利拉鲁肽对早期糖尿病视网膜病变的影响

２０２１年２月第３期论 著
利拉鲁肽对早期糖尿病视网膜病变的影响
邹俊，李青*，周国艳
湖南师范大学附属湘东医院内分泌科，湖南 株洲 412200
【摘要】目的：探讨利拉鲁肽对早期糖尿病视网膜病变的影响。

方法：选取早期糖尿病视网膜病变患者66例，分为两组，对照组维持原有的治疗方案, 利拉鲁肽组在此基础上加用利拉鲁肽，治疗12周，比较两组血压、体重指数(BMI)、FBG、PBG、HbA1c、血脂、血管内皮生长因子(Vascular endothelial growth factor VEGF )以及眼底检查结果。

结果：治疗前两组血压、FBG、PBG、HbA1c、CHOL、LDL-C比较无差异(P<0.05)，治疗后两组血压、FBG、PBG、HbA1c、CHOL、LDL-C均较治疗前下降(P<0.05)，但治疗后两组间比较无差异(P>0.05)；治疗前两组BMI、TG、VEGF无差异(P>0.05)；治疗后两组BMI、TG、VEGF均较治疗前下降，而利拉鲁肽组较对照组下降更显著，差异有统计学意义(P<0.05)；治疗后两组眼底检查结果均较治疗前改善，而利拉鲁肽组较对照组疗效更显著，差异有统计学意义(P<0.05)。

结论：利拉鲁肽可以改善早期糖尿病视网膜病变。

【关键词】利拉鲁肽；2型糖尿病；早期糖尿病视网膜病变；VEGF
[中图分类号]R587.2; R774.1 [文献标识码]A [文章编号]2096-5249(2021)03-0023-03
The effect of liraglutide on patients with early diabetic retinopathy ZOU Jun, LI Qing*, ZHOU Guo-yan (Department of Endocrinology, Xiang dong Hospital, Hunan Normal University, ZhuZhou Hunan 412200, China)
[Abstract] Objective: To investigate the effect of liraglutide on early diabetic retinopathy. Methods: Sixty-six patients with early diabetic retinopathy were selected and divided into two groups. The control group maintained the original treatment plan, and the liraglutide group was treated with liraglutide on this basis. After 12 weeks of treatment, the blood pressure, body mass index (BMI), FBG, PBG, HbA1c, blood lipids, Vascular endothelial growth factor (VEGF) and fundus examination results were compared between the two groups. Results: There was no difference in blood pressure, FBG, PBG, HbA1c, CHOL, LDL-C between the two groups before treatment (P<0.05). After treatment, blood pressure, FBG, PBG, HbA1c, CHOL, and LDL-C were all lower than before treatment (P<0.05), but there is no difference between the two groups after treatment (P>0.05)；There was no difference in BMI, TG, and VEGF between the two groups before treatment (P>0.05); after treatment, BMI, TG, and VEGF in the two groups decreased compared to before treatment, while the liraglutide group decreased more significantly than the control group, and the difference was statistically significance (P<0.05); after treatment, the fundus examination results of the two groups were improved compared with before treatment, while the effect of liraglutide group was more significant than that of the control group, and the difference was statistically significant (P<0.05). Conclusion: Liraglutide can improve early diabetic retinopathy.
[Key words] Liraglutide; type 2 diabetes; early diabetic retinopathy; VEGF
糖尿病视网膜病变(Diabetic retinopathy，DR)是糖尿病特异性的眼底病变，是成人视力障碍的主要原因之 一[1]，其发病率约占糖尿病患者的30%～50%[2]。

常导致视力下降、视野范围受损、玻璃体积血，进展到中晚期糖尿病视网膜病变时严重影响患者生活质量，甚至失明[3]，因此，对早期糖尿病视网膜病变早期干预治疗尤为重要，目前糖尿病视网膜病变常规治疗手段有限。

