抗炎药：非甾体类抗炎药(NSAIDs),COX-2选择性抑资料精
疼痛科常用药物
(–)
老式NSAIDs
胃肠道 – 消化不良、腹痛、溃疡、出血、穿孔1 – 胃镜下旳溃疡发生率: 10~20%1 – 有症状旳溃疡或合并症: 2~4% / 年2 – 60－80％旳病人出血前并无先兆症状3 血小板 – 影响凝血机制、增长出血4 对肾脏旳不良影响5,6 – 高血压 – 水肿
阿片类药物旳副作用-肠功能障碍
肠旳神经系统含感觉和运动纤维，交感和副交感纤维夹杂其中 副交感纤维来自迷走神经，交感纤维来自T5-L2内脏神经，中枢和肠阿片受体系统对肠运动有主要调整作用 肠神经分为肌层神经丛控制肠蠕动和黏膜下神经丛调整吸收和分泌功能
阿片类药物旳副作用-肠功能障碍
阿片类药物造成肠功能障碍旳原因是激活中枢和外周肠道阿片受体，发生率20%-50%，但与病人情况有关（脱水、卧床、脊柱压迫、5-HT3受体拮抗剂、抗胆碱药、利尿剂） 便秘似乎和强阿片药物旳剂量无关，而且一旦发生，不易耐受 治疗：粪便软化剂、聚乙二醇、乳果糖、蕃泻叶、大黄、多库酯钠、psyllium（大容积旳泻剂）及纳曲酮（0.45mg/kg）
瘙痒是阿片类药物偶见副作用，但常见于硬膜外和鞘内给药时 机制未完全明了，但脊髓阿片受体激动可能与之有关；机制还可能涉及组胺释放，阿片受体亚型刺激或其他原因。巨噬细胞释放组胺见于使用吗啡旳病人，但芬太尼不引起组胺释放，也造成瘙痒 治疗措施涉及：抗组胺药，苯海拉明是一线药物，但造成镇定是其缺陷；羟嗪和赛庚啶 （cyproheptadine）少有镇定作用；纳洛酮需仔细滴定剂量；其他措施涉及：丙泊酚减低阿片类药物剂量20%或更换阿片类药物
阿片类药物旳副作用-谵妄
常伴有意识模糊，并可造成精神紊乱 在肾衰和长时间使用大剂量阿片类药物旳病人，合并脱水或同步使用精神类药物旳病人应尤其注意 药物旳脂溶性高及给药途径是药物能够迅速占领受体，轻易造成谵妄 治疗措施涉及：氟哌定是治疗激动性谵妄旳首选药物，氯普马嗪可用于镇定病人，安定类药物也可使用，但也可能造成加剧兴奋状态
非甾体抗炎药
1：非甾体抗炎药（non－steroidalanti－inflammatorydrugs，NSAIDs）是一类不含有甾体结构的抗炎药，该类药物具有抗炎、抗风湿、止痛、退热和抗凝血等作用，在临床上广泛用于骨关节炎、类风湿性关节炎、多种发热和各种疼痛症状的缓解。
目前NSAIDs是全球使用最多的药物种类之一。
非甾体抗炎药（non－steroidalanti－inflammatorydrugs，NSAIDs）是一类不含有甾体结构的抗炎药，NSAIDs自阿司匹林于1898年首次合成后，100多年来已有百余种上千个品牌上市，这类药物包括阿司匹林、对乙酰氨基酚、吲哚美辛、萘普生、萘普酮、双氯芬酸、布洛芬、尼美舒利、罗非昔布、塞来昔布等，该类药物具有抗炎、抗风湿、止痛、退热和抗凝血等作用，在临床上广泛用于骨关节炎、类风湿性关节炎、多种发热和各种疼痛症状的缓解。
目前NSAIDs是全球使用最多的药物种类之一。
全世界大约每天有3000万人在使用。
随着NSAIDs使用的增多，这类药物的安全使用问题也越来越受到临床医师、药师、患者、社会和政府的关注。
特别是默沙东公司于2004年10月宣布主动从全球市场撤回万络（罗非昔布）；最近美国食品药品监督管理局（FDA）认为NSAIDs存在潜在的心血管和消化道出血风险，要求这些药品生产厂家在其说明书中提出警示，这使NSAIDs的安全用药成为目前全球医药界的热点问题。
古代希腊、罗马的医生长期用柳树皮浸出液治疗炎症、疼痛等病症。
1838年从柳树皮中提取得到水杨酸，1860年化学合成了水杨酸，1875年首次将水杨酸钠用于治疗，这便是最早的一种非甾体抗炎药。
阿司匹林于1899年问世，很快被证明是有效的解热镇痛药，较大剂量有抗炎作用。
直到上世纪50年代初，阿司匹林始终是治疗风湿疾患的主要药物。
1949年保泰松作为抗炎药出现于市场，但由于它具有严重的毒副作用目前已被淘汰。
消炎痛于1964年被开发，其抗炎作用不错，副作用虽明显轻于保泰松，但仍然会产生许多不愉快的后果。
培训学习资料-COX1和COX2解读-2022年学习资料
非留体抗炎免疫药主要用于一些炎症免疫性疾病的对-症治疗。-冬甾体抗炎免疫药即糖皮质啟素有强大的抗炎作用和一 定的免疫抑制作用，-疾病调修药分为免疫抑制药、免疫增强药和免疫调节-药，对炎症免疫性疾病具有治疗作用。疾病 修药中-根据药物的性质不同又分为化学药物、中药和天然药-物以及生物制剂等。-2020/3/13
作用机制->NSAIDS作用机制为抑制PG的生物合成，对抗PG的扩-张血管、促进炎性介质渗出、产生痛觉过敏 作用，-故具有抗炎、解热和镇痛—用，->该类药物治疗RA的临床药理学特征为：起效迅速、可-减轻炎性肿胀、缓 疼痛和改善功能，但对炎性疾病-过程本身几乎无作用，停药后不久可出现反跳，或症-状的再现，不能使疾病真正缓解 -2020/3/13
