第二章 农药合成单元反应.ppt

定向缩合
O CH3CCH3 + CH3CH2CH2CHO
15% NaOH
OH CH3CH2CH2CHCH2COCH3
（一）羟醛缩合（aldal condensation）
选择性
CH3CH2COCH3 + CH3CH2COCH3 C6H5N(CH3)MgBr/PhH/Et2O
不对称酮，发生在羰基 α位取代少的碳上
催化剂:NH3、RNH2、吡啶，呱啶 醛易发生此反应，其中以芳基醛的反应最为 重要。
（二）Knoevengel反应（克脑文那盖尔反应）
COOH
哌啶
C H O + C H2
COOH
COOH CH C
COOH
Heat
C H C H C O O H + C O2 + H2 O
（二）Knoevengel反应（克脑文那盖尔反应）
Me2SO4/NaOH
MeO MeO
CH3
ArOH + CH3 C CH2
H
ArOCMe3
CHO
（三）N-烷基化
有机化合物分子中N原子上引入烷基的反应。 底物包括胺、酰胺、酰亚胺；
烷基化试剂有卤代烃、醇、硫酸烷基酯、苯 磺酸烷基酯。
（三）N-烷基化 1 氨及脂肪胺的N－烃化
CH3 CHCOOH NH3( 70 mol ) Br
CHO + CH2（COOEt）2 呱啶
CH C（COOEt）2
O CHO + CH3CCH2COOEt Et3N N
COCH3 CH C COOEt N
（三）Claisen缩合
羧酸酯与R'CH2COR"型含活泼甲基或亚甲基的羧 酸化合物缩合生成β－羰基化合物的反应称Claisen缩 合。该反应有一分子醇脱去。
反应机理：C-离子进攻酯羰基，常用催化剂有乙 醇钠、氢化钠、氨基钠、叔丁醇钾等。该反应主要 用于合成较稳定的五、六或七元环化合物。
对称的二酯，无论哪一个α-C形成C-，最后产 物都一样；
不对称的二酯，虽可以有两种不同的缩合方 式，但通常以酸性较强的亚甲基形成C-为主。
（四）Dieckman缩合（分子内的Claisen缩合）
H2O
CH CHCHO
CHO + CH3COCH3 OH-
CHCH2COCH3 OH
H2O
CH CHCOCH3
（一）羟醛缩合（aldal condensation）
Cl
CHO + CH3COC(CH3)3
OH-
Cl
CH CHCOC(CH3)3
（一）羟醛缩合（aldal condensation）
CO
O
O
C
O H3C
Ar CH CH2 COO- (CH3CO)2O O C CH3
O
Ar CH CH C O C CH3
O C CH3
O
O
Ar
H
CC
H2O
H
C O C CH3
O
O
Ar C
H
H
C
+
COOH
CH3COOH
（五）Perkin反应
CHO +
C H2 CO OH (C H3 CO)2 O, Et3N Ref.
C2 H5 O H + NaC H2 C O2 Et
O C H2 C O2 Et + C H3 C O Et
O-
C H3
C C H2 C O2 Et O Et
O C H3 C C H2C O O Et
（三）Claisen缩合
O
O
CH3C OC2H5 + CH3CCH3
C2 H5 O N a
O
O
CH3 C CH2CCH3 + C2H5OH
O
HO
Zn
R' C R" + R C C OC2H5
R" R R' C C COOC2H5 H2O
XZn O H X
R" R R' C C COOC2H5
R" R H2O
R' C C COOC2H5
HO H
（六）Reformatsky反应
R: H、烷基、烯基; R’,R": H、烷基、烯基、芳 环、杂环; X：Cl、Br、I。
抗组胺药，
苯海拉明
（二）O-烷基化（O-alkylation）
2 芳基磺酸酯为烃化剂
CH2OH CHOH Me3CO/HCl
CH2OH
CH2OH CHO CH2O
C18H37OTs/KOH/Tol , 3h
CH2OC18H37 CHO CH2O
EtOH/HCl , 2h
CH2OC18H37 CHOH CH2OH
农药合成
第二章 农药合成单元反应（二）
本节要点
四、烷基化（烃化）反应 五、缩合反应
四、烷基化（烃化）反应
在有机化合物分子中的碳、氧、氮、硫等原 子上引入烷基的反应。烷基化反应主要有三大类： C-烷基化、N-烷基化及O-烷基化。
烷基的引入方式主要是通过取代反应，也可以 通过双键加成实现烷基化。
O
COR"
RCO2Et + R'CH2C R"
RCOCHR'
R和R'：H、脂肪族烃基、芳香基或杂环；R"可为
任一种有机基团。
（三）Claisen缩合
催化剂：醇钠、氨基钠、氢化钠等强碱催化剂。 反应机理：碳负离子对酯羰基的亲核加成，
再经消除而得。
（三）Claisen缩合
C H3 C O2 Et + C2 H5 O N a
CH C COOH
（五）Perkin反应
C H O + C H2( C O O H )2
哌啶 Ref.