利拉鲁肽是新型降糖药物，在改善血糖的同时可降低血脂和减轻体重，降低糖尿病肾病蛋白尿，而利拉鲁肽对DR的作用疗效报道较少。

有关动物实验表明，胰高血糖素样肽-1受体的激活对DR有保护作用[4]，作用机制暂不明确。

有相关研究认为GLP-1类似物可介导血管内皮生长因子(Vascular endothelial growth factor，VEGF)影响DR的发生进展。

本研究将探讨利拉鲁肽对早期糖尿病视网膜病变的影响。

1　资料与方法
1.1一般资料　选择2019年6月至2020年6月我院内分泌科门诊及住院的早期糖尿病视网膜病变患者66例，分为两组各33例，对照组男性12例、女性21例；年龄34～70岁，平均年龄(56.2±9.7)岁；病程5～18年，平均病程(9.4±3.3)年。

利拉鲁肽组男性15例、女性18例；年龄33～74岁，平均年龄(55.5±10.8)岁；病程6～17年，平均病程(10.2±3.6)年。

两组基本资料无明显差异(P>0.05)，具有可比性。

纳入标准：①符合1990年世界卫生组织的2型糖尿病诊断标准；②符合2020年美国眼科学会临床指南早期糖尿病视网膜病变诊断标准[5]。

排除标准：①三级高血压患者、糖尿病急性并发症、白内障、青光眼患者；②恶性肿瘤患者；③其他原因引起的视网膜病变；④血ALT、AST超出正常范围上限2倍以上；⑤血肌酐超出正常范围上限；⑥消化道疾病患者；
⑦甲状腺髓样癌病史或者家族史患者；⑧妊娠和哺乳期妇女；⑨胰腺炎患者。

1.2治疗方法　对照组常规降糖、降压、调脂及使用羟苯磺酸钙，利拉鲁肽组在对照组基础上加用利拉鲁肽，起始剂量为1次/d，0.6mg/次，皮下注射，逐渐加量至1.2mg/次，治疗12周。

血糖控制目标：FBG 6～7mmol/L；PBG 8～10mmol/L；HbA1c<7%，两组均根据患者血糖情况调节降糖药物至血糖达标。

1.3观察指标　①两组治疗前后的血压、BMI、FBG、PBG、HbA1c、血脂、VEGF。

②两组治疗前后的眼底检查结果。

眼底疗效评估[6]：显效：微血管瘤、出血、渗出中>2项症状减轻或消失。

有效：微血管瘤、出血、渗出中>1项症状减轻或消失。

无效：上述症状无明显减轻或者继续加重。

1.4统计学方法　用最新版SPSS统计学软件，所有计量资料均正态分布，以均数±标准差(
_
x±s)表示，经t检验；计数资料以率(%)表示，经χ2检验，P<0.05表示差异有统计学意义。

2　结果
2.1两组患者治疗前后血压、FBG、PBG、HbA1c、
C H O L、L
D L-C比较　治疗前血压、F B G、P B G、
２０２１年２月第３期论 著
3　讨论
糖尿病(Diabetes Mellitus，DM)是一种慢性疾病，已成为全世界关注的重要世界公共卫生问题，DM患病率及患病人数急剧上升，据统计，预计2045年患病人数将增至近7亿[7]。

糖尿病视网膜病变是糖尿病特异性的眼底病变，DR进展至中晚期时视力严重下降，因此，对早期糖尿病视网膜病变早干预治疗尤为重要，目前糖尿病视网膜病变的常规治疗在降糖、调脂、降压的基础上使用羟苯磺酸钙、激光、抗血管内皮生长因子、玻璃体切除、糖皮质激素、中药治疗，但是治疗手段以及疗效有限。

有研究发现，GLP-1受体激动剂艾赛那肽可不依赖于血糖来抑制氧化应激、血管内皮功能受损，改善造影剂肾病[8]，DN和DR同属于糖尿病微血管并发症，是否利拉鲁肽也能改善早期DR？
视网膜微血管内皮功能障碍在糖尿病视网膜病变中扮演重要角色，而血清VEGF是影响内皮功能障碍的主要因子之一[9-10]。

