一种替普瑞酮的制备方法[发明专利]

(10)申请公布号 (43)申请公布日 2014.04.23
C N 103739470
A (21)申请号 201410021641.5
(22)申请日 2014.01.17
C07C 49/203(2006.01)
C07C 45/60(2006.01)
C07C 45/82(2006.01)
C07C 45/78(2006.01)
(71)申请人河北医科大学制药厂
地址050000 河北省石家庄市体育北大街9
号
(72)发明人张丽芳 房桂珍 秦旭荣
(74)专利代理机构石家庄国域专利商标事务所
有限公司 13112
代理人苏艳肃
(54)发明名称
一种替普瑞酮的制备方法
(57)摘要
本发明公开了一种替普瑞酮的制备方法，它
包括以下步骤：（a ）将香叶基芳樟醇、乙酰麦尔酮
酸和异丙醇铝按摩尔比为1:1.2-1.5:0.02-0.1
混合溶于对二甲苯溶剂中，升温至50～160℃，
回流6～10h ，冷却，除溶剂，得替普瑞酮混合物；
（b ）将替普瑞酮混合物洗涤、萃取，合并有机层，干
燥，得替普瑞酮粗品；（c ）将替普瑞酮粗品进行分
子蒸馏，
除杂，进行减压精馏，除杂，得替普瑞酮产品。

本方法简单、易于控制、产品的转化率高，其制
备的产品纯度高、质量稳定、安全性高，便于在临
床及工业生产中推广应用。

(51)Int.Cl.
权利要求书1页 说明书4页 附图1页
(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请权利要求书1页 说明书4页 附图1页(10)申请公布号CN 103739470 A
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1.一种替普瑞酮的制备方法，其特征在于它包括以下步骤：
（a ）将香叶基芳樟醇、乙酰麦尔酮酸和异丙醇铝按摩尔比为1 : 1.2-1.5 : 0.02-0.1混合溶于对二甲苯溶剂中，升温至150-160℃，回流6-10 h ，冷却，除溶剂，得替普瑞酮混合物；
（b ）将替普瑞酮混合物洗涤，萃取，合并有机层，干燥，得替普瑞酮粗品；
（c ）将替普瑞酮粗品进行分子蒸馏，除杂，再进行减压精馏，除杂，得替普瑞酮产品。

2.根据权利要求1所述的替普瑞酮的制备方法，其特征在于，所述步骤（a ）中对二甲苯的体积为香叶基芳樟醇体积的2-6倍。

3.根据权利要求1所述的替普瑞酮的制备方法，其特征在于，所述步骤（b ）中洗涤的洗涤剂采用质量浓度比为5%的碳酸氢钠溶液。

4.根据权利要求1所述的替普瑞酮的制备方法，其特征在于，所述步骤（b ）中萃取的萃取液采用CH 2Cl 2。

5.根据权利要求1所述的替普瑞酮的制备方法，其特征在于，所述步骤（c ）中分子蒸馏的工艺条件为进料速度2mL/min ，进料口温度不超过70℃，加热温度140-170℃，真空度
2.5-10Pa 。

6.根据权利要求1所述的替普瑞酮的制备方法，其特征在于，所述步骤（c ）中减压精馏采用填料塔，其条件为：油泵真空度1.0-10Pa ，玻璃填料，精馏回流比从20:1逐步提高至2:1控制分离，釜底温度不超过190℃。

权 利 要 求 书CN 103739470 A
一种替普瑞酮的制备方法
技术领域
[0001] 本发明涉及一种药物的合成工艺，具体地说是一种替普瑞酮的制备方法。

背景技术
[0002] 替普瑞酮（化学名称为6,10,14,18-四甲基-5，9，13，17-十九烷四烯-2-酮）是一种萜烯类化合物，具有广谱抗溃疡药物，是直接增加粘液分泌和促进细胞再生的新型胃粘膜保护剂，具有独特的理化特性和良好的抗溃疡机制，本药可促进胃粘膜、胃粘液中主要的再生防御因子、高分子糖蛋白、磷脂的合成与分泌，提高胃粘液中的重碳酸盐，改善胃粘膜血流，对急性胃炎、慢性胃炎和胃溃疡均具有良好的疗效。

