分化型甲状腺癌术后促甲状腺激素抑制治疗现状和思考

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HR=1.05(95% CI=0.85-1.29)
一项单中心、开放标签、随机对照试验,纳入433名日本PTC患者,随机接受术后TSH抑制治疗(A组,n=218,给予 LT4将血清 TSH 水平保持<0.01 μU/ml )或不接受术后TSH抑制治疗(B组,n=215,TSH维持在正常范围),在随机分组之前根据 AMES(年龄、转移、扩散、大小)风险组分类,将患者分为低风险和高风险PTC组,以验证TSH抑制治疗对PTC复发的影响。
Wang, 2015
430/771
6.5
12(TSH抑制治疗组)9.7(非抑制治疗组)

TSH抑制治疗组和非抑制治疗组复发率差异无统计学意义
Klubo, 2019
867/867
7.2
11

TSH ≥ 0.5 mU/L组与TSH < 0.5 mU/L组无病生存差异无统计学意义
Abiri, 2022
18214/18214
TSH抑制治疗对中高危DTC病人预后的影响
中高危
低危
对于低危DTC患者,TSH抑制治疗的获益存在争议
中高危
低危
接受或未接受TSH抑制治疗的低危DTC患者DFS曲线
Years after initial surgery
Disease –free survival rates (%)
Group A
Group B
0.1~0.5
61.4% (1236例/2013例) 术后TSH抑制治疗达标即TSH水平控制在0.1mU/L以下
DTCC研究结果显示,我国中高危DTC患者术后1年时TSH达标率仅为61.4%2
中国单中心研究:腺叶切除术患者的TSH达标情况优于全甲状腺切除患者
一项前瞻性观察性纵向队列研究,纳入1060例低至中度复发风险的DTC患者,根据接受的手术分为全甲状腺切除术或甲状腺腺叶切除术,分别在术前和术后1、3、6、12个月使用3种HRQOL相关问卷进行评估,同时还记录了TSH水平、并发症和患者满意度。比较接受不同手术的DTC患者的HRQOL。
8.85
>4

TSH ≥ 2 mU/L无复发生存率降低、甲状腺癌相关病死率升高
Diessl, 2012
157/157
8
>3

TSH<0.1 mU/L DTC特异性生存显著获益
Carhill, 2015
1813/4941
6
6.2(TSH抑制治疗组)

TSH适度抑制(TSH水平 ≤ 正常)显著改善总生存期、无病生存期
文献
中高危DTC病人例数/总例数(例)
随访时间(年)
TSH检测次数(次)
TSH抑制治疗
是否获益
对预后的影响
回顾性研究
Jonklaas, 2006
483/2936
3
2.3

TSH抑制治疗显著提高Ⅱ~Ⅳ期DTC病人总生存期,显著提高高危(Ⅲ~Ⅳ期)DTC病人疾病特异性生存
Hovens, 2007
291/366
绝经后女性和老年人是骨质疏松的好发人群,TSH抑制治疗期间应给予重点关注,治疗前评估基础骨矿化状态并定期监测BMD1,2研究显示,对于基线重度骨量降低的绝经后女性,起始TSH抑制治疗后约10%进展为骨质疏松的时间仅为1.3年,提示应增加BMD监测频率3
此外,对绝经后女性和老年群体需特别关注骨骼系统副反应
≥5
-