国外文献报道VEGF-A/ERK/PLA2轴的激活介导了高糖诱导的早期视网膜内皮细胞的损伤[11]。

本研究发现，治疗后，利拉鲁肽组和对照组血糖代谢指标均下降，降血糖效果显著。

但在两组相同的降糖效果下，利拉鲁肽治疗后VEGF水平较对照组下降更显著，提示利拉鲁肽在降低血糖及HbA1c的同时也降低VEGF，且眼底检查结果较对照组明显改善。

既往研究已证实DR 发生机制是高糖毒性损害、蛋白激酶C、晚期糖基化产物(Advanced glycation end products，AGEs)产生等因素[12]启动氧化应激导致内皮细胞功能受损有关，导致糖尿病视网膜病变，而胰高血糖素样肽-1(GLP-1)可能通过减少视网膜上皮细胞上晚期糖基化产物(AGEs)受体及血液循环中黏附分子(ICAM-1和VCAM-1)的表达，从而抑制VEGF上调，发挥对糖尿病视网膜的保护作用[13]。

本研究也发现利拉鲁肽组治疗后体重指数(BMI)、甘油三脂(TG)较对照组下降。

说明利拉鲁肽还兼有调节血脂代谢紊乱、减轻体重等作用，有益于糖尿病患者中心性肥胖的控制，改善糖代谢和脂代谢，使得糖尿病视网膜病变患者多重获益。

综上所述，利拉鲁肽可能抑制糖尿病视网膜病变患者VEGF水平，从而改善糖尿病视网膜病变。

利拉鲁肽兼具降糖、调脂、减重等作用，多方面改善糖尿病视网膜病变的发展，可作为治疗糖尿病的优选药物，尤其对有早期糖尿病视网膜病变及早期糖尿病肾病的病人，更推荐尽早使用利拉鲁肽，可以早期获益。

参考文献
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会临床指南解读[J]. 眼科新进展, 2019, 39(6): 501-506. Doi: 10.
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[5] 李筱荣, 杨千惠. 美国眼科学会《糖尿病视网膜病变临床指南》
解读[J]. 中华实验眼科杂志, 2020, 38(9): 795-798.
HbA1c、CHOL、LDL-C比较无差异(P<0.05)，治疗后血压、FBG、PBG、HbA1c、CHOL、LDL-C均较治疗前下降(P<0.05)，但治疗后两组间比较无差异(P>0.05)；治疗前两组BMI、TG、VEGF无差异(P>0.05)；治疗后两组BMI、TG、VEGF均较治疗前下降，而利拉鲁肽组较对照组下降更显著，差异有统计学意义(P<0.05)。

详见表1。

2.2治疗后两组眼底照相检查比较　利拉鲁肽组总有效率较对照组高，差异有统计学意义(P<0.05)，详见表2。

表1　两组各观察指标变化比较(_
x±s)
观察指标
利拉鲁肽组(n=33)
t值P值对照组(n=33)t值P值治疗前治疗后治疗前 治疗后
CHOL 4.3±1.5 3.9±1.0 2.3020.028 3.9±1.3 3.6±0.8 2.1340.041 LDL-C 2.2±1.1 2.0±0.9 4.748<0.01 2.5±0.8 2.2±0.7 4.313<0.01 TG 3.1±2.1 2.3±0.6* 2.3970.023 2.9±1.1 2.7±0.8 2.882<0.01 SBP138.0±15.3133.8±13.0 6.371<0.01137.4±14.7132.5±13.28.480<0.01 DBP83.5±11.779.8±9.4 3.967<0.0182.8±10.877.4±8.8 5.856<0.01 BMI26.5±5.622.2±2.5* 6.215<0.0126.0±5.123.8±3.6 5.525<0.01 FBG12.5±3.3 6.4±0.510.292<0.0111.7±4.4 6.5±0.5 6.680<0.01 PBG17.1±4.28.9±0.711.001<0.0116.3±3.28.8±0.313.301<0.01 HbA1C10.2±1.8 6.7±0.811.055<0.0110.2±1.9 6.8±0.49.879<0.01 VEGF271.1±16.8255.5±10.2* 4.722<0.01265.3±12.1261.6±12.89.117<0.01注：*：两组治疗后比较，P<0.05。

CHOL(mmol/L)、LDL-C(mmol/L)、TG(mmol/L)、SBP(mmHg)、DBP(mmHg)、BMI(Kg/m2)、FBG(mmol/L)、PBG(mmol/L)、HbA1C(%)、VEGF(pg/mL)
表2　两组疗效比较
组别例数眼数显效有效无效总有效率(%) χ2值P值
利拉鲁肽组336622281675
4.1740.041
对照组33669302759
（下转第34页）
２０２１年２月第３期中医中药·中西医结合
中具有潜在的治疗利用价值。

