阿霉素的毒性及降毒方法综述

阿霉素(adramycin,ADR)别名14-羟柔红霉素,化学式为C27H29NO11,分子质量为543.52,结构见图1。

其盐酸盐为桔红色针状结晶,易溶于水,水溶液稳
定,在碱性溶液中迅速分解。

静脉注射给药后与血浆蛋白结合率很低,但迅速分布于心、肾、脾、肺组织中,但不能透过血脑屏障。

只要在肝内代谢,经胆汁排泄,50%以原形排出、23%以具活性的阿霉素代谢物排出,在6h内仅5~10%从尿液中排泄[1]。

阿霉素的清除曲线是多相的,其三相半衰期(t1/2)分别为0.5、3h和40~50h。

1阿霉素的特征
1.1阿霉素的作用机制
阿霉素具有较强的抗肿瘤作用,因其结构中既含有脂溶性的蒽环配基,又有水溶性的柔红糖胺;并有酸性酚羟基和碱性氨基。

阿霉素作为一种周期非特异性抗癌化疗药物,对各期细胞均有作用,但是S 期的早期最为敏感,M期次之,而G1、S和G2期有延缓作用[2]。

阿霉素的作用机制是可以直接作用于DNA,插入DNA的双螺旋链,使后者解开,改变DNA的模板性质,抑制DNA聚合酶从而既抑制DNA合成,也抑制RNA合成。

此外,阿霉素具形成超氧基自由基的功能,并有特殊破坏细胞膜结构和功能的作用。

1.2阿霉素的适应症
阿霉素可用来治疗多种癌症:①用于治疗急性白血病、恶性淋巴瘤、乳腺癌、骨肉瘤及软组织肉瘤、肺癌均有效。

②对膀胱癌、睾丸肿瘤、甲状腺癌、神经母细胞瘤、肾母细胞瘤、肝癌、胃癌、食管癌、卵巢癌、宫颈癌、前列腺癌及头颈部癌亦有效。

③对胰腺癌、子宫内膜癌、脑瘤及多发性骨髓瘤也有一定疗效[3]。

1.3阿霉素的不良反应
使用阿霉素治疗多种癌症时会出现多种不良反应表现为:①骨髓抑制。

表现为白细胞和血小板减少,约60~80%病例均可出现。

②心脏毒性。

有6%~
30%病人可出现一过性心电图变化,表现为室上性心动过速,室性期外收缩及ST-T改变[4],与剂量和给药方案无关,一般不影响药物的使用。

有1%可出现心肌病变而引起急性心力衰竭。

所引起的心脏病变多出现在停药后1~6个月(平均2.5个月)。

近年来认为,及早给予维生素B6和辅酶Q10或在出现早期应用强心甙,可降低本品的毒性,但不影响其抗肿瘤作用。

③脱发。

100%的病均有不同程度的毛发脱落,停药后可恢复生长。

④消化道反应有恶心,少数有呕吐。

有的病可有口腔黏膜红斑、溃疡及食管炎、胃炎。

⑤少数病有发热、出血性红斑、肝功能损害。

如药物漏出血管,可引起组织溃疡和坏死;药物浓度过高可引起静脉炎。

用药后尿可呈红色[5]。

2阿霉素的毒性作用
阿霉素有强烈的细胞毒性作用,在动物中有致癌作用,在人体也有潜在的致突变和致癌作用。

阿霉素的毒性主要表现为心脏毒性和肾毒性。

2.1心脏毒性
蒽环类药物,尤其是阿霉素是临床上用于抗恶性肿瘤治疗的广谱化疗药物,但是由于其心脏毒性而在临床应用中受到限制。

虽然人们对于ADR引起的心脏毒性的机制已经进行了多年的探索,但目前尚无一种公认的理论来解释其引发的所有毒性表现。

但是ADR在药物代谢过程中诱导活性氧自由基(ROS)的产生,而ROS可通过线粒体依赖性的细胞凋亡信号转导引起心肌细胞的凋亡,因而目前大多
阿霉素的毒性及降毒方法综述
赵刚
(辽宁省重大动物疫病应急中心,沈阳110161)
摘要:简述了阿霉素的结构、作用机制以及其毒性和降低毒性的方法，为更好地应用阿霉素提供理论指导。

关键词:阿霉素；毒性；降低毒性；方法
中图分类号:S858.31文献标识码:B文章编号:1007-273X(2014)09-0082-02
收稿日期:2014-07-22
作者简介:赵刚(1979-),男,辽宁沈阳人,高级兽医师,主要从事重大动物疫病防控工作。

