固体光气BTC

浙江工业大学
硕士学位论文
固体光气合成2-氯-5-甲基吡啶工艺研究及其衍生物的合成
姓名：蒋健
申请学位级别：硕士
专业：应用化学
指导教师：刘盛辉;莫卫民
20040501
浙江工业大学硕士学位论文
摘要
２．氯．５．甲基吡啶是合成农药及医药的有机中间体。

本文确定了以苄胺为原料，经过缩合、酰基化、环合三步反应合成２．氯－５一甲基吡啶，通过研究，得到了较佳的小试合成工艺条件，以苄胺计，总收率６４．１％。

该合成路线具有原料便宜易得、路线短、反应条件温和、操作易控制等优点。

以苄胺为原料制备亚丙基苄胺的优化工艺条件是：反应温度Ｏ℃时，反应时
间为２小时，苄胺：丙醛＝１：１（摩尔比），选择强碱性的除水剂ＫＯＨ，采用将丙醛●
滴加到苄胺中的投料方式，有无水ＣａＣｌ２干燥管时，其收率为９０．３％。

当亚丙基苄胺：乙酸酐：三乙胺＝１：１：１（摩尔比）时，在反应温度为室温下反应２小时，收率为８３．７％，含量９８．１％。

通过对单因素各种实验方案比较以及正交实验，得到了制各２．氯．５．甲基吡啶的较佳工艺条件：以氯苯作溶剂，Ｎ一苄基．Ｎ．丙烯基乙酰胺：Ｎ，Ｎ．二甲基甲酰胺：固体光气＝１：１．４：０．７（摩尔比）时，反应温度为１２０３Ｃ，反应时间为３小时，采用双滴加投料，收率为８４．８％，含量９８．１％。

该反应相对简单，缩短了反应步骤，采用了价廉、易得的化合物为原料，并且反应条件适中，有利工业化生产。

文献中所提及的氯化剂多为不稳定状态，如三氯氧磷、光气等，不利于化工生产。

结合目前绿色合成发展趋势，首次采用固体光气为氯化剂，作为光气和双光气在合成中的替代物，不但毒性低，使用方便，而且反直条件温和，选择性好，可以降低生产的危险性，有利于保护生态环境。

通过对各反应因素的摸索，优化工艺路线，为工业化生产提供条件。

烟酸乙酯类化合物在医药合成中得到了广泛的应用。

其化学结构与生物活性之间的关系，主要体现在吡啶环不同位置的取代基所产生的影响。

以２．氯．５．甲基吡啶经过氧化、硝化、氯化、酯化等反应，在吡啶坏上引入一些活一胜基团，共合成了４，６－二氯烟酸乙酯（１）、６．氯．４．硝基烟酸（ＩＩ）、６－氯烟酸乙酯（ＩＩＩ）３个氯代烟酸乙酯化合物，总收率４１．０。

５０．５％。

在制备２・氯一５－甲基吡啶一Ｎ－氧化物的氧化反应中，用以浓硫酸催化氧化法克ｈｔｔｐ：ｌｌｗｗｗ．ｚｊｕｔ．ｅｄｕ．ｃｎＩ
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服了直接氧化法耗时过长，溶剂量过多的缺点，反应操作简单、方便，且由于所选催化剂为浓硫酸，原料易得，价格便宜，有利于控制环境污染。

