苦参碱对心血管的作用及其机制的研究进展

苦参碱对心血管的作用及其机制的研究进展
刘洁颖;郭圣荣
【摘要】苦参碱作为一种广泛存在于豆科植物的天然产物,具有多方面的药理活性,对人体心血管系统具有抗心律失常、抗慢性心功能不全、抗心肌细胞纤维化,保护心肌缺血等作用.近10年来国内外研究者通过大量实验分别探讨了苦参碱对于心血管系统的药理活性及其机制,本文对苦参碱的心血管系统药理作用及其机制进行了综述性研究,研究表明苦参碱通过作用于细胞的离子通道,活性蛋白以及信号转导通路等来发挥作用.%The matrine-type of alkaloids, a kind of natural product, which mostly exist in leguminous plants are of various pharmacological activities. Matrine attributes to treating those diseases in cardiovascular system. Previous studies has indicated that the functions of matrine on cardiovascular system contain anti-arrhythmic,anti-chronic cardiac insufficiency, anti-fiberization etc, and explained the mechanisms of those activities. This article intends to summarize the research progress of matrines effects on cardiovascular system and its mechanisms in recent 10 years. The research in this paper indicates that matrine exerts its pharmacological activities by its effects on ion channel,active protein and signal transduction pathway.
【期刊名称】《吉首大学学报（自然科学版）》
【年(卷),期】2011(000)005
【总页数】4页(P103-106)
【关键词】苦参碱;心血管;药理
【作者】刘洁颖;郭圣荣
【作者单位】上海交通大学,上海200025;上海交通大学,上海200025
【正文语种】中文
【中图分类】R284.1;R285.5
苦参碱类生物碱广泛存在于豆科植物苦参（Sophora flavescens Ait）、苦豆子（S.Alopecuroides L）及广豆根（S.Subprostrata Chun er T.chen）中，其属于来源于赖氨酸的生物碱中的喹诺里西丁类（quinolizidines），分子结构见图1.
经过多年的研究表明，苦参碱具有利尿、止泻、抗乙型和丙型肝炎病毒、抗肝纤维作用、抗心律失常、调节免疫系统、抑菌、抗癌症、抗肿瘤等药理作用和生物活性，其作用机制表现为：影响细胞因子，细胞离子通道，信号转导途径以及增殖周期等来发挥药理活性.
苦参碱可以从多个方面作用于心血管系统，具有抗心律失常、抗慢性心功能不全、保护心肌缺血、抗心肌细胞纤维化、舒张血管平滑肌、抗心肌细胞肥大、降血脂、抗病毒等作用.苦参碱主要是通过作用于离子通道，影响心肌细胞的搏动，同时通
过作用于一些具有生物活性的因子，信号物质以及酶来影响心肌细胞的代谢活动等，具体表现在以下8个方面：
谢华等［1］通过观察苦参碱对豚鼠心脏乳头状肌动作电位和收缩力的影响，从心肌电生理机制讨论了苦参碱的抗心律失常的作用机制，可能是苦参碱使得快反应动作电位明显延长，表明苦参碱的一种抗心律失常的机制为，其对K＋通道具有一定的阻滞作用.
首先对于K＋通道的阻滞作用，文献［2］证明了苦参碱的抗心律失常作用机制可
以通过作用于心肌细胞膜，降低细胞膜K＋电导，减少K＋外流，阻滞K＋通道，从而延长了动作电位时程，降低了心肌细胞的自律性，利于消除折返激动.另对于
缺血性心室肌细胞的心律失常，张婉等为了实现酸化的缺血微环境而采用了降低细胞外液pH值，用来观察苦参碱对IKr电流的影响.实验表明苦参碱不仅仅是能够降低正常心肌细胞的IKr电流，在酸化环境下，也可以抑制心肌细胞IKr电流，从离子角度解释了苦参碱应用于缺血后心律失常的机制［3］.
其次对于激活Ca2＋通道的作用机制，艾静等通过采用激光扫描共焦距技术探讨
了苦参碱对于单个豚鼠心室肌细胞Ca2＋的影响.研究发现苦参碱的抗心律失常的
机制主要是与其影响细胞内Ca2＋的浓度有关.实验数据表明细胞外无钙的情况下，苦参碱不能使得细胞内Ca2＋变化，而在细胞外钙离子浓度为1.8mmol／L时，
可使得细胞内钙离子浓度先增高后下降.这一现象提示苦参碱可以促进细胞外钙的
内流从而使细胞内钙增高，而外钙内流可以延长有效不应期，对于消除折返引起的心律失常有一定的疗效［4］.黄彩云等通过静脉注射CaCl2－Ach的方法制备大鼠心律失常的模型，再注射一定量的苦参碱，测大鼠的心电图，观察得出苦参碱可以对抗CaCl2－Ach诱发的房性心律失常.CaCl2－Ach诱发心律失常，主要是由于
心肌不同部位兴奋的扩散不一致导致折返激动，以及局部的传导阻滞，冲动传导的不协调等，而苦参碱则可以对抗该作用［5］.