NSAIDS对环氧酶COX的作用机制-炎性刺激-地塞米松抑制-结构性COX-1-诱导性C0X-2-NSAI s-PGs-TXA2-PGE2-PGI2-血小板-肾脏-胃粘膜血-管内皮-炎症、疼痛、红肿-2020/3/ 3
>-非特异性COX抑制剂对COX-1或COX-2的抑制作用都是瞬时发生的-和可逆性的。-特异性COX-2抑 剂对酶的制作用是逐渐发展的（约需15~30in-才能充分作用，而且是不可逆的。->NSAIDs对COX-1 COX-2作用的不同可能是其药理作用和不良反应-不一致的原理。-对COX-1的抑制作用越强，导致的不良反应 越大；而对COX-2的-抑制作用越强，其抗炎、镇痛效果就越显著。-2020/3/13
COX-1和COX-2的特性->COX是一个位于细胞膜上的分子量为71kD的糖蛋白，它由-两个不同的基因所 码，基因编码的产物分别为COX-1和-COX-2;-米->两者结构不同，氨基酸序列有60%的同源性；->最 研究推测还存在其它的COX亚型，并猜想有7种COX同功-酶存在，如COX-3可被对乙酰氨基酚选择性抑制。020/3/13
非甾体抗炎药
非甾体抗炎药非甾体抗炎药（NSAIDs）是一类常见的药物，广泛用于治疗炎症性疾病和缓解疼痛。
它们被广泛地用于缓解关节炎、退化性关节病、骨折、肌肉疼痛、牙痛和月经痛等症状。
本文将介绍非甾体抗炎药的作用机制、主要类型、药物相互作用和副作用。
非甾体抗炎药通过抑制环氧合酶的活性来减少炎症反应。
环氧合酶是一种酶，参与合成炎症介质的前列腺素。
非甾体抗炎药有两种类型：COX-1和COX-2抑制剂。
COX-1抑制剂是最早被发现的一类非甾体抗炎药，它们能够抑制COX-1酶，从而抑制前列腺素的产生，从而减轻炎症反应。
COX-2抑制剂是相对较新的一类非甾体抗炎药，它们能够选择性地抑制COX-2酶，从而减少关节炎等疾病引起的炎症反应，同时减少对消化道的副作用。
常见的非甾体抗炎药包括布洛芬（ibuprofen）、阿司匹林（aspirin）、萘普生（naproxen）、美洛昔康（meloxicam）等。
这些药物常见于各种非处方药和处方药中。
非甾体抗炎药有不同的剂型，包括片剂、胶囊和喷雾剂等，以满足不同患者的需要。
虽然非甾体抗炎药是常见的药物，但在使用时仍需谨慎。
首先，不同的非甾体抗炎药对不同的人可能有不同的作用效果，因此，根据患者的具体情况，需要选择合适的药物。
其次，非甾体抗炎药还会与其他药物发生相互作用。
例如，与抗凝药物（如华法林）联用时，可能增加出血的风险。
此外，还可能与某些抗高血压药物、抗抑郁药物等发生相互作用。
与所有药物一样，非甾体抗炎药也可能具有一些副作用。
其中最常见的副作用是胃肠道反应，包括胃溃疡、胃炎和消化不良等。
从胃肠道的角度来看，COX-1抑制剂的风险较高。
此外，非甾体抗炎药还可能引起肾脏问题，如肾功能不全和蛋白尿等。
其他少见和严重的副作用包括心血管事件（如心绞痛和中风）、肝脏损伤和过敏反应等。
对于使用非甾体抗炎药的患者，需要注意以下几个方面。
首先，应遵循医生的建议，按照正确的剂量和频率使用药物。
其次，不要长时间或过量使用非甾体抗炎药，以免增加出现副作用的风险。
现代非甾体抗炎药(NSAIDs)之王——塞来昔布和他亲友
15项前瞻性研究的荟萃分析－White 研究
患者比例 ％
8.0
*P<0.05 西乐葆vs布洛芬
6.2%
6.0
4.2%
4.0
4.1%*
2.7%*
2.0
0
西乐葆 400mg bid (N=3987)
布洛芬 800mg tid (N=1985)
西乐葆 400mg bid (N=3987)
相对风险 (95%CI) vs. 双氯芬酸 vs. NSAID 0.81 (0.49, 1.35) 0.86 (0.59, 1.26) 0.88 (0.43, 1.82) 1.11 (0.41, 3.01)
vs. 布洛芬
vs. 萘普生 vs. 安慰剂 0.1 0.3
利于塞来昔布
塞来昔布 每日剂量 > 200 mg
2ห้องสมุดไป่ตู้0
1.8 1.4 1.0 （对照） 1.0
1.5
相对风险值
1.0
0.5
0
西乐葆 未用 (N=18,908) NSAIDs (N=100,000)
非选择性 NSAIDs (N=11,606)
罗非昔布 (N=14,583)
克隆出诱导型COX(COX-2):
–
用 X 线衍射获得 COX-1 和 COX-2 结构
–
确定 COX-1 和 COX-2 构效关系
– –
选择性COX-2非甾体抗炎药家族的历史回顾
1998年：根据COX理论研制的三个昔布类特异性
COX-2抑制剂相继诞生了 塞来昔布——辉瑞公司的西乐葆（我们的主角） 罗非昔布——默沙东公司的万络（故去的基友） 帕瑞昔布——辉瑞公司的特耐 （忠实的兄弟）
人卫版药理学第九版pdf非甾体抗炎药的分类
人卫版药理学第九版pdf非甾体抗炎药的分类非甾体抗炎药（Nonsteroidal anti-inflammatory drugs，简称NSAIDs）可分为传统NSAIDs和选择性COX-2抑制剂两类。
1. 传统NSAIDs：阿司匹林、吲哚美辛、萘普生、布洛芬、双氯芬酸、乙酰螺旋霉素、酮酸类、氯吡格雷等。
