1-甲基海因的合成

1-甲基海因的合成
韩宏伟
【摘要】以丙烯腈工段副产的氢氰酸为原料,经4步反应制备了1-甲基海因,总收率为75.o％.较佳工艺条件是:1)羟基乙腈的制备.以氢氧化钠为催化剂,反应温度为10～15℃,收率达98％.2)甲氨基乙腈的制备.n(甲胺)∶n(羟基乙腈)=1.1∶1,反应温度为15～20℃,收率达96.3％.3)肌氨酸的制备:n(甲氨基乙腈)∶n(氢氧化
钠)=1∶1.2,反应温度90℃,收率达96％.4)1-甲基海因的制备:n(肌氨酸)∶n(氰酸钠)∶n(硫酸)=1∶1.5∶0.15,反应温度100℃,收率达83％.
【期刊名称】《精细石油化工》
【年(卷),期】2016(033)003
【总页数】4页(P78-81)
【关键词】氢氰酸;羟基乙腈;甲氨基乙腈;肌氨酸;1-甲基海因;合成
【作者】韩宏伟
【作者单位】山东齐鲁石化齐泰石油化工有限公司,山东淄博255068
【正文语种】中文
【中图分类】TQ463+.5
乙内酰脲,又名海因，广泛应用于化工、医药、纺织、生化等领域。

其衍生物在医药[1-5]以及感光材料[6]方面具有重要的用途，作为其中的一种，1-甲基海因同样也具有多方面的药理活性，如抗炎[7]、平喘[8]、镇咳[9]等。

目前，有关1-甲基海因的研究仅处在实验室研究阶段，主要有两种方法：一是以
氯乙酸钠、甲胺为起始原料，通过四步反应合成1-甲基海因，总收率为63%[10]；该法中氯乙酸钠价格较为昂贵且总收率偏低，导致路线成本较高。

二是以廉价但剧毒的试剂羟基乙腈为原料，经与甲胺制备甲氨基乙腈，然后经水解后再与氰酸钠反应制备[11]；该法虽然成本较低，但是羟基乙腈剧毒且不易得到，所以其具体工艺研究较少。

笔者在第二种方法的基础上，结合齐泰石油化工有限公司生产丙烯腈过程中副产物氢氰酸的应用，开发了一种以氢氰酸为起始原料低成本的1-甲基海因的工业化合
成路线，反应采用“一锅法”，避免了毒性较大且易聚合的物料氢氰酸、羟基乙腈的分离。

合成路线见图1。

氢氰酸(w=99%)，齐泰石油化工有限公司；37%甲醛水溶液，工业级，山东淄博
新宇化肥集团有限公司，40%甲胺水溶液，工业级,淮南市友友化工有限公司；91%氰酸钠，靖江市横政增稠材料厂;氢氧化钠和硫酸均为工业级。

在1 500 L反应釜中，加入810 kg 37%甲醛溶液，搅拌并向反应釜夹套中通入冷冻盐水控制反应釜内甲醛温度为(12±1)℃，从丙烯腈工段来的270 kg氢氰酸，经压力送入计量罐，通过控制阀往反应釜中滴加氢氰酸，控制滴加速度，使反应釜内温度控制在10～14℃，同时滴加4%氢氧化钠溶液，控制氢氧化钠的滴加速度，
保持反应液的pH值在5～5.5，氢氰酸加入完毕后，继续反应1 h，停止反应，加入硫酸调节反应液pH值为3～4得到羟基乙腈溶液。

在另一个2 500 L反应釜中，加入759 kg 40%甲胺水溶液和250 kg水，搅拌并向反应釜夹套中通入冷冻盐水使反应釜内甲胺水溶液的温度降低为(15±1)℃，然
后将上述羟基乙腈溶液滴加至甲胺溶液中，控制滴加速度使反应温度控制在15～20℃，约3 h滴加完毕，滴加完毕后，继续搅拌1 h得甲氨基乙腈溶液，然后将
甲氨基乙腈溶液打入高位槽。

在3 500 L反应釜中注入910 kg 50%氢氧化钠溶液，然后将氢氧化钠溶液加热至
70℃，在搅拌下滴加甲氨基乙腈溶液，排出的氨气经排空口通入硫酸中进行吸收制备硫酸铵，控制滴加速度，使反应液保持在90℃，滴加完毕后，将反应液加热至沸腾，并在此温度下反应2 h得肌氨酸钠溶液。

浓缩肌氨酸钠溶液至质量分数为40%左右(滴定法测定)，冷却至20℃，加入硫酸调节pH值为6～6.5，然后滴加30%氰酸钠水溶液，滴加完毕后，将反应液加热至80℃反应2 h，分析检测肌氨酸反应完全，搅拌下缓慢加入98%浓硫酸2 kg，搅拌均匀后将反应混合物加热至100℃，反应 3 h，反应完毕后，冷却至室温，加入氢氧化钠溶液调节反应液pH值至中性，反应液浓缩至干，加入氯仿回流萃取，回收氯仿后得1-甲基海因粗品，粗品经重结晶精制得产品854 kg，纯度99.5%，总收率75.0%。

甲醛与氢氰酸的反应为一放热反应。

在实验室研究发现，最主要的影响因素为催化剂用量和反应温度。

据文献[12-14]报道，甲醛与氢氰酸反应生成羟基乙腈的常用催化剂是氢氧化钠或亚硫酸钠，本文在小试中发现，采用两种催化剂反应时收率相当，考虑到在后续水解反应中要采用氢氧化钠水解及反应液成分的复杂性，笔者采用氢氧化钠作为制备羟基乙腈的催化剂。