在该反应中，当２．氯．５．甲基毗啶：Ｈ２Ｓ０４（９８％）：冰醋酸：过氧化氢＝ｌ：０．３：１．６：１．５（摩尔比）时，收率为８８．１％。

在制备２．氯．５－甲基．４．硝基吡啶．Ｎ．氧化物的硝化反应中，用６５％浓硝酸代替发烟硝酸，降低了反应的危险。

较佳反应条件为：采用６５％的浓硝酸和浓硫酸作为硝化剂．反应温度为９０。

Ｃ，反应时间４ｈ，收率为８８．０％。

在制备２．氯．５．甲基－４－硝基吡啶的还原反应中通过选择以三氯甲烷为溶剂，控制反应温度，取得较好的效果。

该反应的较佳条件：反应温度为６０＂Ｃ，反应时间２ｈ，收率为９１．３％。

在制备２，４．二氯・５．甲基吡啶的直接氯代反应中，避免了先重氮化，再氯代的常规路线，降低反应的危险性。

该反应的较佳条件：反应温度为７８’Ｃ，反应时间３ｈ，收率为８２．７％。

在制备４，６．取代烟酸乙酯的酯化反应中通过先酰化，再酯化，有利于提高收率及产品的纯度。

其中化合物２．氯．５．甲基吡啶、２，４．二氯－５－甲基吡啶的合成未见文献报道，化合物６．氯．４．硝基烟酸、６．氯．４．硝基烟酸乙酯是新的化合物。

以上产品及中间体经红外和质谱表征。

关键词：２．氯．５．甲基吡啶：固体光气：４，６．二氯烟酸乙酯；
６．氯．４．硝基烟酸乙酯；６．氯烟酸乙酯
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ＡＢＳＴＲＡＣＴ
２－ｃｈｌｏｒｏ．５－ｍｅｔｈｙｌｐｙｒｉｄｉｎｅｉｓａｌｌｉｍｐｏｒｔａｎｔｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅｏｆｍｅｄｉｃｉｎｅｓａｎｄｉｎｓｅｃｔｉｃｉｄｅｓ．Ｉｎｔｈｉｓｔｈｅｓｉｓａｂｅｔｔｅｒｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙｍｅｔｈｏｄｆｏｒｔｈｅｓｙｎｔｈｅｓｉｓｏｆ２－ｃｈｌｏｒｏ一５・ｍｅｔｈｙｌｐｙｒｉｄｉｎｅｗｉｔｈａｎｏｖｅｒａｌｌｙｉｅｌｄｏｆ６４．１％ｉｓｄｅｖｅｌｏｐｅｄｖｉａｃｏｎｄｅｎｓａｔｉｏｎ，ａｃｙｃｌａｔｉｏｎ，ｃｙｃｌｉｓａｔｉｏｎｆｒｏｍｃｈｅａｐａｎｄｅａｓｉｌｙａｖａｉｌａｂｌｅｂｅｎｚｙｌａｍｉｎｅ．Ｔｈｅｒｏｕｔｅｈａｖｅｓｏｍｅｍｅｒｉｔｓａｓｆｏｌｌｏｗｉｎｇ：ｃｈｅａｐａｎｄａｖａｉｌａｂｌｅｍａｔｅｒｉａｌ，ｓｈｏｒｔｓｔｅｐｓ，ｍｉｌｄｒｅａｃｔｉｏｎｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓａｎｄｓｉｍｐｌｅｏｐｅｒａｔｉｏｎ．
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Ｉｔｙｉｅｌｄｉｓ８８，Ｏ％，Ｉｎｔｈｅｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｏｆ２－Ｃｈｌｏｒｏｐｙｒｉｄｉｎｅ一５－ｍｅｔｈｙｌ－４－ｎｉｔｒｏｐｙｒｉｄｉｎｅａｎｄ２．４一ｄｉｃｈｃｈｒｏ一５－ｍｅｔｈｙｌｐｙｒｉｄｉｎｅ．ｔｈｅｂｅｔｔｅｒｒｅａｃｔｉｏｎｃｏｎｄｉｔｉｏｎｉｎｗｈｉｃｈ２－ｃｈｌｏｒｏ一５一ｍｅｔｈｙｌ一４－ｎｉｔｒｏｐｙｒｉｄｉｎｅｉｓｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅｄａｓｆｏｌｌｏｗｓ：ｒｅａｃｔｉｏｎｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅｉｓ６０℃：ｒｅａｃｔｉｏｎｔｉｍｅｉｓ２ｈｏｕｒｓ．Ｉｔｓｙｉｅｌｄｉｓ９ｌ＿３％．Ａｎｏｔｈｅｒｂｅｔｔｅｒｒｅａｃｔｉｏｎｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓｉｎｗｈｉｃｈ２，４一ｄｉｃｈｃｈｒｏ・－５－ｍｅｔｈｙｌｐｙｒｉｄｉｎｅｉｓｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅｄａｓｆｏｌｌｏｗｓ：ｒｅａｃｔｉｏｎｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅｉｓ７８＂Ｃ；ｒｅａｃｔｉｏｎｔｉｍｅｉｓ３ｈｏｕｒｓ。

Ｉｔｙｉｅｌｄｉｓ８２，７％．
Ｉｎｔｈｅｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｏｆｎｉｃｏｔｉｎｉｃａｃｉｄｅｔｈｙｌｅｓｔｅｒ，ｔｈｅｒｅａｃｔｉｏｎｉｓａｃｙｌａｔｅｄａｎｄｔｈｅｎｅｓｔｅｒｉｆｉｃａｔｅｄ．Ｔｈｉｓｓｔｅｐｃａｎｉｍｐｒｏｖｅｙｉｅｌｄｓａｎｄｐｕｒｉｆｉｃａｔｅｓａｍｐｌｅ．Ａｍｏｎｇｔｈｅｍｓｙｎｔｈｅｔｉｃｍｅｔｈｏｄｓｏｆｃｏｍｐｏｕｎｄｓ２－Ｃｈｌｏｒｏｐｙｒｉｄｉｎｅ－５．ｍｅｔｈｙｉｐｙｒｉｄｉｎｅ．２．４－ｄｉｃｈｃｈｒｏ一５一ｍｅｔｈｙｌｐｙｒｉｄｉｎｅａｒｅｎ’ｔｒｅｐｏｒｔｅｄｉｎｔｈｅｌｉｔｅｒａｔｕｒｅａｎｄ６－ｃｈｌｏｒｏ．４．ｎｉｔｒｏｎｉｃｏｔｉｎｉｃａｃｉｄ．６－ｃｈｌｏｒｏ－４。

