结直肠癌肝转移治疗中存在的问题及争议

临床医药文献电子杂志Electronic Journal of Clinical Medical Literature 2019年第6卷第35期2019Vol.6No.35
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・综述・
结直肠癌肝转移治疗中存在的问题及争议
田靖波，曹李，董光龙
（解放军总医院，北京 100036）
【关键词】结直肠癌肝转移；诊断；疗效
【中图分类号】R735.3 【文献标识码】A 【文章编号】ISSN.2095-8242.2019.35.186.02
近年来，结直肠癌肝转移的发病率明显上升，尽管结直肠癌患者诊断、手术技巧以及系统治疗等方面均有显著提升，绝大部分患者依然死于肿瘤转移。

肝脏是仅次于淋巴结的最常见的人类实体肿瘤转移部位。

超过50%的结直肠癌患者存在肝转移，而对肝转移灶的治疗决定了肿瘤患者在切除原发肿瘤后的治疗效果。

超过三分之一的结直肠癌患者肝脏是其唯一的远处转移部位。

14%～35%的患者在直肠癌发现时便存在肝转移，接近三分之一的患者会后续出现肝转移。

肝切除成为治疗肝转移的唯一机会，可以将患者5年总生存率提高至58%。

然而大部分的结直肠癌肝转移患者无法进行手术治疗，有报道的成功切除率在20%～30%。

其中的原因有：肿瘤伴肝外转移，残余肝不足以及肝解剖位置不利于手术等。

这些病人可以通过常规化疗减小转移灶而后考虑手术。

对肝转移灶化疗后进行二期切除远期效果与一期切除相似。

尽管过去几十年医疗技术取得了长足进步，结直肠癌肝转移一期以及二期切除的效果仍然存在争议。

即便成功切除了转移灶，许多病人预后仍然不良。

因为患者在接受了肝切除后在肝脏以及结直肠出现肿瘤复发的风险很高。

成功进行了肝切除的患者60%～70%会出现复发，而三分之一的患者在术后两年会死亡。

未对转移灶进行治疗的患者中位生存时间不到12个月，5年生存率几乎为0。

由于缺乏证据，对结直肠癌肝转移患者的治疗仍存在很大争议。

对这些争议记性的研究均为非随机对照研究，仍缺乏证据等级高的随机对照研究。

结直肠癌肝转移治疗存在的争议主要有以下几点
1结直肠癌肝转移同期切除还是分期切除
对于可以切除的转移灶，如何选择合适的切除时间存在争议。

通常情况下，一期切除肠道肿瘤后二期切除肝转移灶。

但是随着研究进展，同时切除肠道肿瘤以及肝转移灶也取得了良好的疗效。

同期切除的最主要目的就是通过一次手术彻底清除肿瘤病灶，避免延误肝转移灶的手术治疗。

有研究表明同时切除原发肿瘤与转移灶与分期切除远期预后相似。

在另外一些研究中则发现肠道原发肿瘤与肝转移灶同时切除会使死亡率提高8%，术后并发症发病率提供36%。

在一个大规模回顾性研究中，Reddy等发现同时切除原发肿瘤与肝转移灶术后死亡率以及并发症发生率是仅行肝切除的三倍以上。

这些研究认为同期切除只适用于较小的肝切除，对于较大的肝切除应慎用。

在以下情况下应避免同期切除：（1）在某些紧急情况下发现的可切除的肝转移灶如结肠穿孔、梗阻以及出血。

（2）术后出现肝功能衰竭风险高的患者，如肝硬化患者以及其他合并慢性肝病的患者。

（3）肝切除后剩余肝功能不足者。

一项纳入了2880例患者的meta分析表明对于小于70岁以及无严重合并疾病的患者，同期切除与分期切除安全性相似。

Thelen等研究同样表明对于年龄大于70岁以及行肝大部切除的患者，同期切除术后死亡率高于分期切除。

还有研究表明对于病情进展迅速的患者应避免肝切除。

同样有研究表明同期切除对于无病生存不利。

因此，只有经过严格的筛选才可以对患者进行同期肝切除。

