鲁拉西酮治疗精神分裂症活性位点的理论预测

鲁拉西酮治疗精神分裂症活性位点的理论预测
作者：祖国平王亚丽
来源：《科学导报·科学工程与电力》2019年第01期
【摘要】本论文选取鲁拉西酮为研究对象，优化得到其稳态构型，计算其紫外-可见吸收光谱、分子轨道和能级、以及Hirshfeld原子电荷等信息，计算结果表明鲁拉西酮的活性位点可归属于苯并异噻唑部分的硫原子和氮原子。

【关键词】鲁拉西酮；密度泛函理论；精神分裂症；活性位点
Abstract：In this research，Lurasidone was chosen as the target for optimizing the stable structure，and then calculating the UV-Vis spectrum，frontier molecular orbital and energy，atomic charge，etc.The results indicated that the N and S atoms at benzoisothiazole can be attributed as the active site.
Keywords：Lurasidone；Density functional theory（DFT）；Schizophrenia；Active site
鲁拉西酮（Lurasidone）为第二代抗精神分裂症药物。

该药是由日本Dainippon Sumitomo 制药公司开发，并于2010年10月获得美国FDA批准用于精神分裂症治疗[1-3]。

鲁拉西酮属于苯并异噻唑衍生物，为白色或类白色粉末，做为一种非典型抗精神病药物，其治疗精神分裂症的确切机制可能与多巴胺D2和5-羟色胺2A（5-HT2A）受体的拮抗作用有关，有研究报道鲁拉西酮可以改善认知功能[4-5]。

由于实验研究难以揭示药物药理作用的详细信息，而量子化学方法可以在分子层面预测药物与受体的結合方式，从而为药物筛选提供理论依据[6]。

本论文借助密度泛函理论和时间分辨密度泛函理论，优化得到了鲁拉西酮的稳态构型，并进一步计算其紫外-可见吸收光谱、分子轨道和原子电荷等信息，对其可能的活性位点进行初步研究。

1 实验部分
鲁拉西酮的分子轨道如图3所示。

对于鲁拉西酮，其HOMO和LUMO轨道都是轨道平均分布在苯并异噻唑上，HOMO->LUMO（λ = 301 nm）跃迁其主要来源于苯并异噻唑上的局域激发跃迁，其跃迁的振子强度中等。

192 nm和180 nm处的跃迁的主要贡献来源于HOMO-4->LUMO+3和HOMO-2->LUMO+2，其振子强度增加明显，同样可归属于苯并噻唑上的局域激发跃迁。

由此我们推测苯并异噻唑部分，尤其是硫和氮原子是药物的活性中心。

另外，采用变形密度分割的Hirshfeld方法[8]计算原子电荷，结果表明8号硫原子具有0.09的原子电荷，7号氮原子具有-0.19的原子电荷，数值较大，表明其可能成为与底物的结合位点。

3 结论
本论文利用密度泛函理论和时间分辨密度泛函理论的方法，优化鲁拉西酮的稳态分子构型，计算其紫外-可见吸收光谱、分子轨道能级以及Hirshfeld原子电荷等信息，结果表明鲁拉西酮的活性点位可归属于苯并异噻唑部分的硫原子和氮原子。

目前，治疗精神分裂症的药物的药理作用尚不完全清楚，我们的研究不失为一种有益的探索。

基金项目：河南省高等学校重点科研项目（编号17A320003）
参考文献：
[1] 戴立波，方平飞，李焕德.新型非典型抗精神病药-鲁拉西酮 [J].中国医院药学杂志，2011，31（6）：1374-1376.
[2] 王来海，张瑞岭，李焕芬.新型非典型抗精神病药-鲁拉西酮 [J].中国新药与临床杂志，2011，30（7）：555-558.
[3] 龚心实，张斐，董静，刁旭，李薇，杭太俊.LC-MS/MS法检测盐酸鲁拉西酮中磺酸酯基因毒杂质 [J].药学与临床研究，2013，21（3）：235-238.
[4] 高燕，王彬，翟金国，陈敏，张现锋，赵靖平.新型非典型抗精神病药鲁拉西酮及其临床应用进展 [J].中国临床药理学杂志，2014，30（2）：146-148.
[5] L.Citrome，Lurasidone for schizophrenia：a review of the efficacy and safety profile for this newly approved second-generation antipsychotic [J].International Journal of Clinical Practice，2011，65（2）：189-210.
[6] 郭琴，祖国平，王亚丽，等.基于密度泛函理论的奥氮平和氯氮平光谱性质和药物活性研究 [J].河南科学，2017，35（11）：1755-1761.
[7] F.L.Hirshfeld.Bonded-atom fragments for describing molecular charge densities
[J].Theoretical Chemistry Accounts，1977，44（2），129-138.
[8] R.G.Parr，W.Yang.Density functional approach to the frontier-electron theory of chemical reactivity [J].Journal of the American Chemical Society，1984，106（14）：4049-4050.
作者简介：
祖国平（1987-），女，硕士研究生，主要从事精神科临床和科研工作。

王亚丽（1980-），女，副主任医师，主要从事精神科临床和科研工作。

（作者单位：新乡医学院第二附属医院）。