ｎｉｔｒｏｎｉｃｏｔｉｎｉｃａｃｉｄｅｔｈｙｌｅｓｔｅｒａｒｅｎｅｗｃｏｍｐｏｕｎｄｓ．ＴｈｅｓｔｒｕｃｔｕｒｅｏｆｒｅｌａｔｅｄｃｏｍｐｏｕｎｄｓｗａｓｉｄｅｎｔｉｆｉｅｄｂｙＩＲｏｒＭＳ．
ＫＥＹＷＯＲＤＳ：２－ｃｈｃｈｒｏ－５一ｍｅｔｈｙｌｐｙｒｉｄｉｎｅ；ｔｒｉｐｈｏｓｇｅｎｅ；４，６．ｄｉｃｈｌｏｒｏｎｉｃｏｔｉｎｉｃ
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第一章文献综述
２．氯．５．甲基吡啶是合成新型农药的有机中间体，４，６一二氯烟酸乙酯是重要的医药有机中间体，可由２．氯．５．甲基吡啶合成得到。

本节主要对２．氯．５．甲基毗啶的结构、性质、合成方法及其在农药和医药中间体４，６一二氯烟酸乙酯的应用进行综述，并综合考虑原料和主要试剂价格高低、来源难易及性质、合成路线的长短、操作过程是否简单及方便、收率高低等因素，确定了以苄胺为原料，经过缩合、酰基化、环合三步反应合成２．氯．５．甲基毗啶的合成路线。

１．１概述
１．１．１名称、结构及理化性质
中文名称：２．氯．５．甲基吡啶
英文名称：２－ｃｈｌｏｒｏ・５一ｍｅｔｈｙｌｐｙｒｉｄｉｎｅ
化学结构式如下：
Ｈ３Ｃ
Ｃ
分子式：Ｃ６Ｈ６Ｃ１一分子量：１２７．５
ＣＡ物质索引：２－ｃｈｌｏｒｏ－５一ｍｅｔｈｙｌｐｙｒｉｄｉｎｅ
ＣＡ登录号：【１８３６８—６４－４］
理化性质：２－氯一５－甲基吡啶是一种略带黄色而具有特殊臭味的液体，沸点为８６－８７＂Ｃ／１５ｍｍＨｇ，密度１．１６９ｇ／ｃｍ３，易溶于氯仿、二氯甲烷、乙醚等溶剂；溶于石油醚．甲苯；不溶于水。

对温度和湿度较稳定。

１．１．２应用
１．１．２．１２一氯－５－甲基吡啶在农药方面的应用
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农药是农业生产的重要保障物资，在国民经济发展中具有重要的作用。

目前农药工业发展的总体方向是高效（单位面积用药低）、安全（对人、畜、环境安全）、经济（用药成本低）和使用方便（高效剂型）‘２１。

而以吡虫啉（ｉｍｉｄａｃｌｏｐｒｉｄ），又称咪蚜胺、蚜虱净，是德国拜耳公司于１９８９年推出的一种新型杀虫剂，其化学名称“１．（６－氯．３．毗啶甲基）．Ｎ一硝基咪唑烷．２．亚胺”，化学结构式：
ＣｃＨ２一Ｑ羔量Ｃｇ¨蛳ｏＣＩＮ。

５呸
该类杀虫剂具有内吸、广谱、高效、低毒、用量少、持效期长、安全性好、抗药性强等优点。

具体表现为：
①出入意料的杀虫效果
吡虫啉能用于防治刺吸式口器害虫如：亚虫、叶蝉、飞虱、粉虱及其抗性品种ｔ对双翅目害虫也有效；叶面喷洒的用量每亩（１亩＝Ｉ／１５公顷）地仅为１．５．２克有效成分；有优良的防治效果和长的持效，且初效快，属“超高效农药”。

吡虫啉作用温度范围较宽，温度升高，叶子一面接触到药剂．可以渗透进入组织，并可到达叶子另一面，杀死那里的害虫：具有良好的胃毒效力和根内吸特性，因此该产品不仅可用于也面喷雾，而且可用于种子处理和土壤使用以控制早期害虫。