选定甲醛用量为8.1 kg，氢氰酸用量为2.7 kg，反应温度为10～14℃，反应液pH值控制在5～5.5且反应时间相同的条件下，考察催化剂用量对产物收率的影响，结果见表1。

从表1可以看出，当催化剂用量为原料的量的0.3%时，收率最高；而当催化剂用量增加到原料的量的0.5%时，收率反而降低。

主要是因为碱量的增加导致了部分产品发生了聚合反应。

较佳的催化剂用量为原料的量的0.3%，实际操作中控制其用量在0.2%～0.4%。

甲醛与氢氰酸的反应为放热反应，氢氰酸和产物羟基乙腈均具有一定的聚合性，特别是当温度超过一定的限度时，聚合反应在少量的碱存在下非常容易进行，因此控
制反应液的温度对产物的收率和品质具有重要的影响。

选定甲醛用量为8.1 kg，
氢氰酸用量为2.7 kg，氢氧化钠用量为原料的量的0.3%，反应液pH值控制在
5～5.5且反应时间相同的条件下，考察反应温度对产物收率的影响，结果见表2。

从表1可以看出，当温度超过20℃时，产物收率急剧下降，分析发现反应液中原
料氢氰酸反应完全，而产物溶液中出现较多羟基乙腈聚合或氢氰酸聚合的悬浮物。

当温度低于10℃时，分析发现反应液中甲醛和氢氰酸均还有少量剩余，延长反应
时间原料反应完全，收率也能达到98%。

综合考虑收率和工业上的可操作性，确
定反应的温度为10～15℃。

羟基乙腈与甲胺生成甲氨基乙腈的反应同样为一放热反应，小试研究发现反应温度和原料的配比是影响该步反应产率的重要因素。

由于原料羟基乙腈在高温下极易聚合，而甲胺与羟基乙腈反应过程是放热反应，所以在羟基乙腈用量为5 kg、n(甲胺)∶n(羟基乙腈)=1.2∶1、滴加时间3 h条件下，考察了温度对甲氨基乙腈收率的影响，结果见表3。

从表3可见，适宜的反应温度为15～20℃。

固定反应温度为15～20℃、滴加时间3 h，考察n(甲胺)∶n(羟基乙腈)对收率的
影响，结果见表4。

从表4可见，较佳的甲胺与羟基乙氰摩尔比为1.1∶1。

甲氨基乙腈水解为肌氨酸的反应主要涉及其分子结构中氰基的水解，氰基水解常采用酸性(70%硫酸)或碱性(氢氧化钠)水溶液。

笔者在小试中发现，采用酸水解时反
应时间较长且产物收率明显低于碱性条件下的水解收率，因此，选择碱性条件下水解甲氨基氰。

反应温度和原料配比对反应时间和产物收率有较大影响。

选定甲氨基乙腈用量为10 kg、n(氢氧化钠)∶n(甲氨基乙腈)=1.2∶1，考察反应温度对收率的影响，结果见表5。

从表5可以看出，随着反应温度的升高，收率呈现先增加后下降的趋势，而在90℃时收率达到最高。

这是因为反应中有氨气生成且在反应过程中排出，较高的反应温
度会导致部分原料甲胺基氰被氨气带出导致产品收率下降。

因此，最终选定反应温度为90℃，并在滴加完成后将反应液加热至回流温度反应2 h，以保证原料完全反应。

选定甲氨基乙腈用量为10 kg、反应温度为90℃且滴加完毕后回流反应2 h，考察碱用量对收率的影响,结果见表6。

从表6可以看出，适宜的氢氧化钠与甲氨基乙腈摩尔比为1.2∶1。

该反应虽然是在“一锅”中形成，但实际是经历了两个历程，先是氰酸根和肌氨酸中的氨基反应形成脲中间体，然后在酸催化下，脲中间体发生分子内关环形成1-甲基海因。

具体的历程如图2所示。

甲氨基乙腈的氰酸基和氨基在加热条件下即可反应得到脲中间体，而脲中间体的分子内脱水关环则需要稍高的反应温度和酸性催化剂。

通过多次实验考察，最终选取的反应条件是加完氰酸钠后在80℃反应2 h，待肌氨酸反应完全后再加入原料的量的0.15倍量硫酸，所得反应液加热至回流温度反应3 h。

在肌氨酸用量1 kg、n(硫酸)∶n(原料)=0.15∶1条件下，考察了肌氨酸与氰酸钠的配比对收率的影响，结果见表7。

从表7可以看出，当n(肌氨酸)∶n(氰酸钠)为1∶1.5时，收率达到最高，而增加氰酸钠的用量后收率反而降低。

当n(肌氨酸)∶n(氰酸钠)低于1∶1.5时，原料肌氨酸反应不完全，导致收率偏低，因此，适宜的n(肌氨酸)∶n(氰酸钠)为1∶1.5。

以丙烯腈工段副产的氢氰酸为原料，采用4步反应“一锅”内进行制备了1-甲基海因，总收率为75%。

与现有路线相比，该路线成本低廉，操作简单，同时避免了现有工艺路线毒性较大的物料氢氰酸和羟基乙腈的分离。

该路线的成功实施拓展了氢氰酸的新用途，为进一步开发高附加值的氢氰酸下游产品奠定基础。