2. 选择性COX-2抑制剂：塞来昔布、罗非昔布、恩度等。
传统NSAIDs和选择性COX-2抑制剂的区别主要在于它们对环氧合酶（COX）的抑制作用。
COX是参与炎症反应、疼痛和发热等过程中产生前列腺素的重要酶之一，传统NSAIDs通过抑制COX-1和COX-2的活性来减少前列腺素合成，从而具有镇痛、抗炎、退热等作用；而COX-2选择性抑制剂主要抑制COX-2，减少关节炎和骨质疏松等慢性疾病的炎症反应，同时对胃肠道和血小板的影响较小。
但由于非选择性COX抑制剂对COX-1的抑制作用，可能引起胃肠道副作用、出血等不良反应，而COX-2选择性抑制剂也存在心血管风险和肝肾毒性的问题，因此在使用时需要慎重权衡。
此外，根据分子结构及作用机制，传统NSAIDs可再分为苯乙酸类、非苯异恶唑类、丙酸类、酮酸类、吡氮酸类等不同类别。
1. 苯乙酸类：代表药物是布洛芬，具有良好的抗炎、镇痛效果，常用于治疗风湿性关节炎、牙痛、痛经等。
2. 非苯异恶唑类：代表药物是萘普生和吲哚美辛，具有较弱的抗炎作用，主要用于缓解轻度到中度疼痛，如头痛、肌肉疼痛、神经痛等。
3. 丙酸类：代表药物是双氯芬酸，具有相对较强的抗炎、镇痛作用，但副作用风险较高，主要应用于治疗类风湿关节炎、强直性脊柱炎等疾病。
4. 酮酸类：代表药物是氯吡格雷，主要用于抑制血小板聚集，预防和治疗冠心病、心肌梗死、脑血管病等。
5. 吡氮酸类：代表药物是乙酰螺旋霉素，主要用于退热、镇痛和缓解轻度到中度疼痛，如感冒、发烧、胃痛等。
非甾体抗炎药综述
一．简介非甾体抗炎药( no n- steroidal ant i- inf lammatory dr ug s, NSAIDs) 是指具有解热、镇痛和消炎作用而非类固醇结构的药物。
临床应用极为广泛, 是仅次于抗感染药的第二大类药物1。
非甾体抗炎药是急、慢性风湿性疾病的非类固醇一线治疗药物, 具有抗炎、止痛和解热等作用, 主要用于炎症免疫性疾病的对症治疗, 能有效缓解肌肉、关节及炎症免疫性疾病的局部疼痛、肿胀等, 广泛用于腰背痛、牙痛、痛经、急性痛风、外伤或手术后疼痛、癌痛等的治疗, 且无成瘾性和依赖性的特点。
据不完全统计, 全世界大约有1亿多人在服用NSA ID s, 其中有一半以上是老年患者。
每天约有3 0 0 0 万关节炎患者服用NSAIDs，在我国最保守估计每年至少有500 万OA患者和4 2 0 万R A 患者在服用N S A I D s 。
在中国由于各种原因引起的急慢性疼痛的患者约占门诊总人数的1/ 5~ 1/ 4, 因此, 可以说N SA ID s 是临床医师特别是骨科大夫应用较多的药物之一2。
随着此类药物的研究进展, 其临床使用范围在不断扩展。
二．发展简史以阿司匹林为代表的N S A I D s ，具有神奇的、源远流长的历史。
追溯到公元前约460 年至377 年希波克拉底曾经使用柳树皮来治疗骨骼肌肉疼痛；1 7 6 3 年的英国传教士爱德蒙特·斯通（E d m a n dS t o n e ）第一次比较科学的描述将柳树叶煎液作为一种抗炎药；1828 年德国慕尼黑药学教授约翰·布赫勒（Johann Buchner）提取出柳树皮中的有效成分水杨苷，次年汉立·里劳西（Henri Leroux）获得其结晶；水杨酸则是意大利化学家雷非·皮立亚（Raffaele Piria）首次从水杨苷中获得，1859年德国化学家赫尔曼·柯比（Hermann Kolbe）完成了鉴定及合成其化学结构的工作，1 8 7 4 年水杨酸开始生产；鉴于水杨酸的胃肠道刺激性和不适的口感，1 8 9 7 年德国拜耳公司的化学家霍夫曼（H o f f m a n n ）成功合成了乙酰水杨酸；随后拜耳公司的首席药理学家海里希·狄里舍（H e i n r i c hDresser）通过自身实验和随后的动物实验证明乙酰水杨酸具有良好的抗炎和镇痛作用，并于1899 年注册了商品名为阿司匹林（Aspirin）。
非甾体类抗炎药
.
12
正常胃肠道的保护机制
粘液层 胃上皮组织
胃小凹
酸和胃蛋白酶 胃内PH 1-2
HCL
HCO3-
HCO3-
HCL
HCO3-
PG提供的保护作用 粘液层的厚度
PH 7
PH梯度 碳酸氢盐分泌
粘膜血流
.
13
与NSAID应用有关的三类消化道副反应
§ 不适症状
胃烧灼感、恶心、消化不良、呕吐、腹痛
.
16
与NSAIDs相关的严重胃肠病变*
大多数病人为无症状
N=141
N=1，921
58% 42%
19% 81%
无症状 有症状
Armnstrong,Blower. Gut. 1987;28:527?32.
*出血，穿孔，及胃幽门梗阻
Singh et al. Arch Intern Med 1996;156:1530?536.
.
3
NSAID的应用十分普遍
§ 每天全世界有约3千万人使用NSAID § 每年的处方量达5亿 § 40%NSAID使用者年龄超过40岁 § NSAID用量正在增加
非处方药的增加 人口老龄化 对于其它疾病作用的认识
.