在一些大Ｆ日试验中，发现一些飞入处理作物上的蚜虫虽没有被杀死，然而其繁殖能力却丧失了．说明吡虫啉除了具有直接杀死害虫的效应外，还可以长时间的降低虫口密度。

②特殊的作用机制
吡虫啉的作用机制和一般农药完全不同。

合成菊酯类农药可以破坏神经细胞膜上的钠离子通道，从而导致依靠该通道的电脉冲传递受阻。

有机磷农药和氨基甲酸酯类农药通过破坏乙酰胆碱酯酶导致随后的神经纤维过渡兴奋。

而吡虫啉能像乙酰胆碱一样与神经纤维突触的乙酰胆碱酯酶所降解，因此最终导致害虫神经系统的破坏及至死亡。

由于毗虫啉的特殊作用机制，使该产品可用于防治那些对有机磷类、氨基甲酸酯类、合成菊酯类杀虫剂有抗性的害虫。

吡虫啉能像防治害虫的敏感品系一样，高效的防治害虫抗性品系。

③对人和动物几乎没有危险
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哺乳动物和其他脊椎动物的神经系统中也有乙酰胆碱受体，该受体虽与昆虫体内的乙酰胆碱受体相似，但不完全相同。

生理学家研究表明吡虫啉对小鼠体内乙酰胆碱受体的效应弱至约千分之一。

因此，在受体的分子水平上，高度体现了吡虫啉的毒理学选择性。

它对人和哺乳动物低毒。

④对环境几乎无不良作用
毗虫啉在土壤中的移动性不强，对地下水污染甚微。

吡虫啉可以在土壤中分解，所以对后茬作物几乎无副作用。

正确地使用吡虫啉，不会影响土壤中的微生物群落和线虫群体。

作为种子处理剂，毗虫啉不会危害蜜蜂及生活在植株叶片上的寄生昆虫及捕食性螨。

正确使用毗虫啉，不会伤害鸟类，因为鸟类对该产品有明显的忌避反应。

如果将处理区域与水体间的距离保持在最小的安全距离以外，诸如水藻、．水蚤鱼类等水生生物不会受到危害【”。

吡虫清（Ａｃｅｔａｍｉｐｒｉｄ）是日本曹达株式会社继吡虫啉后发现和开发的又一种氯代烟碱类优良杀虫剂。

３％乳油的国外商品名：Ｍｏｓｐｉｌａｎ（莫比朗），代号：ＮＩ・２５，其化学名称为：Ｎ－【（６－氯一３．吡啶）甲基】＿Ｎ．氰基－Ｎ．甲基乙脒。

结构式为：
…‘。

ＣｃＨ：一ｖ—ｌ：ｃＮ分子式ｃ。

Ｈ．。

ｃ．Ｎ。

－／ＪＪ’～
ＣＨ３
分子量２２２．６８
该药剂杀虫谱广，对半翅目（蚜虫、叶蝉、粉虱、蚧虫、蚧壳虫等）、鳞翅目（小菜蛾、潜叶蛾、小食心虫、纵卷叶螟）、鞘翅目（天牛、猿叶虫）以及总翅目害虫均有效，且活性高、用量少、持效长而又速效。

它对害虫具有触杀和胃毒作用。

并具有卓越的内吸活性，是一种高效、广谱、安全、作用机制新颖的杀虫剂。

由于吡虫清的作用机理与目前常用杀虫剂不同，所以对有机磷类、氨基甲酸酯类及合成拟除虫菊酪类具有严重抗性的害虫有特效【５—１。

２．氯．５．甲基吡啶也是合成除草剂吡氟禾草灵（ｆｌｕａｚｉｆｏｐ．Ｐ．ｂｕｌｙｌ）的重要中间体。

毗氟禾草灵通用名为：ｆｌｕａｚｉｆｏｐ．Ｐ．ｂｕｌｙｌ。

代号：ＰＰ００５，其化学名称为：（Ｒ）
－２－．［４．（５－三氟甲基．２．吡啶氧基）苯氧基】丙酸丁酯。

结构式为：
叩◇。

仑。

一静吣…式Ｃ１９Ｈ２０Ｆ３Ｎ０４ｈｎｐ：ｆｆｗｗｗ．ｚｊｕＬｓｄｕ．ｃ，ｎ３
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该杀虫剂属２．（４．芳氧基苯氧基）链烷酸类除草，是脂肪酸合成抑制剂。

本品在芽后以１８８～３７５９ＡＩ（ｆｌｕａｚｉｆｏｐ－Ｐ．ｂｕｌｙｌ）ｍａ施用，可防除马铃薯田自生禾谷类作物和禾本科杂草，包括燕麦和鼠尾看麦娘。

本品迅速通过叶表面吸收，水解为ｆｌｕａｚｉｆｏｐ．Ｐ，通过韧皮部和木质部转移，累积在多年生禾本科杂草的的根茎和生殖根以及一年生禾本科杂草的分生组织１７１”。

而２－氯．５．甲基毗啶是合成上述高效新农药及含氟毗啶类新农药１９】。

１．１．２．２烟酸及其乙酯类化合物在医药方面的应用
在医药方面，以烟酸乙酯类化合物为中间体可以生产十多种药品，可用于治疗肠胃病，吸血虫病，循环系统失调，舌炎，高血压，高膣固醇、心脏病和中风等。