长期食用含EPA的食物可显著增加血浆、血小板和红细胞中EPA的含量，且EPA 对恶性细胞都有选择性作用，对正常细胞的影响较小。

EPA的抗肿瘤作用的机制之一是诱导脂质过氧化。

其中，保护细胞免受脂质过氧化的主要细胞内机制是GP-x4酶，不同细胞系对EPA的敏感性可能反映了GP-x4在不同健康细胞和肿瘤细胞中的差异表达。

这将影响保护细胞免受过氧化损伤的能力。

有关研究报告显示，体外EPA处理HL-60和K-562细胞后，G0/G1期细胞周期延长，G2/M期缩短，两种细胞株的坏死率分别为19.6%和4.4%；此外，EPA在HL-60细胞中诱导凋亡的程度更大，其主要通过下调凋亡的主要调节因子bcl-2信号分子的表达来介导，表明EPA(40、60和120μM)可诱导HL-60细胞凋亡，但K562细胞不受EPA对DNA断裂的影响。

尽管不同的EPA敏感和抗EPA 白血病细胞系表达不同水平的促凋亡和抗凋亡因子，如c-myc和Bcl-2，但这些因子表达的差异并不能解释其对不同细胞凋亡的不同影响。

此外，一项研究显示，EPA对两种淋巴瘤细胞株Raji 和Ramos有诱导坏死和凋亡的作用。

使用不同的抗氧化剂逆转EPA的坏死作用，但对其凋亡作用没有任何影响，表明氧化应激是EPA诱导坏死的一种手段。

EPA诱导的Ramos细胞凋亡是通过EPA对凋亡内在途径的直接作用而不是干扰细胞周期的进展来介导的。

三氮杂合酶C是一种酰基辅酶a合成酶(ACS)抑制剂，它的应用揭示了ACS在EPA诱导的细胞凋亡中的重要作用。

使用不同的抗氧化剂逆转EPA的坏死作用，但对其凋亡作用没有任何影响，表明氧化应激是EPA诱导坏死的一种手段。

EPA诱导的Ramos细胞凋亡是通过EPA对凋亡内在途径的直接作用而不是干扰细胞周期的进展来介导的。

三氮杂合酶C是一种酰基辅酶a合成酶(ACS)抑制剂，它的应用揭示了ACS在EPA诱导的细胞凋亡中的重要作用。

实体瘤患者的I期和II期临床试验结果表明，omega-3 FAs是安全的，并且显示出有希望的结果，特别是在治疗后这些FAs的血浓度显著升高的患者中应用；需要注意的是，EPA改善癌性恶病质的推荐剂量为1.5-2g/天，该剂量的副作用很小，然而，增加剂量的益处尚不清楚。

尽管多不饱和脂肪酸增加氧化应激和细胞内脂质过氧化物自由基的产生使其易受氧化损伤这一事实临床上有所争论，但多不饱和脂肪酸的消耗已被证明是临床安全的。

有研究显示，癌细胞内ROS水平升高，可形成高氧化应激状态，减少抗凋亡因子bcl-2的表达 [4]，从而增加癌细胞的凋亡现象。

在本实验中使用活性氧检测试剂盒检测肺癌A-549细胞中ROS水平，可以发现联合组和EPA 组与对照组或卡铂组相比较，联合组和EPA组能显著引起肺癌A-549细胞内ROS水平升高，且联合组升高更明显。

因此推测，当EPA单药或联合卡铂时，肺癌细胞内产生大量活性氧，减少了抗凋亡因子bcl-2的表达，从而引起肺癌细胞凋亡，为EPA本身及增强卡铂抗癌作用的原理之一。

参考文献
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作者简介：李星，北京市大兴区榆垡镇中心卫生院。

E-mail：lix0226@163. com
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作者简介：邹俊，湖南师范大学附属湘东医院内分泌科。

E-mail：*****************
*通信作者：李青，湖南师范大学附属湘东医院内分泌科。

E-mail：*****************
（上接第24页）。