4
非甾体类抗炎药历史
• 古代希腊、罗马的医生长期用柳树皮浸出液治疗炎症、疼痛等病症。 • 1838年 法国化学家戈尔哈特（Charles F. Gerhardt） 以柳树皮为原料提
其它(109)
61.4% 61.0% 52.0% 45.7% 31.4% 32.2% 37.0% 30.2% 35.2% 29.3% 29.2% 50.0% 48.6%
溃疡 糜烂
0
选择性COX-2抑制剂引起心血管风险的研究进展
目前临床上广泛使用的抗炎药物主要有两种，甾体抗炎药（steroidal anti-inflammatory drugs ，SAIDs ）和非甾体抗炎药[1]（non-steroid anti-inflammatory drugs ，NSAIDs ）。
其中NSAIDs 是最常用的抗炎药物[2]，全世界每天有上亿人服用[3]。
2019年全球NSAIDs 市场规模为155.8亿美元，预计在2027年将达到243.5亿美元[4]。
所有NSAIDs 通过抑制环氧合酶（cyclooxygen‑ase ，COX ）的亚型COX-1和/或COX-2发挥作用，该酶参与疼痛和炎症有关的前列腺素的形成[5]。
NSAIDs 通过抑制COX-1和/或COX-2，抑制前列腺素的合成，产生抗炎、解热和镇痛的作用，常用于调节炎症、发热和疼痛，但也会引起一系列的不良反应，比如损害胃肠道粘膜，升高血压，损害肾功能，并导致不良心血管事件，尤其是对老年人和心血管疾病患者来说风险更高[6-7]。
越来越多的证据表明，长期服用NSAIDs ，尤其是选择性的COX-2抑制剂，不论是在有已知疾病的患者中还是健康人群中，将显著增加心血管疾病的风险[8-9]。
我们就选择性COX-2抑制剂引起心血管风险的研究进行综述，以期为临床合理用药提供参考，减少不良反应，提高用药安全性。
1NSAIDs 的分类与发展NSAIDs 最早的类型是从柳树皮中提取的口服水杨酸酯类化合物[10]，在19世纪中叶被用来缓解疼痛、发热和炎症反应。
对这类天然化合物的研究，促成了世上第一个NSAIDs ——阿司匹林于1898年诞生[11]。
至今阿司匹林仍然是世界上最常用的药物之一，每年大约消耗4万吨[12]。
非阿司匹林类NSAIDs 例如布洛芬于20世纪60年代初推出[13]，此后种类迅速增多，发展至今已有上百种药物[14]，按化学结构主要可分为以下几类：水杨酸类药物（如阿司匹林）、邻氨基苯甲酸衍生物（如甲芬那酸）、乙酸衍生物（如吲哚美辛、双氯芬酸醋、酮咯酸、舒林酸）、丙酸衍生物（如布洛芬、萘普生、酮洛芬和氟比洛芬）和烯酸衍生物（如吡罗昔康、美洛昔康）[15-18]。
抗炎药：非甾体类抗炎药(NSAIDs),COX-2选择性抑
Harvard-MIT 卫生科学与技术部HST.151: 药理学原理授课教师: Michael Weinblatt博士抗炎药：非甾体类抗炎药（NSAIDs），COX-2选择性抑制剂，糖皮制激素，抗细胞因子药物Michael Weinblatt博士前言炎症的部分机制是由于环氧化酶（COX）途径产生的前列腺素介导的。
非甾体类抗炎药（NSAIDs）即抑制这个途径并作为复方用于抗炎、解热、镇痛。
由于NSAIDs是非特异性的，可以产生许多不良反应，特异性较强的药物如COX-2抑制剂和抗细胞因子药物受到关注。
前列腺素：生理及病理作用机体所有细胞均能产生前列腺素，在炎症刺激作用下，胞浆膜磷脂在磷脂酶A2的作用下产生花生四烯酸（AA），AA再在环氧化酶的作用下代谢成内过氧化物——前列腺素H2（PGH2），后者再在不同的酶（如血小板内的血栓素合成酶、内皮细胞内的前列腺环素合成酶）的作用下进一步产生PGD2、PGE2、PGF2α、PGI2（前列腺环素）或TXA2（血栓素）。
前列腺素的主要生理及病理作用有：z生理作用：维持体温平衡、支气管张力、子宫肌肉张力、肠道的蠕动性、精子的活动（某些前列腺素如PGE1具有抗炎作用）、肾素的分泌；具有细胞保护作用，如胃黏膜和肾小球黏膜保护作用。
z病理作用：发热（下丘脑功能异常）、哮喘（气道的高反应性和免疫高敏性）、溃疡（胃黏膜细胞保护作用降低）、腹泻（肠道的蠕动性异常）、月经紊乱（子宫肌肉张力）、炎症、疼痛（被认为与PGD2有关）、骨质破坏。
与炎症相关的前列腺素的作用包括：z PGI2: 抑制血小板聚集、血管扩张、血管通透性增加（水肿）z PGE2: 疼痛、痛觉过敏、发热、血管扩张、支气管收缩，并与其他前炎症介质如组织胺、补体、LTB4具有协同作用z TXA2: 促进血小板聚集、血管收缩、支气管收缩环氧化酶环氧化酶(COX)有两种形式：COX-1和 COX-2。
他们催化的反应相同，但其产物的表达、功能和特性有明显的不同。
非甾体抗炎新药――尼美舒利
非甾体抗炎新药――尼美舒利尼美舒利(nimesulide)，商品名为美舒宁(mesulid)，是一新型的非甾体抗炎药(NSAIDs)。