烟酸类化合物本身可以预防皮肤病和类似的维生素缺乏症，具有扩张血管作用，对高血脂糖尿病等有明显疗效【１０，“１。

也是人和动物不可缺少的营养成分，是构成酶的重要成份之一。

被广泛用作糕点、乳品、玉米粉等添加剂、肉类制品的去味剂、蔬菜的保鲜剂。

在动物体内的代谢是通过简单扩散进入肠粘膜．烟酸在粘膜中转化成烟酰胺。

后者是烟酰胺腺嘌呤二核苷酸即辅酶Ｉ（ＮＡＤ）和烟酰胺腺嘌呤二核昔酸磷酸即辅酶ＩＩ（ＮＡＤＰ）的重要组成部分，它们参与体内的３０余个氧化反应。

表ｌ，２列出了以ＮＡＤ和ＮＡＤＰ为辅酶的一些重要脱氢酶这些酶催化的生化反应功能，对于维持正常组织的完整性（特别是对于皮肤、消化道和神经系统）和体内蛋白质、脂类和碳水化合物等物质的代谢起重要作用【挖】。

表１．１以ＮＡＤ和ＮＡＤＰ为辅酶的一些最重要的脱氢酶
Ｔａｈｉｅｌ＿１ＦｏｒｅｍｏｓｔｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎｅｎｚｙｍｅｆｏｒＮＡＤａｎｄＮＡＤＰ
以ＮＡＤ为辅酶的脱氢酶以ＮＡＤＰ为辅酶的随氢酶
ｎ－甘油磷酸脱氢酶葡萄糖．６．磷酸脱氢酶
乳酸脱氢酶（丙酮酸代谢中）Ｄ．异．柠檬酸脱氢酶（线粒体中）
Ｄ－甘油醛磷酸脱氢酶苹果酸脱羧酶
苹果酸脱氢酶ｓＨ．谷胱甘肽脱氢酶
葡萄糖脱氢酶ＮＡＤ．Ｈ脱氨酶
８－羟基丁酸脱氢酶ＦＡＤ．Ｈ脱氢酶
Ｂ．羟基脂酰ＣｏＡ脱氢酶
Ｌ．谷氨酸脱氢酶
ＮＡＤＰ．Ｈ脱氢酶
ＦＡＤ．Ｈ脱氢酶
ｈｔｔｐ：Ｉ／ｗｗｗ．ｚｊｕｔ．ｅｄｕ．Ｇｎ４
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烟酸类化合物是最常用的烟酸类调脂药，该药于１８６７年由德国化学家Ｈｕｂｅｒ首次用烟草中提取的尼古丁制得。

其身份虽属Ｂ族维生素物质，但调脂作用与烟酰胺不同，与维生素类物质的作用无关，其药效最为突出的特点是仅于大剂量应用时方刁’具备调整血脂的作用。

对脂质的作用机制虽不十分清楚，但有一点可以肯定，即除乳糜微粒外，对各种血脂成分都会产生有益的作用。

既往研究认为，主要作用是减少肝内极低密度脂蛋白（ＶＬＤＬ）的合成与释放。

由于ＶＬＤＬ是中间密度脂蛋白（ＩＤＬ）和低密度脂蛋白（ＬＤＬ）的前体，所以经适量、适时的烟酸治疗后血液中ＩＤＬ和ＬＤＬ的浓度得以降低【】”。

另外，烟酸类化合物对骨骼的生长有影响，由研究表明高水平烟酸（１％～１．５％）可降低鸡胫骨的强度，但不影响其矿物质含量。

缺乏时不影响鸡骨骼矿物质成分●
和含量，对骨小梁形成也不起作用，但对骨基质的形成有重要作用。

有关烟酸与骨骼生长机理还有待于进一步研究㈣。

此外，烟酸类化合物可作染料中间体，电镀光亮添加剂、植物生长调节剂、染发剂、聚合物稳定剂，感光材料抗氧剂等１１５】。

１．２２－氯－５－甲基吡啶的合成路线
根据文献报道，２．氯．５．甲基毗啶的合成路线主要有以下几种
１．２．１环化法“。

该方法是以几个短链分子为原料．经过缩合而成为长链分子或者先将一环状化合物开环成链状分子，然后再进一步环化、氯化合成２．氯．５．甲基毗啶。

起始原料的不同，合成路线也不尽相同：
（１）在Ｎ，Ｎ一二甲基甲酰胺中将乙腈、丙醛混合均匀，在０℃下将氯化剂三氯氧磷慢慢加入上述混合物中，然后再将温度升至１００℃反应４ｈ。