目前尚无有关治疗结直肠癌肝转移治疗方式比较的随机对照研究，因此在选择对可切除结直肠癌肝转移治疗方案时，外科医生应全面考虑治疗方案对患者术后产生的影响。

2新辅助治疗背景下的化疗
对于无法切除结直肠癌肝转移患者，毫无疑问唯一的治疗方式为系统化疗。

但是对于可切除的结直肠癌肝转移患者术前化疗是否可以降低肿瘤复发以及提高生存仍有待研究。

术前化疗的利与弊一直是争议的存在。

支持术前化疗原因有：术前化疗可以降低切除难度，消灭扩散的病灶，提高R0切除率，可以辅助新辅助治疗进行。

术前化疗还可以帮助鉴别肿瘤恶性程度高的患者，而这类患者不适合肝切除。

然而，新辅助化疗会延迟肝切除时间，如果患者对化疗反应不敏感，会增加肿瘤进展为不可切除的风险。

Adam在一项纳入了1471例患者的回顾性研究中比较了接受新辅助化疗患者与仅接受肝切除的患者。

研究发现化疗组术后并发症显著增加，而且新辅助化疗并未提高总生存率。

因此，尽管新辅助化疗可以对扩散的肿瘤细胞进行控制，但是也会引起脂肪性肝炎以及肝脏血管损伤，进而增加术后并发症的发生。

另一些研究却得出不同的结果。

一项纳入了364例患者的RCT研究比较了接受12疗程FOLFOX化疗（术前6次，术后6次）与单纯肝切除患者资料，并未发现上述的有害反应，化疗组的3年无病生存率为36.2%，单纯肝切除组为28.1%。

经过平均8.5年的随访时间后，两组之间总生存率并未发现明显差别。

在Nanji的研究中纳入了284例可切除肝转移灶的患者，并未进行新辅助化疗。

3年无病生存率与5年总生存率分别为46.2%以及55%。

这些互相冲突的研究结果使是或否需要对可切除的肝转移灶进行术前新辅助治疗存在争议。

肝切除手术时机的选择应根据患者意愿以及外科、放射科、肿瘤科等多学科医师共同会诊决定。

应针对每一具体病人情况制定基于可靠医学证据的个体化治疗。

对于肝切除术后的化疗，有一些研究已证明其优势，并且其应用已逐渐成为常规。

但是这些研究大部分都是回顾性研究，缺乏RCT研究。

肝切除术后化疗尚需要大样本量以及长随访时间的研究。

3肝转移灶完全缓解后治疗
手术技术以及影像技术的发展有利于结直肠癌肝转移
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患者的治疗。

通过识别结直肠癌肿瘤细特征可以进行特异性的靶向治疗。

随着更有效细胞毒性更强的药物出现，肿瘤反应得到大幅度提升。

术前化疗后通过影像手段无法观察到肝转移灶被认为是完全缓解。

小转移灶（小于2 cm ）以及长疗程的术前化疗会增加转移灶完全缓解机会。

而转移灶完全缓解后如何治疗仍是一个难题。

因为影像上的完全缓解并不意味着病理完全缓解。

化疗有可能改变了肝实质的性质从而使影像学检测的敏感性降低。

在接受系统化疗的患者中，20%到50%的患者会出现转移灶完全缓解，这部分患者可能存在影响学无法发现的微小转移灶在，增加了后续复发的风险。

Elias 等报道27%的患者出现转移灶完全缓解，而20%的患者会出现复发。

在剩下的53%病人中，经过31个月的随访并未出现复发。

经过研究发现，化疗后，MRI 发现转移灶完全消失以及CEA 水平恢复正常是真正完全缓解的独立预测因素。

Benoist 等却发现影像学观察完全缓解的转移灶经过开腹检查超过25%仍可见。

总结来说，尽管肝转移灶的切除对生存的影响是明确的，但是对于影像学发现的转移灶完全缓解患者手术适应症仍是不明确的。

对这部分患者有以下几种治疗策略：如果可能的话切除所有完全缓解的转移灶位置；切除残余的肉眼可见转移灶，如果残余肝不足的话不切除完全缓解转移灶位置；转移灶切除后联合新辅助化疗；持续系统化疗。