CH CHCOOH
CHO
+
N ( C H3 )2
CH2C O O H CN
Py 90o C
CH CCOOH CN
N ( C H3 )2
（六）Reformatsky反应
在锌存在下，α－卤代酸酯与醛、酮缩合，水解 后生成β－羟基酸酯或α，β－不饱和酸酯的反应， 称Reformatsky反应。
（五）Perkin反应
CHO + (CH3CO)2O
NaOAc 170 180o C
CH CHCOOH + HOAc
机理：（较复杂），夺取酸酐α-H，形成烯醇负 离子。
（五）Perkin反应
O
O
CH3C O CCH3
O
O
CH3COOK CH3C O C CH2
O H C Ar Ar
B
HO
CH2
HC
R RCH2CH CH CHO
OH
催化时，C－离子的生成为控制反应的步骤
（一）羟醛缩合（aldal condensation）
RCH2COR' + OH-
O RCH C R1
ORCH C R1
O
O
R2CR3 + RCH C R1
O-
O
R2 C CH C R1
R3 R
H2O
OH
O
R2 C CH C R1 R3 R
O C
H2O
（一）C-烷基化 1 芳烃的烃化 Friedel-Crafts反应
H3CO H3CO
CH2 CH CN, AlCl3
H3CO H3CO
CH2CH2CN
（一）C-烷基化
1 芳烃的烃化 Friedel-Crafts反应 烃基的异构化
+ CH3CH2CH2Cl
AlCl3 ( 0.08 mol ) - 6 oC
底物包括醇、酚、烯醇等。
（二）O-烷基化（O-alkylation）
1 卤代烃为烃化剂
R'X
RONa
ROR' + NaX
Ph CH Br +
Ph
Ph CH OH +
Ph
NaOCH2CH2NMe2 Tulene
Ph
CH OCH2CH2NMe2 Ph
ClCH2CH2NMe2 HCl NaOH/ Tulene
R'C CR
HC CH + EtMgX HC CMgX + PhCH2Br
HC CMgX PhCH2C CH
（一）C-烷基化
3 烯丙位、苄位及羰基a位的烃化
Me2CHBr/PhLi/Et2O N CH3
N CH2CHMe2
CH2(COOEt)2 +
Cl NaOEt
CH(CO2Et)2
CH3COCH2COCH3 + CH3I
（一）羟醛缩合（aldal condensation） 含 α-H原子的醛或酮在催化剂作用下，生成β-羟
基醛、酮的反应称羟醛缩合，也叫醇醛缩合；
该反应通常在碱（氢氧化钠、醇钠）催化下进行， 有时也在酸（硫酸、对甲苯磺酸）催化下进行。
（一）羟醛缩合（aldal condensation）
OH2 RCH2CHO
ArCHO
+
(RCH2CO)2O
RCH2COONa 150 200 o C
R ArCH C CO2H + RCH2COOH
（五）Perkin反应
反应物：芳香醛和某些杂环醛，脂肪醛不易起 反应，酮研究较少。
试剂：主要是乙酸酐和一取代的乙酸酐，或者是 一些比酸酐α－H还活泼的酸，如：苯乙酸、丙二 酸或氰基乙酸（Perkin反应的演变）。
芳醛与含α－H的腈、脂肪族硝基化合物都能发 生类似反应，生成α,β-不饱和腈，α,β-不饱和硝基 化合物。
OHPhCHO + PhCH2CN
PhCH CPhCN
OHPhCHO + CH3NO2
PhCH CHNO2
（二）Knoevengel反应（克脑文那盖尔反应）
在催化剂存在下，羰基化合物与含活泼亚甲基的
C H2 C H2 C O2 R C H2
C H2 C O2 R
C2 H5 O Na
C H2 C H C O2 R C H2
C H2 C O2 R
C O2 R
O
R O-
水解
脱羧 O
H C O2 R OR
O
（五）Perkin反应