冷却后加入冰水，并用碳酸钾调ｐＨ至中性，用二氯甲烷萃取得到２．氯．５．甲基吡啶，产率为３２％。

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（２）加热顺戊烯腈至回流时，慢慢滴加ＭｅＯＣＨｍＭｅ２）２，加热回流２ｈ后（１７‘１８】ｈｔｔｐ：ｌ／ｗｗｗ．ｚｊｕＬｅｄｕ．Ｇｎ
浙江工业大学硕士学位论文
经回流蒸馏先制得Ｍｅ２ＮＣＨ＝ＣＭｅＣＨ＝ＣＨＣＮ，以ＡｃＯＨ作溶剂，低温下通入干燥ＨＣＩ气体制得２．氯．５．甲基毗啶。

但该法产率较低，仅为２７．６％。

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”（３）以吗啉和丙醛为原料（１９１，首先经五步反应缩合环化成中间体３，４－％．５．甲基．２（ＩＨ）一吡啶酮，然后在硫和氯化苯作用下加热（温度控制在１３５～１４０＂Ｃ）脱氢，最后再经ＰＯＣｌ３一ＰＣＩ５上氯得到２．氯．５－甲基毗啶，产率为７２．９％，纯度达９５．６％。

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（４）首先将一环状化合物开环，然后再重新闭环合成另一环状化合物２一氯－５一甲基吡啶【２０】。

总之，环化法一般具有反应步骤较长、产率低、原料繁多、生产成本偏高等特点。

１．２．２重氮化法
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浙江工业大学硕士学位论文
（３）将亚硝基氯与氯化氢的混合物通入由氯化氢饱和了的含２一氨基・５－甲基的混合物中，可获得２．氯．５．甲基毗啶，收率为８３．９％，副产物５．甲基－２．吡啶酮可回收并转化为２．氯．５．甲基吡啶，最后总产率Ｊ２妊１１９４．１％１２”。

总之，重氮化法工艺要求严格，污染严重，生产成本较高。

１．２．３熔融盐法曙町
该法也是以２－氨基・５－甲基吡啶为中间物，先与氯化氢生成胺盐，再与熔融的氯化锌．氯化钾混合，通入氯化氢气体，该反应转化率为１５％，纯度达到９８％以上。

虽然采用熔融盐法制得的产品纯度很高，但转化率较低，反应需在高温低压的操作条件下进行，危险性较大。

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１．２．４３一甲基吡啶氧化法“”ＣＨ。

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以３・甲基吡啶为原料，首先经催化氧化得Ｎ３－甲基吡啶氧，氧化剂一般选用２７．５％双氧水．也可选用过氧乙酸㈣。

近年来，随着催化技术的不断发展，采用水作溶剂，以磷钼酸作催化剂的一些环保型高效合成新工艺被报道［２６１。

然后再将３－甲基吡啶．Ｎ．氧化物与三氯氧磷进行酰氯化得Ｎ２．氯．５．甲基毗啶，除此之外还有４・氯一３－甲基吡啶、２－氯．３．甲基吡啶、３．氯．５．甲基吡啶等副产物，而且以４．氯．３．甲基吡啶为主，２－氯・５－甲基吡啶的质量分数一般低于２５％ｔ２孙。

因此，以３．甲基吡啶．Ｎ－氧化物合成２－氯－５－甲基吡啶，面临的主要问题是选择合适的氯化剂．降低异构体副产物，提高主产品的收率。

目前，相继开发了许多氯化剂，如三氯氧磷、氯化磷酰胺、二氯甲撑二甲基氯化铵、三氟甲基磺酰氯等。

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氯化剂和吸收剂的选用有多种，现分别列举如下：
ｆ１）以三氯氧磷作氯化剂。

用有机碱作缚酸剂并用溶剂稀释，以三氯氧磷为氯化剂，大大提高了２．氯．５．甲基吡啶的收率，成为较早的生产工艺。

如选用二异丙胺为缚酸荆，二氯甲烷为溶剂，先将部分的三氯氧磷和二氯甲烷混合液滴加到３．甲基吡啶．Ｎ．氧化物和二氯甲烷的混合溶液中，其余的三氯氧磷和二氯甲烷混合液与二异丙胺和二氯甲烷的混合物滴加到反应混合物中，滴加时间为３ｈ，反应温度控制在．１０℃左右，然后室温搅拌２．５ｈ，冷却下加水，分层，蒸除二氯甲烷，混合物用２０％氢氧化钠水溶液调节至ｐＨ＝６。