上实验也指出了苦参碱另一种抗心律失常的机制，其可以抑制过量Ba2＋进入心
肌细胞.实验观察并比较空白对照组、给苦参碱、给奎尼丁组大鼠心律失常时间，
结果表明苦参碱大、小剂量组和奎尼丁组，大鼠心律失常持续时间均显著低于空白对照组［5］.
苦参碱的可能作用机制主要为阻滞钾离子通道和钡离子通道，激活钙离子通道，影响心肌细胞内外离子浓度，从而影响心肌细胞的有效不应期，动作电位等.但是对
于一些更加具体复杂的机理，目前的成果还没有更好的解释，比如，大家知道Ito、
Ik、Ik1是参与心肌细胞动作电位复极的主要K＋通道，阻滞这3种通道均可发挥
抗心律失常作用［1］，然而具体苦参碱是对哪一种通道进行作用还有待研究.在艾静等的实验中，苦参碱会使得细胞内钙先增加后下降，其使细胞内钙下降的机制是促进内钙外流还是作用于肌质网的钙酶促进内钙的重摄取也还需进一步研究.同时
单纯的阻滞钾离子通道，可能诱发新的心律失常，如果要将苦参碱运用到临床治疗上，其作用机制、副反应及其联合用药还需要进行大量的临床实验和证明.
首先在研究离体豚鼠工作心脏的实验中，证明苦参碱能剂量依赖性地增加心肌细胞内Ca2＋浓度，使得心肌纤维处于过度收缩状态，从而心脏的舒张功能受到抑制，进而增强心房收缩力达到强心的作用［6］.其次苦参碱有利尿的作用，以家兔为实验对象的研究结果表明，苦参碱90mg／kg在药后90min，120min，150min，180min时尿量明显多于对照组（P＜0.01），其作用可以持续23h，其利尿作用
也提示苦参碱在治疗心衰方面有广阔的研究和应用前景［7］.
以上实验都只是揭示了苦参碱的药效活性，而对于具体的药效机制，如，苦参碱可以升高心肌细胞钙离子浓度，增加兴奋收缩偶联而产生强心作用的确切机理，以及其利尿作用的具体机制却没有进一步的给出证明，这也为后面的研究提供了一个方向.
杨彩艳等通过对高胆固醇血症的大鼠注射异丙肾上腺素建立心肌缺血性损伤模型，观察苦参碱对高胆固醇血症大鼠心肌缺血性损伤的保护作用.实验证明苦参碱保护
缺血性心肌的作用机制主要是恢复血清以及心肌组织中超氧化物歧化酶、过氧化氢酶和谷胱甘肽过氧化物酶的活性，并减少脂质过氧化物丙二醛的生成，而以上效果主要是通过降低大鼠血清肌酸激酶和乳酸脱氢酶水平.这样可以使得膜具有稳定性
作用，同时能够通过增强内源性氧自由基清除系统的能力，进而减轻自由基及其有害代谢产物对心肌细胞膜的损坏［8］.
苦参碱抗心肌细胞纤维化的作用机制之一，是其影响血管紧张素Ⅱ的作用.戴友平
等的实验表明在一定范围内，苦参碱能抑制Ang－Ⅱ诱导的人胚肺成纤维细胞增
殖和胶原合成（P＜0.01），并且呈一定的浓度依赖性，从而发挥有限的抗纤维化作用［9］.周艳芳等进一步证明，苦参碱可逆转Ang－Ⅱ的促增殖作用，使得
P27蛋白表达水平明显升高，该蛋白可以使得心肌成纤维细胞细胞停滞于G1期［10］.同时TGFβ－Ⅰ是目前研究肯定的促纤维化因子，可以增强胶原合成，实
验表明苦参碱可以通过抑制TGFβ－Ⅰ来达到抗纤维的作用［11］.
胡迎春等设计实验，醛固酮＋苦参碱（浓度分别为0.5mmol／L，0.25mmol／L，0.125mmol／L）组与醛固酮组相比较，其细胞增殖抑制率分别为9.956 7%，26.461 0%，46.590 9%（P＜0.05），大鼠心肌细胞的周期分析显示 G0－G1期数量增加，S期、G2－M1期明显减少.表明苦参碱能明显抑制醛固酮诱导的大鼠
心肌成纤维细胞增殖，其效应呈现剂量依赖性［12］.
苦参碱对于血管紧张素Ⅱ的抑制作用，以及对醛固酮诱导的心肌成纤维细胞增殖的抑制，都是对于离体的纤维细胞进行作用，而并没有考虑到生物体自身的代谢情况，比如胃肠道的消化吸收以及排泄等，这使得苦参碱的抗心肌细胞纤维化并不具有临床效用.以后的研究可以进一步探索其临床药用价值.