替普瑞酮作为商品药销售一般是顺反异构体的混合物（5E/5Z=3∶2），其在临床应用中具有副作用小、安全性高、药效稳定的优势。

[0003] 目前，行业内常用的替普瑞酮是通过carroll反应制备，但是该制备方法存在反应温度较高，生成的副产物较多，后处理过程烦琐、易乳化等诸多缺陷。

Kathlia A De Castro等人采用香叶基芳樟醇和乙酰基麦尔酮酸在异丙醇铝的催化下制备了替普瑞酮（Bull.Korean Chen.Soc.2009,Vol.30,No.9）；但是该方法制备的替普瑞酮为全反式，与市场上在售的替普瑞酮药品构型不一致，因而无法确定其是否能用于临床，也就无法直接用于实际生产；而且该方法转化率较低，其粗产品的纯化采用柱层析，也限制了其在实际生产上的推广应用。

发明内容
[0004] 本发明的目的就是提供一种替普瑞酮的制备方法，以确保产品在顺反异构体混合比例符合市售要求的同时，减少了反应的副产物，提高了产品的收率。

[0005] 一种替普瑞酮的制备方法，它包括以下步骤：
（a）将香叶基芳樟醇、乙酰麦尔酮酸和异丙醇铝按摩尔比为1 : 1.2-1.5 : 0.02-0.1混合溶于对二甲苯溶剂中，升温至150-160℃，回流6-10 h，冷却，除溶剂，得替普瑞酮混合物；
（b）将替普瑞酮混合物洗涤、萃取，合并有机层，干燥，得替普瑞酮粗品；
（c）将替普瑞酮粗品进行分子蒸馏，除杂，进行减压精馏，除杂，得替普瑞酮产品。

[0006] 本发明的化学反应式如下：
本发明所述步骤（a）中对二甲苯的体积为香叶基芳樟醇体积的2-6倍。

[0007] 本发明所述步骤（b）中洗涤的洗涤剂采用质量浓度比为5%的碳酸氢钠溶液。

[0008] 本发明所述步骤（b）中萃取的萃取液采用CH2Cl2。

[0009] 本发明所述步骤（c）中分子蒸馏的工艺条件为进料速度2mL/min，进料口温度不
超过70℃，加热温度140-170℃，真空度2.5-10Pa。

[0010] 本发明所述步骤（c）中减压精馏采用填料塔，其条件为：油泵真空度1.0-10Pa，玻璃填料，精馏回流比从20:1逐步提高至2:1控制分离，釜底温度不超过190℃。

[0011] 本发明通过改变现有制备方法中反应物的比例，使得制备的替普瑞酮产物构型符合上市药品标准，即：单顺式（5Z，9E，13E）和全反式（5E，9E，13E）异构体的比值控制在0.61-0.68之间，而且有效控制了副反应的发生，提高了粗产品的转化率；降低了反应过程中杂质的生成，使反应所得粗产品中替普瑞酮的纯度达到99%以上；同时，本发明将分子蒸馏和减压蒸馏有效结合，在保证高收率的前提下，进一步提高了产品的纯度，最终使替普瑞酮的精制产品收率在原有技术的基础上提高了约10%，单个杂质均不超过0.1%，杂质总量不超过1.0%。