芳香醛和酸酐在相应羧酸钠或钾盐存在下发生缩合， 生成α，β－不饱和酸的反应，称Perkin反应。
2
:
1
n Pr
Pr i
+
3
:
2
（一）C-烷基化 1 芳烃的烃化 其它反应
+ CH2O
AlCl3
PhCH2Ph
O
+
AlCl3 PhCH2CH2Ph
（一）C-烷基化
2 炔烃的烃化
Br(CH2)5Br HC CNa/liq NH3 HC C(CH2)5C CH
HC CNa RX/liq NH3 HC CR NaNH2/liq NH3 R'X
K2CO3
CH3COCHCOCH3 CH3
（一）C-烷基化 3 烯丙位、苄位及羰基a位的烃化
O
1)
N
H
O CH2CH CH2
2 ) CH2 CHCH2Br 3 ) H2O
（二）O-烷基化（O-alkylation）
在有机化合物分子中氧原子上引入烷基的反 应。常用的烷基化试剂有卤代烃、醇、硫酸烷 基酯、苯磺酸烷基酯、重氮甲烷；
（一）羟醛缩合（aldal condensation）
交叉 缩合
OHCH3CHO + CH3CH2CHO
OH CH3CHCH2CHO
CH3 + CH3CH2CHCHCHO
OH
CH3 + CH3CHCHCHO
OH
OH + CH3CH2CHCH2CHO
异分子醛、 酮
（一）羟醛缩合（aldal condensation）
CH3 CH3CH2COCH2C CH2CH3
OH
（一）羟醛缩合（aldal condensation）
Claisen-Schmide反应:芳醛与含α－H的醛或酮在 强碱作用下反应，成α,β-不饱和醛、酮。
（一）羟醛缩合（aldal condensation）
CHO + CH3CHO
OH-
CHCH2CHO OH
（一）C-烷基化
有机化合物分子中碳原子上引入烷基的反应。 常用的烷基化试剂有卤代烃、烯烃和醇等;
反应底物包括烷、烯、炔、芳烃、苯环、 含有α－H的醛、酮、羧酸酯等。
（一）C-烷基化 1 芳烃的烃化 Friedel-Crafts反应
CCl4/AlCl3 10 - 30 o C , 3h
Cl Cl C
化合物发生缩合，生成α,β-不饱和化合物的反应。
O
Z'

+
Catalyst
C
C H2 Z
Z'
C
C
+
Z
H2O
活泼亚甲基反应物中Z、Z'是:
CHO , COR , COOR, CN, NO2 , COOH ,
（二）Knoevengel反应（克脑文那盖尔反应）
(一般-CH2-连两个吸电子基团)，如:丙二酸、丙 二酸酯、氰乙酸酯、硝基烷烃等。
O HCO2Et +
NaH
O
O
CH
+
C2 H5 O H
（四）Dieckman缩合（分子内的Claisen缩合）
二元羧酸酯类在碱性催化剂作用下生成环状β－酮 酸酯类化合物的反应。该类化合物经水解与脱羧可 得脂环酮。
(C H2)n
C O2 R C O2 R
NaOR
CHCOOR (C H2)n 1
CO
（四）Dieckman缩合（分子内的Claisen缩合）
CH3 CHCOOH NH2
（三）N-烷基化 1 氨及脂肪胺的N-烃化
O
NH KOH H2O
O
O RX
NK
O
O NR O
（三）N-烷基化 2 芳胺的N-烃化
NH2 (CH3O)2SO2 NH2
CH3CHO
N(CH3)2
N CHMe
H2/Raney Ni
NHCH2CH3
五、缩合反应 Condensation Reaction
（二）O-烷基化（O-alkylation）
3 环氧乙烷为烃化剂
O
CH2OCOC17H33
HO
OH
OH
O /KOH/H2O
O
CH2OCOC17H33
H(OCH2CH2)mO
O(CH2CH2O)pH O(CH2CH2O)nH
（二）O-烷基化（O-alkylation）
4 其它烃化剂
MeO HO
CHO