水蒸气蒸馏，得２．氯．５．甲基吡啶，产率为８１％，同时有的１５％的２．氯．３．甲基吡啶和ｌ％的３．甲基吡啶等副产物１２８】。

（２）以含氯的磷酸衍生物（酯、酰胺）类作氯化剂。

例如用将Ｎ，Ｎ．二乙基二氯磷酰胺、二异丙胺和二氯甲烷组成的混合液，滴加到３．甲基吡啶．Ｎ．氧化物和二氯甲烷的混合溶液中，在室温下反应５ｈ，过滤，滤饼用二氯甲烷洗涤，减压蒸除溶剂，剩余物中加水．用２０％氢氧化钠水溶液调节ｐＨ＝６，混合物进行水蒸气蒸馏，蒸馏过程中用２０％氢氧化钠水溶液控制ｐＨ＝６，馏出液用二氯甲烷萃取２次，减压浓缩，可得产物２．氯．５．甲基吡啶，产率为８３％。

组成为：Ｗ（２．氯．５．甲基吡啶）＝８２％，Ｗ（２．氯．３．甲基吡啶）＝１８％。

经过精镏可得纯品【２９１。

由于以上两种方法生产工艺产生含磷废水，造成环境污染，其处理是较大问题。

所以，又开发了下述几种氯化荆，克服了这一难题。

（３）以苯甲酰氯或邻苯二甲酰氯ｆ３０，３１１作氯化剂。

该方法收率较好，副产物含量较低，氯化剂可循环再利用，产品可通过精馏提纯。

将３．甲基吡啶．Ｎ．氧化物、三乙胺和二氯甲烷混合液加热回流，４５ｍｉｎ内滴加邻苯二甲酰氯，加完后再回流２ｈ，过滤，用二氯甲烷洗涤氯饼，浓缩，剩余物进行水蒸气蒸馏，同时用氢氧化钠水溶液调至口Ｈ＝６。

蒸馏出的馏出物用二氯甲烷萃取３次．蒸馏得２．氯．５．甲基吡啶，产率为８５％。

组成为：Ｗ（２－氯．５．甲基吡啶）＝８４％．Ｗ（２－氯．３．甲基吡啶）＝１６％１３２１。

（４）选用二氯甲撑二甲基氯化胺作为氯化剂。

将３．甲基毗啶．Ｎ．氧化物溶于二氧甲烷中，加入三乙胺，在冰浴冷却下分批加入二氯甲撵二甲基氯化胺，混合物升温至３０℃，搅拌ｌｈ后，加水、用氢氧化钠溶液调节至弱碱性，分出有机相，用二氯甲烷萃取水相，合并有机相后干燥，蒸除溶剂，得２．氯．５．甲基吡啶，收率７３％。

组成为：Ｗ（２．氯．５．甲基吡啶）＝８０％，Ｗ（２．氯．３．甲基吡啶）＝２０％［３３１。

（５）以三氟甲基磺酰氯作氯化剂。

在氮气保护下，２０ｍｉｎＮ将三氟甲基磺酰氯和二氯甲烷的混台溶液滴３ｎＮ３．甲基吡啶．Ｎ．氧化物、三乙胺和二氯甲烷的混合液，然后回流反应１２ｈ，过滤，滤饼用二氯甲烷洗涤，搅拌下用盐酸酸化，分出水层用氢氧化钠溶液中和，再用二氯甲烷萃取，蒸除溶剂后得２．氯．５．甲基吡啶，该反应的产率为６０％。

组成为：Ｗ（２．氯一５．甲基毗啶）＝８０％，Ｗ（２．氯．３，甲基毗啶）＝２０％１３４１。

（６）经铵盐中间体的光气氯气。

将３一甲基吡啶一Ｎ．氧化物加入Ｎ－－氯甲烷中，冷却到０℃，加入三甲胺，通入光气．同时强冷却保持在０。

Ｃ，反应后通过水泵减压在２０℃排除过剩光气。

剩余物用柱层析分离，得到中间体（１），将上述生成物加热到１００＂１２，通光气６ｈ，然后通氮气排除光气，加二氯甲烷溶解，用水洗涤２’
次，硫酸钠干燥，过滤，水泵减压浓缩，得产物，其中２．氯．５．甲基毗啶和２．氯．３．甲基吡啶的４４：１（ｍ／ｍ）１３５ｌ。

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（１）
３－甲基毗啶氧化法具有操作简单、投资费用低、过程易控制、生产成本相对较低等优点，是我国目前大多数吡虫啉、啶虫脒生产厂家所采用的合成路线。