并没有证据等级高的RCT 研究为上述几种治疗策略提供证据。

现在外科医生必须通过自己的判断来决定外科手术的适用范围，而未来经过RCT 研究的可以用来作为判断依据的诊断指南将会在转移灶完全缓解的治疗中起到越来越重要的意义。

4 先切除肝转移灶
与传统首先切除肠道肿瘤方式相反，经过针对转移灶的系统化疗后进行肝切除，然后对患者的肠道肿瘤进行新辅助放化疗，最后进行肠道肿瘤切除。

这种治疗方式尤其适用于无症状的直肠肿瘤。

肝转移灶以及肠道原发肿瘤切除后合并化疗。

由于肝转移对患者的长期预后起到决定性作用，理论上首先进行肝切除会有一定优势。

在治疗过程中进行系统化疗有助于提高治疗反应进而对转移灶肿瘤生物学进行定义。

此外，首先进行肝切除理论认为肝转移灶较原发肿瘤病灶更容易诱发转移。

针对肠道肿瘤的新辅助治疗时间加手术时间会超过个月，先进行肝转移灶切除可以避免患者在进行原发肿瘤治疗过程中肝转移灶出现进展。

这一观点已得到一些研究证实，这些研究发现首先切除肝转移灶平均生存时间达到44个月，3年生存率高达83%。

但是也有观点认为原发肿瘤会促进肝脏血管生成从而加速转移灶的进展。

而想要针对首先进行肝切除的复发率以及长期生存进行RCT 研究存在很大困难，因为需要大量的样本。

因此目前还没有研究这种治疗方式对于患者肿瘤复发以及长期生存时间的影响的RCT 研究。

5 无法切除的肝转移灶以及无症状的原发肿瘤
对于无症状的原发肿瘤合并无法切除的转移灶的治疗方式主要是原发肿瘤切除合并系统化疗。

这种治疗的理论基础是原发肿瘤的生长是肠梗阻、穿孔以及出血的主要原因，所以切除原发肿瘤可以避免这些并发症发生，提高患者生存质量。

切除原发肿瘤还会降低新转移灶出现的风
险。

回顾性研究结果发现原发肿瘤切除的患者生存时间长于未切除的患者。

接受系统化疗的患者更易出现并发症影响手术实施。

化疗中最常见的并发症为肠梗阻，发病率5.6%～29%，原发肿瘤出血的发病率为3%～5%。

系统化疗安全可行，接受化疗的患者缓解率高达70%。

有研究表明93%接受系统化疗的患者不会再需要紧急手术。

结直肠癌肝转移切除后总的发病率和死亡率达到21%以及16%。

还有实验证实原发肿瘤切除后会增强转移肿瘤细胞的生长和分化。

可能的原因是原发肿瘤产生的能抑制血管生成、增加细胞凋亡、抑制转移灶进展的抗血管生成因子缺乏。

这些证据都表明通过切除原发灶避免转移灶进展对长期生存并无影响。

因此对于这些患者外科手术已不作为常规治疗方式。

有研究人员认为大部肝切除联合肠道肿瘤切除对于患者死亡率的影响是相当重要的，而另一些研究人员则不这么认为。

在结直肠癌肝转移治疗中首先进行肝切除是否能提高患者长期生存也未达成一致意见。

新辅助化疗的治疗效果仍需进一步临床实验验证。

对于完全缓解的转移灶有几种之劳措施可供选择，但是这些措施的治疗效果都缺乏RCT 实验的证实。

针对结直肠癌肝转移治疗所存在的这些争议均需大规模的临床实验验证，以选取能够有效延长长期生存结果的治疗。

在缺乏高质量证据的情况下，结直肠癌肝转移的治疗需要个性化，平衡可能出现风险以及获得的治疗效果。

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