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第9期
数学者倾向于认为ROS在ADR的毒性效应中起重
要作用。

此外ADR诱导心脏毒性机制还包括钙离子
平衡失调、细胞线粒体损伤、细胞凋亡、肾上腺素功
能失调、选择性抑制心肌症状基因表达等[6]。

阿霉素的心脏毒性是通过心肌细胞的凋亡和坏死这两种途
径来实现的,而胞内活性氧自由基的积累和氧化应
激系统的活化则是启动该过程的最初原因。

2.1.1凋亡凋亡是一种受机体严格调控的程序性
细胞死亡方式,在维持机体内环境平衡中具有重要
的作用。

ADR可诱导细胞凋亡的途径分为内源性途
径和外源性途径。

ADR治疗后会激发心肌细胞氧化
应激系统,从而导致胞浆内ROS积累。

ROS引起心
肌细胞肌浆网上Ryanodine受体的开启而释放大量
的钙离子,同时细胞内清除系统失灵,从而导致肌浆
网内钙离子浓度升高。

这使得心肌细胞肌浆网附近
的线粒体捕获大量的钙离子,从而引起线粒体膜电
位改变,导致线粒体水肿,外膜断裂并导致细胞色素C、凋亡诱导因子的释放,启动心肌细胞凋亡程序。

此外,ADR造成心肌细胞凋亡与p53肿瘤抑制蛋白的过度活化和表达有关。

ROS或直接通过ADR激活ERK1/2诱导DNA损伤,进而促进p53基因的磷酸化,而后者具有强大的诱导细胞凋亡的功能,可通过上调p53下游的基因如Bax来启动凋亡内源性途径。

动物实验表明阿霉素处理会促进小鼠心肌细胞体产生ROS,ROS的堆积可以上调细胞Fas/FasL水平来激活外源性凋亡途径[7]。

此外,ROS可以抑制细胞内FLIP水平,而后者则是外源性途径中的关键分子Caspase8的抑制因子,这也是阿霉素引起心脏毒性的机制之一。

2.1.2坏死阿霉素不仅能使心肌细胞凋亡,还可以
使心肌细胞发生坏死。

氧化应激是细胞坏死的主要
原因之一。

其基本的机制是ROS堆积后导致线粒体
钙离子超载,进而促进MTP孔道开放,引起线粒体
肿胀和ATP消耗,导致细胞坏死。

此外阿霉素也可
通过引起线粒体DNA和氧化呼吸链的损害[3],线粒体功能失调等途径来促进坏死。

许多研究还发现小鼠心脏经阿霉素处理后可以增强心肌促炎细胞因子表达的炎症细胞浸润[8],并增加细胞坏死机会。

有报道补体系统补体5a受体在阿霉素诱导心衰模型中表达上调,加重了心肌损伤且促进了心脏纤维化,而补体系统补体5a受体敲除可以保护小鼠心功能并抑制纤维化,提示补体系统补体5a受体在小鼠急性心衰早期具有促进心脏纤维化作用。

研究发现ADR 通过肌醇依赖酶Ⅰ(IRE1)-ASK-JNK内质网通路介导其致心肌毒性作用并进而促发心力衰竭。

2.1.3自噬自噬(Autophagy)是指细胞自身部分内容物被次级溶酶体消化的过称。

自噬的发生可通过氧化应激的途径来实现,因为ROS通过引起细胞内钙离子超载来激活钙离子依赖的蛋白激酶和AMP 活化蛋白激酶,而这两者是启动自噬过程的重要激酶。

心肌细胞发生的自噬,还可以进一步引起心肌细胞的凋亡和坏死。

阿霉素对心肌的刺激会导致过度的自噬,进一步破坏细胞质的细胞器,尤其是线粒体和核糖体,同时也会释放溶酶体中的酶或是其它诱发细胞死亡诱导因子,导致细胞凋亡与死亡。

2.2肾毒性肾毒性(Renal toxicity),是指药物引起的肾脏毒性反应。

肾脏是机体的主要排泄器官,特别容易受到药物的影响,一些药物可对肾脏产生直接毒性作用或通过过敏反应造成肾脏损伤。

大鼠阿霉素肾病(Adrianmycin-induced nephropathy,AND)是通过阿霉素及其代谢产物诱发肾小球上皮细胞脂质过氧化,破坏肾小球滤过膜结构和功能,最终导致滤过屏障的通透性而引起蛋白尿。