[0012] 本方法简单、易于控制、产品的转化率高，其制备的产品纯度高、质量稳定、安全性高，便于在临床及工业生产中推广应用。

附图说明
[0013] 图1是实施例1替普瑞酮产品的核磁共振氢谱图。

[0014] 图2是实施例1替普瑞酮产品的气相色谱图谱图。

具体实施方式
[0015] 下面实施例用于进一步详细说明本发明，但不以任何形式限制本发明。

[0016] 本发明的实施例采用核磁共振法和气相法对精制产品进行了定性和定量检测，其使用的设备和检测的具体工艺参数为：
核磁共振仪器：仪器型号：Bruker AVANCE 500MHz，检测溶剂：CDCl，测定温度：25℃；
气相色谱仪器：仪器型号：Agilent 7820A，检测柱型号：DB-FFAP （30mm*0.32mm*0.25mm），
检测器温度：280℃，柱温：210℃，进样口温度：250℃，流速：0.85mL/min。

[0017] 实施例1
在烧瓶中加入100 mL香叶基芳樟醇(0.3 mol)、68 g乙酰基麦尔酮酸(0.36 mol)和6.2 g异丙醇铝(0.03mol)，溶解于600mL 的对二甲苯中。

烧瓶浸没于预热至150℃的油浴中，搅拌8小时。

将反应混合物降至室温，用旋转蒸发器浓缩，用50 mL质量百分比浓度为
5% 的NaHCO
3溶液洗涤，用300mL的CH
2
Cl
2
萃取三次，合并有机层，将有机相用无水MgSO
4
干
燥。

过滤，浓缩，将浓缩液进行分子蒸馏，其进料速度2mL/min，进料口温度为70℃，加热温度140℃，真空度2.5Pa，将分子精馏后的有机相采用填料塔进一步减压蒸馏，其油泵真空度10Pa，玻璃填料，精馏回流比从20:1逐步提高至2:1控制分离，釜底温度不超过190℃。

得到78.6 g淡黄色油状替普瑞酮。

计算其转化率为79.3%，替普瑞酮的含量：99.63%，单顺式（5Z，9E，13E）:全反式（5E，9E，13E）=0.63。

鉴定和检测的图谱如图1和图2。

[0018] 实施例2
在烧瓶中加入100 mL香叶基芳樟 (0.3mol)、85 g乙酰基麦尔酮酸(0.45 mol)和6.2 g异丙醇铝(0.03mol)，溶解于200mL 的对二甲苯中。

烧瓶浸没于预热至160℃的油浴中，搅拌6小时。

将反应混合物降至室温，用旋转蒸发器浓缩，用50 mL质量百分比浓度为5%
的NaHCO
3溶液洗涤，用600mL的CH
2
Cl
2
萃取三次，合并有机层，将有机相用无水MgSO
4
干
燥。

过滤，浓缩，将浓缩液进行分子蒸馏，其进料速度2mL/min，进料口温度为60℃，加热温度160℃，真空度10Pa，将分子精馏后的有机相采用填料塔进一步减压蒸馏，其油泵真空度5Pa，玻璃填料，精馏回流比从20:1逐步提高至2:1控制分离，釜底温度不超过190℃。

得到76.2 g淡黄色油状替普瑞酮。

计算其转化率为75.5%，替普瑞酮的含量：99.61%，单顺式（5Z，9E，13E）:全反式（5E，9E，13E）=0.65。

[0019] 实施例3
在烧瓶中加入100 mL香叶基芳樟醇(0.3mol)、85 g乙酰基麦尔酮酸(0.45mol)和3.1 g异丙醇铝(0.015mol) ，溶解于400mL的对二甲苯中。

烧瓶浸没于预热至160℃的油浴中，搅拌10小时。

将反应混合物降至室温，用旋转蒸发器浓缩，用50 mL质量百分比浓度为
5% 的NaHCO
3溶液洗涤，用300mL的CH
2
Cl
2
萃取三次，合并有机层，有机相用无水MgSO
4
干
燥。

过滤，浓缩，将浓缩液进行分子蒸馏，其进料速度2mL/min，进料口温度为60℃，加热温度140℃，真空度2.5Pa，将分子精馏后的有机相采用填料塔进一步减压蒸馏，其油泵真空度8Pa，玻璃填料，精馏回流比从20:1逐步提高至2:1控制分离，釜底温度不超过190℃。