化学名称为4-硝基-2-苯氧基甲磺酰苯胺，结构式如下。
1药理作用本品是磺酰苯胺的衍生物，故对环氧化酶(COX)有选择性的抑制作用，是前列腺素(PG)生物合成的要害酶。
COX有两个亚型，即COX1和COX2。
COX1是结构酶，主要在胃内合成前列腺素类物质，通过各种机制，帮助维持胃粘膜的完整性和正常的肾功能。
COX2是诱导酶，存在于白细胞中，在炎症和疼痛时合成PG。
本品高度选择性抑制COX2的活性，对C OX1抑制作用不明显，故在发挥有效的抗炎作用的同时，减少了其它NS AIDs常见的消化性溃疡和出血的副作用。
本品对COX2的IC50值与COX1的IC50值之比是139［1］。
吲哚美辛对COX2与COX1的IC50值之比是0.0 2。
当以吲哚美辛对COX2的IC50值为1时，本品对COX2的选择作用是吲哚美辛的6 950倍。
本品减少激活的中性粒细胞产生超氧阴离子，清除已形成的次氯酸，抑制蛋白水解酶(弹性蛋白酶和金属蛋白酶)的活性起到强盛的抗炎、消肿作用，对呼吸道结缔组织及软骨组织作用更明显。
通过抑制磷酸二酯酶Ⅳ型而抑制嗜碱性细胞释放组胺，不会促使白三烯的合成，因而不会像阿司匹林等引起变态反应，导致支气管痉挛，故可安全用于哮喘病人。
大鼠实验表明，po本品和直肠给药对酵母诱发的发热有明显的退热作用，且比对乙酰氨基酚更强更持久。
本品的退热作用以半数有效量(ED 50)计，po比对乙酰氨基酚强200倍，直肠给药则强60倍。
po解热持续时间比对乙酰氨基酚长3倍，其镇痛作用强而持久，为阿司匹林的25倍，丙氧芬的5倍。
2药动学po本品吸收迅速安全，健康志愿者po 100 mg后［2］，平均血浆浓度为2.86 mg*L-1～4.58 mg*L-1，达峰时间为1.22 h～3.83 h。
NSAIDs与COX2抑制剂的研究进展
– 恶心
– 消化不良
– 上腹部的烧灼感
– 烧心
• 所有的NSAID均具有
a
14
胃肠道毒性
• 胃肠道出血 – 在美国，每年有超过1.5%(107,000)的类风湿关 节炎患者因胃出血而住院
– 这些患者中的12~15%会死亡 – 在发生严重的出血之前可以无症状
• 胃出血
– 每日服4~5g的阿司匹林会伴有每日3~8mL的失 血(未应用此治疗的人只有0.6mL)
CSI 结构 中的苯基与疏水
的“通道”结合
C-端 活性
片断
COX-2
亲水的 “侧袋”
N-端
CSI 亲水的磺胺基 与“侧袋”内的513 位精氨酸 、90位组 氨酸形成氢键
在120位置的 精氨酸(Arginine)
a
36
Adapted from Kurumbail et al, 1996
特异性COX-2抑制剂与COX-1
• 倾向性(选择性) COX-2 抑制剂 – COX-1 /COX-2 界于2 ~ 100 – 一定剂量具有止痛和抗炎作用，能抑制COX-2而不 影响 COX-1 – 高剂量时, 出现有临床意义的与COX-1相关的副反应
• 特异性 COX-2 抑制剂(COXIB) – >100 倍 COX-2 选择性 – 最高剂量也不明显抑制COX-1
花生四烯酸
环氧化酶 X
前列腺素
NSAID
{ 抗炎 镇痛 胃肠毒性 肾毒性
维护肾及 血小板功能
保护胃、 十二指肠粘膜
炎症、疼痛
a
21
非甾体抗炎药研究进展
•选择性COX-2抑制剂 •选择性COX-2/5-LOX双重抑制剂 •COX-1/COX-2双抑制剂的释药系统研究 •一氧化氮NO释放型非甾体抗炎药 •趋化因子受体拮抗剂
08-4 拓展知识-阿司匹林 非甾体抗炎药(NSAIDs)COX-2抑制剂
拓展知识：阿司匹林，非甾体抗炎药（NSAIDs），环氧化酶-2（COX-2）抑制剂无论导致网球肘、脚踝、膝关节扭伤的原因是什么，疼痛和炎症好像总是互相伴随发生。
虽然他们产生的根源不同，但是分别会有有效药物进行对应治疗。
举例来说,可待因是一个强效的镇痛药或止痛药，用于中等度疼痛的治疗（使人变得虚弱的疼痛），而可的松和相关的类固醇是有效的抗炎剂，用于治疗关节炎和其他会损害身体健康的炎症。
对于轻微的疼痛和炎症这两种问题，通常使用普通的一种非处方药物：非甾体类抗炎药（又称NSAIDs）来治疗。
最常见的非甾体类抗炎药是阿司匹林，或者叫乙酰水杨酸，它的使用可以追溯到19世纪末。
早在公元前400年希波克拉底时期，人们发现可以通过咀嚼柳树的树皮来退烧。
在1827年，从柳树皮中发现了一种名为水杨苷的芳香化合物，该化合物通过与水反应可以生成水杨醇，再氧化为水杨酸。
证明发现，水杨酸比水杨苷的退烧作用更明显，并且也具有抗炎和镇痛作用。
不过，每天服用的话它对胃壁的腐蚀性太强。
然而，将水杨酸中的酚羟基转化为乙酸酯基，可以得到乙酰水杨酸。
后者的跟水杨酸有相同的功效，但对胃壁的腐蚀性更小。
阿司匹林虽然效果强大，但也比通常的认知更危险。
对一个小孩来说仅15克的剂量足以致命。
长期服用阿司匹林会导致胃出血和过敏反应。