李燕等运用fluo－3／AM荧光探针标记、荧光显微镜摄像、计算机图象处理技术观察苦参碱对Ang－Ⅱ诱导10min时的血管平滑肌细胞内钙超载的干预作用，初步说明了苦参碱对抗Ang－Ⅱ的药理机制，其能对抗由Ang－Ⅱ引起的细胞内钙
超载，部分阻断细胞内信息传递途径［13］.另实验表明Ang－Ⅱ与血管平滑肌的受体结合可以激活磷脂酶C，水解磷脂酰肌醇二磷酸，进一步促进细胞内Ca2＋的释放，通过兴奋－收缩耦联，引起快速的血管收缩［14-15］，而苦参碱能部分阻断Ang－Ⅱ的细胞内信息传递途径，起到对抗Ang－Ⅱ引起的细胞内钙超载的作
用［13］.
上实验只是单纯的证明了细胞内钙离子变化的准确性，初步说明了苦参碱对抗
Ang－Ⅱ作用的药理机制是部分阻断Ang－Ⅱ的细胞内信息传递途径，其具体的机制以及其是否合并其他途径以及是否能阻断Ang－Ⅱ其他一系列的病理作用有待进一步的研究证明.
阮长武等实验表明苦参碱能显著抑制内皮素所导致的心肌细胞肌球蛋白重链（MHC）同功能蛋白的病理转换作用，即将内皮素的促进α－MHC基因表达相应减少，而β－MHC基因表达增加作用，可以被苦参碱完全逆转为增加α－MHC 基因表达，减少β－MHC基因表达，故苦参碱在心肌细胞肥大的防治中有一定价值［16］.同时另一研究表明苦参碱可以完全逆转去甲肾上腺素促进心肌细胞β－MHC mRNA表达，使α－MHC mRNA表达相应减少的作用，同样也可以达到抗心肌细胞肥大［17］.
上述2种作用都是对于MHC基因表达的影响，而作用机制目前尚不明确.但是为苦参碱的心肌肥大细胞的防治作用以及进一步防止心衰，提供了一定的依据.
路筱涛等根据动物实验，表明苦参碱对高胆固醇症小鼠、高脂血症大鼠和家鸽均有明显地降低胆固醇和甘油三醋的作用.观察发现，药物组动物肝脏主动脉的病理改变较模型组轻，而胆固醇主要在肝内代谢转化，故推测苦参碱能促进胆固醇在肝脏中的消除.苦参碱的降低高血脂作用可以进一步预防高脂饮食诱发的动脉粥样硬化［18］.
上实验也是基于观察的结果，并没有确定苦参碱是否是通过促进胆固醇在肝脏的转化而加速胆固醇的消除，来达到降低胆固醇的效果，也没有排除是否是苦参碱阻断了胆固醇的合成使其达到同样的效果.
苦参碱具有抗病毒的作用，研究表明其能保护病毒CVB3感染的心肌细胞的作用.孙永梅等通过离体大鼠病毒性心肌炎（VMC）体外实验模型，在心肌细胞水平上探讨苦参碱减轻柯萨奇B3型病毒（CVB3）感染所致离体大鼠心肌细胞损伤中的作用.苦参碱可以减少体外培养的感染病毒CVB3的心肌细胞病变效应（CPE）以
及凋亡率，同时苦参碱可以使得体外培养的感染CVB3的心肌细胞丝氨酸苏氨酸
激酶（AKT）的磷酸化形式P－AKTSer-473蛋白表达增高.而磷脂酰肌醇3－激酶（P13K）抑制剂可使这种情况CPE以及凋亡增加，苦参碱促进P－AKTSer-4473蛋白表达作用可以被P13K抑制剂所阻断，说明苦参碱是作用于P13K／AKT信号传导通路而发挥作用至少部分是通过该通路发挥作用［19］.
可知上述作用只是证明了苦参碱的部分作用机制，而要完全了解其抗心肌细胞病毒的作用还需要更加深入的探讨.
苦参碱类生物碱是纯天然生物碱类药物，历年来对其的研究经历了一个从药理活性的研究，到探求其具体机制过程.研究的方法经历了从观察实验法到细胞分子水平，直至现今的基因水平.人们已经通过各种对照实验观察得出，并且已经利用心电图，荧光法来观察离子通道的改变，细胞形态周期的改变，推断出苦参碱在细胞水平上如何作用于心血管系统，如抗心律失常，抗心力衰竭，抗心肌细胞肥大，抗心肌细胞纤维化等等，进一步揭示一部分药理活性的机制.
涉及到复杂的离子通道、具体的各种因子之间的作用机制，如对于钾离子三种通道中的哪一种起到阻滞作用，其升高心肌细胞钙离子浓度，增加兴奋收缩偶联而产生强心作用的确切机理还有待更加深入的研究.
实验过程中大多是对于体外细胞进行作用，而生物体对于药物的代谢作用并没有考虑在内，使得苦参碱至今对于心血管的药用价值并没有广泛应用到临床上.所以苦
参碱的临床应用以及联合用药等方向都有进一步探讨的价值和意义.
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（责任编辑陈炳权）。