1972年首次报道了阿霉素的肾毒性,阿霉素肾病是出现肾病综合征表现并伴有向小管间质纤维化和肾小球硬化发展倾向的一个典型实验模型。

肾病综合征
(Nephroticsyndrome,NS)是由多种病理损害所致的一组临床症候群,以大量蛋白尿、低蛋白血症、高脂血症及明显的水肿为临床特征[9]。

目前阿霉素肾毒性机制仍然不清楚,还在继续研究中。

阿霉素肾病大鼠肾小管中Smad7表达增加与肾小管上皮细胞凋亡相关。

为进一步探讨阻断相关细胞因子表达从而抑制细胞外基质过度沉积,延缓肾小球硬化的进展提供了新思路。

3降低阿霉素对机体的毒性
阿霉素是临床上用于抗恶性肿瘤治疗的广谱化疗药物。

虽然阿霉素的毒性机制还没完全清除,但可通过下面3种途径来降低阿霉素对机体的毒性作用。

3.1使用对损伤器官具有保护作用的药物
使用对器官有保护作用的药物,可以增强自身的抵抗性,降低阿霉素对机体的损伤。

研究发现了许多药物对心肌细胞具有保护作用,通过对实验动物的研究发现注射用磷酸肌酸能有效预防和减轻阿霉素引起的急性心脏毒性反应。

己黄芪汤能减少阿霉素肾病大鼠的24h尿蛋白定量,升高血浆蛋白水平,改善其脂质代谢紊乱,保护足细胞受损。

3.2联合用药
阿霉素与其他药物联合使用减少阿霉素的使用剂量从而降低其对机体的毒作用。

新型斑蝥素类似物LB1协同阿霉素,可显著提高阿霉素对肿瘤的杀
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猪流行性腹泻(porcine epidemic diarrhea PED)是由猪流行性腹泻病毒(PEDV)引起的猪的一种高度接触性肠道传染病,以呕吐、腹泻和食欲下降为基本特征。

各种年龄的猪均易感[1],但对哺乳仔猪、架子猪或育肥猪的危害更大,尤其是哺乳仔猪危害最为严重。

该病自1971年在英国首先报道了PEDV 的发生,相继在比利时、德国、瑞士、日本等许多国家报道了本病的发生[2]。

1973年,类猪传染性胃肠炎的急性腹泻首先在我国上海发生,但是直到1984年,才经荧光抗体试验和血清中和试验证实该病的病原是PEDV[3]。

到目前为止,我国已有24个省报道了PED的发生和流行情况[4]。

PED主要发生在冬春季节,病毒主要通过感染猪的粪便而传播,自然感染病例大多是经口摄入而感染,粪—口途径是该病的主要传播途径[5]。

PEDV感染2周龄仔猪引起呕吐、腹泻、脱水为特征的急性肠道传染病,死亡率高达100%,对世界范围内的养猪业均造成极大的威胁。

随着如今集约化、规模化养殖的发展,给该病的传播创造了有利条件。

疫苗免疫是猪流行性腹泻免疫预防的主要手段,而由于该病的流行病学和临床症状方面与猪传染性胃肠炎无显著差别,因此必须借助于实验室检查方法才能确诊。

本文从该病疫苗预防和实验室诊断两方面介绍猪流行性腹泻的预防和诊断的研究情况。

猪流行性腹泻预防及诊断研究进展
张冰,关增春,于晓娜,刘学
(辽宁省沈阳市兽药饲料监察所,沈阳11031)
摘要:猪流行性腹泻是由猪流行性腹泻病毒（PEDV）引起的猪的一种高度接触性肠道传染病，近几年PED的流行特点和发病情况发生很大的变化，给防治工作带来了许多困难，对养猪业造成巨大的经济损失。

本文从猪流行性腹泻的疫苗免疫和实验室诊断两个方面进行综述，为猪流行性腹泻的防控提供参考。

关键词:猪流行性腹泻；疫苗免疫；实验室诊断
中图分类号:S858.31文献标识码:B文章编号:1007-273X(2014)09-0084-03
收稿日期:2014-08-05
作者简介:张冰(1987-),女,辽宁沈阳人,硕士,主要从事兽药饲料监察工作。

伤作用,且无副作用。

3.3阿霉素脂质体
脂质体是类似生物膜结构的双分子小囊,是具
有单个或多个双层磷脂膜的囊泡,其主要成分是磷
脂。

脂质体作为阿霉素的载体具有使药物靶向网状
内皮系统、降低药物毒性、提高疗效的优点。

转铁蛋
白和叶酸共同修饰的阿霉素脂质体具有较好的体
外脑胶质瘤靶向治疗作用[10]。

应用iRGD修饰的阿霉素主动靶向脂质体,且有较好的肿瘤生长抑制作
用。

参考文献:
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