更为严重的是在儿童的流感治疗时使用阿司匹林可能会产生一种名为瑞氏综合征的潜在致命不良反应。
基于以上出现的问题，在过去的几十年里许多其它非甾体抗炎药被开发出来，最著名的就是布洛芬和萘普生。
像阿司匹林一样，布洛芬和萘普生都是相对简单的含有侧链羧酸基团的芳香族化合物。
以Advil、 Nuprin、Motrin和其他名称为商品名出售的布洛芬，具有与阿司匹林相同的功效但对胃壁的伤害更小。
以Aleve 和 Naprosyn为商品名出售的萘普生，大致上与阿司匹林有着相同的功效，但在体内的作用时间是阿司匹林的6倍。
阿司匹林和其他非甾体抗炎药（NSAIDs）都是通过抑制环氧化酶，减少前列腺素的合成来发挥药效。
NSAIDs药理学特性与临床价值浅析
1。依托考昔说明书 2。生物药剂学与药物动力学，第4版，刘建平主编 ．
❖塞来昔布的代谢酶是P450 2C9 代 谢酶
❖ 塞来昔布与抗酸剂（铝剂和镁剂） 同服，其血药浓度会降低
❖根据病史在已知或怀疑有P450 2C9 代谢酶缺乏的患者，应慎用塞来昔 布，因为代谢清除的减低会导致塞
依托考昔：特殊人群用药/肝肾功能不全
肝功能不全 轻度肝功能不全患者（Child−Pugh评分5−6），本品使用剂量不应超过60mg每日1次。 中度肝功能不全患者（Child−Pugh评分7−9），应当减量，不应超过每隔一日60mg的剂量，且
可以考虑30mg每日1次的使用剂量。 重度肝功能不全患者（Child−Pugh评分>9），目前尚无临床或药代动力学资料。 肾功能不全 对于轻度肾功能不全(肌酐清除率≥30mL/min)患者不需要调整剂量。 对晚期肾脏疾病患者，不推荐用本品治疗。肌酐清除率<30ml/min的患者应用本品的临床经验非
平均年龄: 61 years 女性: 68% 动脉粥样硬化史: 9% 糖尿病史: 7% 上消化道溃疡史: 7% 正在使用阿司匹林: 20% 正在使用PPI: 17% 吸烟者: 13% RA or OA: 83%
主要研究结果：主要血管事件和主要冠脉事件
Drug Coxib 双氯芬酸 布洛芬 萘普生
艾瑞昔布说明书修订稿
艾瑞昔布说明书集团文件发布号：（9816-UATWW-MWUB-WUNN-INNUL-DQQTY-通用名称：艾瑞昔布片商品名称：艾瑞昔布片(恒扬)英文名称：Imrecoxib【主要成份】本品主要成份为艾瑞昔布。
【成份】化学名：1-正丙基-3-（4-甲基苯基）-4-（4-甲磺酰基苯基）-2，5-二氢-1H-2-吡咯酮。
分子式：C21H23NO3S分子量：369.48【性状】本品为薄膜衣片，除去薄膜衣后显类白色。
【适应症/功能主治】本品用于缓解骨关节炎的疼痛症状。
【规格型号】0.1g*10s【用法用量】餐后用药。
口服。
成人常用剂量为每次0.1g(1片)，每日2次，疗程8周。
多疗程累积用药时间暂限定在24周内(含24周)。
【不良反应】在本品的临床试验中，没有观察到发生率大于10%的不良反应。
常见药物不良反应(发生率大于1%)有：上腹不适、大便潜血、丙氨酸氨基转移酶(ALT)升高。
少见药物不良反应(发生率0.1%~1%)有：腹痛、便秘、消化道溃疡、恶心、呕吐、胃灼伤感、慢性浅表性胃炎、剑突下阵发疼痛、胃糜烂灶、胃底/胃体出血点、皮疹、浮肿、胸闷、心悸、镜下血尿、血清尿素氮(BUN)升高、白细胞下降、天门冬氨酸氨基转移酶(AST)升高、尿蛋白阳性、尿糖阳性、尿红细胞阳性。
(详见内包装说明书)【禁忌】以下患者禁用：1.有生育要求的妇女。
2.已知对本品或其他昔布类药物及磺胺过敏的患者。
3.服用阿司匹林或其他非甾体类抗炎药后诱发哮喘、荨麻疹或过敏反应的患者。
4.禁用于冠状动脉搭桥手术(CABG)围手术疼痛的治疗。
5.有应用非甾体抗炎药后发生胃肠道出血或穿孔病史的患者。
6.有活动性消化道溃疡/出血，或者既往曾复发溃疡/出血的患者。
7.重度心力衰竭患者。
【注意事项】一、心血管影响，心血管血栓性事件长期使用本品可能引起严重心血管血栓性不良事件、心肌梗塞和中风的风险增加，其风险可能是致命的。
所有的非甾体抗炎药(NSAIDs)，包括环氧合酶-2(COX-2)选择性或非选择性药物，可能有相似的风险。
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Harvard-MIT 卫生科学与技术部HST.151: 药理学原理授课教师: Michael Weinblatt博士抗炎药：非甾体类抗炎药（NSAIDs），COX-2选择性抑制剂，糖皮制激素，抗细胞因子药物Michael Weinblatt博士前言炎症的部分机制是由于环氧化酶（COX）途径产生的前列腺素介导的。
非甾体类抗炎药（NSAIDs）即抑制这个途径并作为复方用于抗炎、解热、镇痛。
由于NSAIDs是非特异性的，可以产生许多不良反应，特异性较强的药物如COX-2抑制剂和抗细胞因子药物受到关注。