与单纯手术比较,高危PTC病人采用手术+TSH抑制治疗能获得更长的生存期
Abiri, 2023
65736/65736
≥10
-

相比于单独手术或手术+RAI,手术+RAI+TSH抑制治疗的疗效最佳,显著改善总生存期
前瞻性研究
Abo, 2015
92/148
4.5
-

相比于无TSH抑制治疗,高危DTC病人接受TSH移植治疗后物并生成显著改善
随访1年时腺叶切除病人的TSH达标率为68.6%,而甲状腺全切除病人TSH达标率仅为38.8%
DTC患者术后TSH达标率
土耳其研究显示,超过7成患者存在TSH抑制治疗不足和治疗过度的情况
一项多中心横断面研究,在土耳其12个城市的21个医疗中心进行,纳入1125名患者,记录临床数据、血清TSH、游离甲状腺素(FT4)、甲状腺球蛋白(Tg)和抗Tg水平;测量体重指数、收缩压和舒张压、心率;同时记录LT4剂量并计算每千克体重的剂量,以调查DTC患者术后的 TSH 水平、TSH达标率、TSH抑制治疗的依从性。
中高危
低危
Ernest L. Mazzaferri
使用不同初始治疗方式的患者复发情况
数据来自Mazzaferri EL等的综述,对1501名DTC患者初始治疗后,平均随访16.7年。对随访数据进行分析,获得不同治疗队列的肿瘤复发率。
癌症复发率(%)
初次治疗后年份初次药物治疗后所有复发率
初次治疗后年份初次药物治疗后转移复发率
未来仍需对低危患者的TSH抑制目标进一步探讨
未来仍需对低危患者的TSH抑制目标进一步探讨
对于心血管副反应的高风险人群需予以重点关注
老年有心血管病史者
检查项目包括1-3:超声心电图超声心动图动态心电图颈动脉彩色多普勒血流显影
使用β受体阻滞剂减少LT4剂量
研究显示,相比于经验性TSH治疗,个体化TSH抑制治疗方法可降低心血管事件风险完善复发风险分层、心血管风险评估并干预心血管基础疾病后进行TSH抑制治疗的病人因心血管及其他疾病住院率明显降低89%4
中高危
低危
2022年美国最新队列研究
复发风险高危PTC:术后TSH抑制治疗显著提高总生存期
***
PTC亚组
FTC亚组
5年总生存率,%
***
***
*** P<0.001
时间(月)
注: TSH=促甲状腺激素,DTC=分化型甲状腺癌,PTC=甲状腺乳头状癌, FTC =甲状腺滤泡状癌
高危PTC病人手术后联合TSH抑制治疗,或联合RAI和TSH抑制治疗,相比于单纯手术,病人5年生存率分别提高3.8%、7.3%
Time,y
Probability of PFS
Time,y
Probability of PFS
Time,y
Probability of PFS
No. at risk
No. at risk
No. at risk
PFS与TSH抑制水平的相关性
在平均随访7.2年间,TSH抑制治疗与术后1.5年、3年和5年无进展生存期的改善无关
P<0.0001
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
时间(年)
时间(年)
时间(年)
时间(年)
全美甲状腺癌治疗协作研究组(NTCTCS)前瞻性多中心队列研究: 纳入1987-2012年北美的11个研究中心 4941例DTC,其中3,238例接受TSH抑制治疗,中位随访6.0年(范围0-25年)。TSH检测敏感度为0.1mU/L,测不到相当于实际TSH<0.1mIU/L。结果显示: 无论是低危(I-II期)还是高危(III-Ⅳ期)DTC患者,TSH抑制组的生存率均显著高于非抑制组。
一项队列研究,纳入1012名接受甲状腺全切除术和放射性碘治疗的中高危DTC患者,使用LT4进行TSH抑制治疗,并根据TSH目标调整剂量,评估TSH抑制治疗与无进展生存期 (PFS) 和总生存期的相关性。
中高危
低危
注:PFS = Progression-Free Survival
A
B
C
多数研究支持:中高危DTC术后TSH抑制治疗可改善患者生存
3
2
目录
1
TSH抑制治疗的临床实践现状
TSH抑制治疗的循证医学证据
指南对TSH抑制治疗推荐的变迁
尚未解决的问题
4
DTC规范化治疗三部曲包括手术、术后131I治疗和TSH抑制治疗
但目前中高危DTC患者术后TSH抑制治疗达标率欠佳
DTC患者术后TSH抑制治疗及达标情况
一项多中心前瞻性研究,纳入2013例首次甲状腺切除术后具有中高风险的DTC患者,在1年随访期间收集并总结医疗记录,旨在评估实际临床实践中DTC患者的初始管理与2012年中国DTC指南建议之间的差距。
一项基于美国国家癌症数据库(NCDB )的回顾性队列研究,纳入21076例高危DTC接受根治性手术的患者,分析手术、放射性碘消融(RAI)和TSH抑制治疗的标准化治疗组合对高危DTC患者的生存益处和使用模式。
中高危
低危
与单独手术相比,1+2(手术+RAI+THST)的DTC患者总生存率最佳
2023年美国最新队列研究