得到74.3 g淡黄色油状替普瑞酮。

计算其转化率为74.9%，替普瑞酮的含量：99.59%，单顺式（5Z，9E，13E）:全反式（5E，9E，13E）=0.64。

[0020] 实施例4
在烧瓶中加入100 mL香叶基芳樟醇(0.3mol)、79.3 g乙酰基麦尔酮酸(0.42mol)和1.24 g异丙醇铝 (0.006mol) ，溶解于600mL的对二甲苯中。

烧瓶浸没于预热至155℃的油浴中，搅拌10小时。

将反应混合物降至室温，用旋转蒸发器浓缩，用50 mL质量百分比浓
度为5% 的NaHCO
3溶液洗涤，用300mL的CH
2
Cl
2
萃取三次，合并有机层，有机相用无水MgSO
4
干燥。

过滤，浓缩，将浓缩液进行分子蒸馏，其进料速度2mL/min，进料口温度为60℃，加热温度170℃，真空度6Pa，将分子精馏后的有机相采用填料塔进一步减压蒸馏，其油泵真空度8Pa，玻璃填料，精馏回流比从20:1逐步提高至2:1控制分离，釜底温度不超过190℃。

得到74.1g淡黄色油状替普瑞酮。

计算其转化率为74.7%，替普瑞酮的含量：99.59%，单顺式（5Z，9E，13E）:全反式（5E，9E，13E）=0.64。

[0021] 实施例5
在烧瓶中加入100 mL香叶基芳樟醇(0.3mol)、73.7g乙酰基麦尔酮酸(0.39mol)和3.72g异丙醇铝(0.018mol) ，溶解于400mL的对二甲苯中。

烧瓶浸没于预热至155℃的油浴中，搅拌8小时。

将反应混合物降至室温，用旋转蒸发器浓缩，用50 mL质量百分比
浓度为5% 的NaHCO
3溶液洗涤，用300mL的CH
2
Cl
2
萃取三次，合并有机层，有机相用无水
MgSO
4
干燥。

过滤，浓缩，将浓缩液进行分子蒸馏，其进料速度2mL/min，进料口温度不超过70℃，加热温度170℃，真空度10Pa，将分子精馏后的有机相采用填料塔进一步减压蒸馏，其油泵真空度10Pa，玻璃填料，精馏回流比从20:1逐步提高至2:1控制分离，釜底温度不超过190℃。

得到75.2 g淡黄色油状替普瑞酮。

计算其转化率为75.8%，替普瑞酮的含量：99.62%，单顺式（5Z，9E，13E）:全反式（5E，9E，13E）=0.64。

[0022] 实施例6
在烧瓶中加入100 mL香叶基芳樟醇(0.3mol)，85 g乙酰基麦尔酮酸(0.45mol)和6.2 g异丙醇铝(0.03mol)，溶解于600mL的对二甲苯中。

烧瓶浸没于预热至130℃的油浴
中，搅拌8小时。

将反应混合物降至室温，用旋转蒸发器浓缩，用50 mL质量百分比浓度为
5% 的NaHCO
3溶液洗涤，用300mL的CH
2
Cl
2
萃取三次，合并有机层，将有机相用无水MgSO
4
干
燥。

过滤，浓缩，将浓缩液进行分子蒸馏，其进料速度2mL/min，进料口温度为70℃，加热温度140℃，真空度2.5Pa，将分子精馏后的有机相采用填料塔进一步减压蒸馏，其油泵真空度10Pa，玻璃填料，精馏回流比从20:1逐步提高至2:1控制分离，釜底温度不超过190℃，得到64.8 g淡黄色油状物。

计算其转化率为65.4%，替普瑞酮的含量：99.57%，顺反比例：0.63。

图1
图2。