前列腺素：生理及病理作用机体所有细胞均能产生前列腺素，在炎症刺激作用下，胞浆膜磷脂在磷脂酶A2的作用下产生花生四烯酸（AA），AA再在环氧化酶的作用下代谢成内过氧化物——前列腺素H2（PGH2），后者再在不同的酶（如血小板内的血栓素合成酶、内皮细胞内的前列腺环素合成酶）的作用下进一步产生PGD2、PGE2、PGF2α、PGI2（前列腺环素）或TXA2（血栓素）。
前列腺素的主要生理及病理作用有：z生理作用：维持体温平衡、支气管张力、子宫肌肉张力、肠道的蠕动性、精子的活动（某些前列腺素如PGE1具有抗炎作用）、肾素的分泌；具有细胞保护作用，如胃黏膜和肾小球黏膜保护作用。
z病理作用：发热（下丘脑功能异常）、哮喘（气道的高反应性和免疫高敏性）、溃疡（胃黏膜细胞保护作用降低）、腹泻（肠道的蠕动性异常）、月经紊乱（子宫肌肉张力）、炎症、疼痛（被认为与PGD2有关）、骨质破坏。
与炎症相关的前列腺素的作用包括：z PGI2: 抑制血小板聚集、血管扩张、血管通透性增加（水肿）z PGE2: 疼痛、痛觉过敏、发热、血管扩张、支气管收缩，并与其他前炎症介质如组织胺、补体、LTB4具有协同作用z TXA2: 促进血小板聚集、血管收缩、支气管收缩环氧化酶环氧化酶(COX)有两种形式：COX-1和 COX-2。
他们催化的反应相同，但其产物的表达、功能和特性有明显的不同。
COX-1 COX-2表达固有表达（生理刺激）诱导表达（前炎症刺激如LPS, TNFα, IL-2, IFNγ等）组织定位体内普遍存在炎症或肿瘤组织（在肾、子宫、卵巢、大脑皮层和海马处少量表达）作用维持组织正常功能前炎症和细胞有丝分裂，可能亦与神经组织的可塑性功能有关通过COX-1可在血小板、胃肠道黏膜、血管内皮和肾组织中产生PGE2、PGI2和TXA2。
他们的功能包括维持肾和胃肠道的血流量（细胞保护作用），调节血管血流动态平衡，维持肾功能、肠黏膜细胞的增殖和血小板功能。
由COX-2催化的前列腺素产物引起的前炎症作用包括疼痛、发热、白细胞增殖、炎症。
COX-2催化反应的部位主要在炎症部位，如巨噬细胞、类风湿性关节炎的关节滑膜组织。
由COX-2催化的前列腺素产物引起的促细胞有丝分裂包括肾的产生分化和再生。
抗炎治疗的目的即为抑制COX-2催化的前列腺素的产生。
对COX-1非特异性的抑制作用会引起胃肠道和肾脏的副作用。
新近的资料显示选择性COX-2抑制剂作用比较单一。
但COX-2的作用依然不甚清楚，就此有多种观点。
（注：花生四烯酸的代谢还有另外一个脂氧酶催化的途径。
5-脂氧酶不是所有组织均存在，仅局限在中性粒细胞、嗜酸性细胞、单核细胞和一些特定的肥大细胞中。
通过脂氧酶花生四烯酸可代谢产生白三烯如LTB4、LTD4，白三烯具有很强的支气管收缩作用和趋化作用，白三烯在哮喘、肾小球肾炎、胃肠炎症性疾病中有重要作用，参见哮喘章节。
）NSAIDs（非甾体类抗炎药）大多NSAIDs为多烯酸的衍生物，其pKa值相对低。
NSAIDs常常按照化学结构进行分类（见图1）。
z水杨酸类：阿司匹林、二氟尼柳、5-氨基水杨酸、水杨酸钠、水杨酸镁、偶氮水杨酸z乙酸类：吲哚美辛、舒林酸、双氯酚酸、依托度酸、托美汀、ketorolacz丙酸类：布洛芬、萘普生、酮洛芬、非诺洛芬、氟吡洛芬、oxaprozinz灭酸类：甲芬那酸、甲氯芬那酸z烯醇酸类（氧昔康类）：吡罗昔康z酮类：萘丁美酮（在肝脏转化为6-萘基乙酸）NSAID 一般药理学除阿司匹林以外所有的NSAIDs均为可逆性、竞争性的COX抑制剂，他们阻断了底物花生四烯酸与酶活性位点结合的水通道；阿司匹林则共价修饰并破坏了COX。
NSAIDs最终的抗炎功能是由于抑制COX-2，阻止了前炎症物质的产生，从而抑制炎症并改善炎症症状。
z所有NSAIDs对不同COX的抑制程度用COX-2 / COX-1的比值表示，比值越大，表明药物选择性越强，对胃肠道和血小板的不良反应越小― NSAIDs药物中抑制COX-2 / COX-1的比值高者（100:1 至1000:1）为COX-2选择性抑制剂。
z NSAIDs用于炎症的益处仅仅在于改善症状，对于炎症的病理生理过程和对机体造成的损害没有影响NSAIDs药物三个基本作用：z镇痛z解热（降低下丘脑PGE2）z抗炎NSAIDs也被用作抗血小板药物，由于他们可以减少血小板的聚集，延长出血时间，具有抗凝血功能，COX-2选择性抑制剂则没有此作用NSAIDs还有以下抑制作用：z过氧化物的产生z淋巴细胞的功能z溶酶体酶的释放z细胞因子的释放(IL-6)z中性粒细胞的聚集和黏附NSAIDs的临床应用不同类型NSAIDs常见的临床应用请参见表1COX-2选择性抑制剂的临床应用见下述非选择性NSAIDs 主要用于中度镇痛，如肌肉痛或炎症部位疼痛（头痛、痛经、骨关节炎症痛、类风湿痛、痛风、外科手术痛、肌腱炎症以及粘液囊炎症疼痛）。
NSAIDs作为这些炎症性疾病和溃疡性结肠炎的抗炎药。