但这种方法伴有２．氯．３．甲基吡啶异构体产生，给产品纯化带来困难。

由于该反应中的３一甲基毗啶一Ｎ．氧化物对热不稳定，伴随爆炸的危险，其生产时需用爆炸性试剂过氧化氢，存在相当大的不安全因素。

１．２．５３一甲基吡啶一步氯化法啪
此合成方法是在搅拌条件下，将３．甲基吡啶和催化剂氯化钯的混合物缓慢升温，１ｈ升温至７０。

Ｃ，在该温度下再搅拌３０ｍｉｎ，用冰冷却，激烈搅拌下通入干燥的氯气直至饱和。

室温静至１２ｈ，加入硝酸，搅拌１ｈ，水蒸气蒸馏，得２．氯．５．甲基吡啶。

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该合成方法还存在催化剂成本高、回收困难、不能循环使用等缺点。

１．２．６苄胺环合法…
吡虫啉杀虫剂的产生，国内自１９９５年以来普遍采用氧化路线。

该法在国内虽能生产吡虫啉，但由于有异构体生成，无法提高吡虫啉含量，也就无法符合出口要求。

此外，氧化法有一定危险性，并有低沸溶剂消耗多、总收率低、成本高等缺点。

该工艺产品不含异构体，纯度可达９５％以上，符合出口要求。

此外，环合法总收率高、原料成本低，是吡虫啉生产最佳合成路线。

在搅拌及５℃条件下，将丙醛滴加到苄胺中，混合物自然升温至室温，加入●
部分氢氧化钾，分出水相，有机相再加部分氢氧化钾。

放置过夜，分出有机相，得亚丙基苄胺，再将亚丙基苄胺溶于甲苯中，冷却至５℃，３０ｒｎｉｎ内交替滴加三乙胺和乙酐，混合物在２０℃继续反应３ｈ．蒸除易挥发物，得Ｎ．苄胺．Ｎ．丙烯基乙酰胺，然后再将Ｎ．苄基Ｎ．丙烯基乙酰胺进一步环合得到２．氯．５．甲基吡啶【３７ｌ。

（１）以二氯甲烷作溶剂，三氯氧磷为氯化剂。

控制反应液温度在５～１０。

Ｃ，于５０ｍｉｎ内将三氯氧磷滴加到Ｎ，Ｎ．二甲基甲酰胺中，然后在该温度下滴ＮＮ．苄基Ｎ．丙烯基乙酰胺，ｌｏｏ℃下搅拌反应１６ｈ，冷却，加入冰水，用二氯甲烷萃取４次，蒸除溶剂，蒸馏的产品２．氯．５．甲基吡啶以二甲基甲酰胺作溶剂，含量为９７．５％（ｍ）【３８】。

（２）以氯化苯作溶剂，光气为氯化剂，与二丙基甲酰胺环合，最终产率为
９ｌ％【３９ｌ。

（３）以氯化苯或甲苯为溶剂，光气为氯化剂，与二烷基甲酰胺环合，反应温度不超过６０＂Ｃ［删。

该合成路线是相对简单的，它缩短了反应步骤，采用了价廉、易得的化合物为原料，并且反应条件适中，有利工业化生产。

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１．３合成路线的选择
对合成路线中所需原料和主要试剂价格高低、来源难易及性质、合成路线的长短。

操作过程是否简单及方便、收率高低等因素进行综合考虑，选定了以苄胺为原料，经过缩合、酰化、环合三步反应合成２．氯．５．甲基吡啶的合成路线。

该路线原料和试剂来源车富，价格便宜，反应条件温和，操作简单，路线较短，收率高，是一种较为理想的合成方法。

在环合反应中，目前所使用的氯化剂多为不稳定状态，如三氯氧磷、光气等，不利于化工生产，本文中首次提出以固体光气为氯化剂的合成路线。

固体光气不但毒性低，使用方便，而且反应条件温和，选择性好，可以降低生产的危险性，有利于保护生态环境。

在４，６一二氯烟酸乙酯的合成路线中．利用对硝基．５。

甲基毗啶氮氧类化合物容易被亲核试剂脱氧氯化，以２．氯．５．甲基吡啶为原料，经Ｎ氧化，硝化，脱氧氯化得到２，４一二氯一５．甲基吡啶，再经羧化，酯化得到４，６．二氯烟酸乙酯。

１．４本论文研究意义
在环合法合成２．氯－５．甲基吡啶中，目前所使用的氯化剂如三氯氧磷、光气、双光气等多为气体、液体且多为不稳定状态．在使用、运输及贮藏过程中具有很大的危险性。

因此，研究推广合适的替代品固体光气是十分追切的工作［４”。

本文在合成２－氯一５一甲基毗啶中首次提出以固体光气为氯化剂的合成路线。

固体光气又称三光气，化学名称为双（三氯甲基）碳酸酯，英文名称为Ｂｉｓ（ｔｒｉｃｈｌｏｒｏｍｅｔｈｙｔ）Ｃａｒｂｏｒｔａｔｅ或ｔｒｉｐｈｏｓｇｅａｅ，简称ＢＴＣ。

三光气为白色晶体，有。