复发风险中危DTC:术后RAI+TSH抑制治疗可改善患者的生存结局
中危DTC患者总体生存的Kaplan-Meier曲线
Months
Overall Survival
Months
Log-rank p<0.001
Months
Log-rank p=0.002
Log-rank p<0.001
一项基于美国国家癌症数据库(NCDB )的回顾性队列研究,纳入65736例中危DTC患者,评估手术、放射性碘消融(RAI)和TSH抑制治疗的标准化治疗组合对中危DTC患者的生存影响。
可能或极有可能建议对PTC患者进行TSH抑制的医生比例
3
2
目录
1
TSH抑制治疗的临床实践现状
TSH抑制治疗的循证医学证据
指南对TSH抑制治疗推荐的变迁
尚未解决的问题
4
LT4治疗使DTC(≥1.5cm)术后复发率降低18%
TSH抑制治疗的里程碑研究
证实TSH抑制治疗可以减少中高危患者的疾病复发和转移风险,并降低病死率
一项医生调查研究,调查了美国内分泌科和外科医师对TSH抑制治疗的态度,医生被要求报告他们在中危、低危和极低危PTC患者中推荐TSH 抑制(即TSH < 0.5 mIU/L)的可能性有多大。
导致治疗过度的主要原因2
高估复发风险、治疗过程中未行动态疗效评估、不重视定期随访
导致治疗不足的主要原因2
过度担心TSH抑制副反应、认为TSH治疗没有意义
未使用药
单用T4
T4+RAI残余消融治疗
未使用药
T4+RAI残余消融治疗
单用T4
P<0.002
P<0.0001
P<0.02
P<0.5
18%
14%
10%
5%
2015年美国NTCTCSG队列研究
各种分期DTC:术后TSH管理长期达标显著提高生存率
注:DTC=分化性甲状腺癌,TSH=促甲状腺激素。本研究2采用NTCTCS注册分期系统和第5版美国癌症联合委员会(AJCC)甲状腺癌TNM分期系统,分期的主要依据是患者年龄、肿瘤大小、原发肿瘤特征以及是否转移
中位随访6.9年后,低危患者TSH严格抑制组和正常范围组的两组间复发率、无病生存率差异均无统计学意义(P>0.05)1但此项研究并未设计轻度抑制组(0.1~0.4 mU/L),且随访中通过颈部超声和CT检查确认是否存在肿瘤复发,并未行血清Tg检测,对肿瘤残留和复发的监测不够灵敏2
TSH抑制目标的制定应基于术后初始复发风险、动态疗效评估,而非仅手术方式,即使是采用腺叶切除术的病人,术后仍可能评估为复发风险中高危 因此,未来需要纳入标准设计更完善的前瞻性研究,探讨适合复发风险低危DTC病人的TSH抑制治疗目标以及可以长期坚持的专业追踪或随访模式
DTC术后患者TSH抑制治疗情况分布
DTC术后仅29.2%病人TSH控制在目标范围内,而治疗不足、治疗过度占比分别为20.4%、50.4%
医生观点及决策差异可能是导致治疗不足或治疗过度的主要原因
美国问卷调研结果显示, 48.8%的受访者建议对低危DTC患者进行低于0.5 mIU/L的TSH抑制治疗;相较于每年治疗甲状腺癌患者<20例的医生,每年治疗甲状腺癌患者>40例的医生推荐TSH抑制治疗的可能性更小(P = 0.035)1
我国DTC诊治指南指出,中高危患者术后需将TSH水平控制在<0.1mU/L1
接受TSH抑制治疗的患者比例
TSH达标率
61.4%
2012年中国首版分化型甲状腺癌诊治指南1
初治期(术后1年)TSH抑制目标,mU/L
TSH抑制治疗的副作用风险
DTC的复发风险度
高中危
低危
高中危
<0.1
0.5~1.0
低危
<0.1
一项回顾性研究,评估了658名接受两次以上BMD检测的DTC患者,根据参与者基线T值分为4组:正常(-1.00或更高)、轻度骨量降低(-1.01 至 -1.49)、中度骨量降低(-1.50 至 -1.99)和重度骨量降低(-2.00 至 -2.49),分析每组中10%患者进展为骨质疏松症的时间,以确定接受TSH抑制治疗的DTC患者监测BMD的间隔时间。
I 期
II 期
III 期
Ⅳ 期
100%
80%
60%
40%
20%
0%
0
5
10
15
20
25
100%
80%
60%
40%
20%
0%
0
5
10
15
20
25
100%
80%
60%
40%
20%
0%
0
5
10
15
20
25
100%
80%
60%
40%
20%
0%
0
5
10
15
20
25
P=0.002
总生存,%
P=0.003
P<0.0001
注:THST=促甲状腺激素抑制治疗, TSH=促甲状腺激素,DTC=分化型甲状腺癌,PTC=甲状腺乳头状癌, FTC =甲状腺滤泡状癌
PTC
FTC
嗜酸细胞癌
中高危
低危
PFS at 1.5 years
PFS at 5 years
PFS at 3 years
但临床对中高危DTC患者TSH抑制治疗的必要性和获益切点仍有争论
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