由于阿司匹林的抗血小板聚集效应尚可用于急性心机梗死和预防心绞痛发作。
对乙酰氨基酚（工艺学上不属于NSAIDs）没有抗炎作用但有解热和镇痛作用而广泛应用。
NSAIDs的药代学特点NSAID是弱酸性的化合物，他们均有一些共同的药代学特性z胃肠道吸收良好（几乎全部吸收）z肝脏首过消除低z表观分布容积小，血浆蛋白结合率高（>95%），从而使药物透过毛细血管和组织的速度减低z在炎症部位的细胞内蓄积（酸性NSAIDs可优先进入炎症性滑膜组织）z一定的肝肠和肾排泄z半衰期差异较大（pKa值低者半衰期较短）根据血浆消除半衰期对NSAIDs的分类：z短效（半衰期< 6小时）：起效快，消除快，如阿司匹林（0.25-0.33小时）、双氯酚酸(1.1 ± 0.2小时)、酮洛芬(1.8 ± 0.4小时)、布洛芬(2.1 ± 0.3小时)、吲哚美辛 (4.6 ± 0.7小时)z长效（半衰期> 10小时）：起效慢，消除慢，萘普生(14 ± 2小时), 舒林酸(14 ± 8小时), 萘丁美酮(26 ± 5小时), 吡罗昔康(57 ± 22小时，也是COX-2选择性抑制剂)药物的相互作用z与其他药物相互置换血浆蛋白：― 抗凝血药（华法林）：增加出血的危险性― 苯妥英：增加CNS的毒性― 口服降糖药：增加低血糖的危险性― 甲氨蝶呤：增加毒性z抗高血压药（利尿药、β受体阻断药、ACE抑制药）：NSAIDs可以掩盖抗高血压药的效应并导致肾功能衰竭z甲氨蝶呤、地高辛、氨基苷类抗生素、锂盐：NSAIDs可抑制这些药物的清除z丙璜舒：丙璜舒可降低NSAIDs的肾脏清除z抗酸药物：抗酸药物可抑制某些NSAIDs的吸收z阿司匹林：阿司匹林可降低NSAIDs的水平，但副作用会增强NSAIDs的毒性NSAIDs对胃肠道、中枢神经系统、肝脏、肾脏、血液系统和皮肤都有一定的影响，NSAIDs 还可引起过敏反应。
NSAIDs对胃肠道的毒性前列腺素能抑制胃酸的分泌并且有维持胃黏膜的屏障，因此有胃肠道的保护作用。
NSAIDs能够抑制前列腺素的合成，从而可引起胃酸的分泌增加，胃溃疡加重恶化，导致黏膜溃破甚至溃疡穿孔出血。
NSAIDs引起的胃肠道不良反应包括：胃炎、胃出血、黏膜和上皮受损侵蚀，最终可导致溃疡恶化穿孔z潜在的出血发生并发展成胃肠道出血z常见的症状包括疼痛、消化不良、恶心、呕吐z内窥镜检查与症状的严重程度无相关性z NSAIDs对胃的毒性可导致胃疾病发病率增加，并增加治疗费用（合计年增40亿美元），每年可导致7500人死亡z据FDA估计，使用NSAIDs者每年有2%~5%，每三个月有1% ~2 %发生出血或穿孔z NSAIDs引起胃肠道不良反应的特殊的危险因子包括使用高剂量的NSAIDs、老年患者、同使用类固醇药物、既往胃溃疡病史对NSAIDs引起的胃肠道毒性的治疗z停用 / 避免使用 NSAIDs / 使用“有胃肠保护作用”的NSAIDsz用药时与食物同服z药物治疗― H2受体拮抗剂（使用高剂量的雷尼替定）― 质子泵抑制剂（奥美拉唑）― 黏膜保护剂（PGE1类似物具有细胞保护作用）― 硫糖铝z选择性COX-2抑制剂——目前对此类药仍存在疑问——降低溃疡、出血、穿孔的危险性NSAIDs对中枢神经系统的毒性NSAIDs对中枢神经系统的毒性包括头痛、思想错乱、耳鸣（阿司匹林）、头昏、情绪改变、抑郁、无菌性脑膜炎（特别是对系统性红斑狼疮患者）。
阿司匹林还与瑞夷综合征有关（见下述）。
NSAIDs对肝脏的毒性NSAIDs可以导致肝转氨酶升高，肌痛/关节痛（双氯酚酸最常见）。
有报道可出现急性非特异性肝炎。
儿童病毒性感染引起的发热（VZV或者乙型流感病毒）在用阿司匹林时，会出现瑞夷综合征，引起脂肪变性和肝性脑病并发症是常见的死亡原因。
由于此原因，阿司匹林不建议用于儿童。
NSAIDs对肾脏的毒性在健康人肾脏组织中PGE2和 PGI2对维持肾功能起重要作用。
一定条件下，肾脏局部的血管张力与血管紧张素II和儿茶酚胺的水平升高有关，由此可产生局部可产生具有舒血管作用的前列腺素，这对维持肾功能起重要作用。
舒血管作用的前列腺素的抑制可降低肾皮质的血流量或肾小球率过滤，会导致肾组织受损。
充血性心力衰竭、血容量降低、慢性肾脏疾病、肝脏疾病以及使用利尿剂的病人更易出现肾脏损害。
NSAIDs对肾脏的毒性症状包括水肿、高血压、血肌苷升高、血脂升高等。
选择性和非选择性NSAIDs均可引起水肿、高血压。
严重者NSAIDs可导致肾缺血或衰竭、肾病综合征、间质性肾炎（常见于非诺洛芬）、肾乳头坏死以及肾结石。
NSAIDs对血液系统的影响只要NSAIDs存在机体，对血小板聚集的影响就存在，外科手术前应该停药足够的时间，以便能将药物完全排除体外（4~5个半衰期）。
阿司匹林需在术前7~10天停药以便血小板功能得到恢复。
如果同时应用，其他NSAIDs还可以干扰阿司匹林的抗血小板治疗效应。
其他较为少见血液系统的影响有粒细胞缺乏、血小板减少和再生障碍性贫血等。