CDK5研究进展
浅析CDK抑制剂的研究进展
浅析CDK抑制剂的研究进展CDK抑制剂是一类针对细胞周期依赖性激酶（CDKs）的药物，已经在癌症治疗中取得了显著的突破。
细胞周期依赖性激酶是一类调控细胞周期进程的蛋白激酶，包括CDK1、CDK2、CDK4和CDK6等成员。
它们与细胞周期各个阶段的调控因子紧密相连，通过磷酸化和解磷酸化等方式参与调节细胞周期的推进和控制。
CDK抑制剂作为一种新型的抗癌药物，可以通过特异性地抑制CDKs的活性，阻断细胞周期的进行，从而诱导肿瘤细胞凋亡。
与传统的化疗药物相比，CDK抑制剂具有选择性高、毒副作用小的特点，能够有效地抑制肿瘤细胞生长并避免对正常细胞的损伤。
目前，CDK抑制剂的研究已经取得了一系列的进展。
首先，科学家在研究过程中对CDK结构进行了深入的了解，揭示了其在细胞周期调控中的关键作用。
这为研发具有高选择性和特异性的CDK抑制剂提供了理论依据。
其次，已经开发出了多种靶向不同CDKs的抑制剂。
其中，作用于CDK4/6的抑制剂在乳腺癌治疗中表现出了良好的临床疗效。
这些药物通过阻断CDK4/6与细胞周期调控因子的结合，有效地抑制了肿瘤细胞的增殖。
此外，研究人员还通过结合CDK抑制剂与其他抗癌药物或放疗进行联合治疗，取得了更好的治疗效果。
例如，CDK4/6抑制剂与内分泌治疗联合应用，可以提高乳腺癌患者的生存率和治疗反应率。
然而，CDK抑制剂目前还面临一些挑战。
首先，一些CDK抑制剂在临床试验中出现了药物耐药性的问题。
研究人员需要进一步探索CDK抑制剂抗药机制，并开发新的药物来克服这些问题。
其次，CDK抑制剂可能对正常细胞也产生一定的影响，因此需要进一步研究其毒副作用和安全性。
此外，研究人员还需要更好地了解肿瘤中CDK的具体功能和调控机制，以便设计更有效的靶向治疗策略。
综上所述，CDK抑制剂作为一类新型的抗癌药物，在治疗肿瘤中具有巨大的潜力。
虽然仍然存在一些挑战，但随着对CDK结构和功能的深入研究，相信CDK抑制剂的研究进展将会不断取得突破，并为临床治疗带来更多的好处。
细胞周期素依赖蛋白激酶5(CDK5)研究进展
细胞周期素依赖蛋白激酶5(CDK5)研究进展
范瑞文;张俊珍;刘佳;董常生
【期刊名称】《畜牧兽医杂志》
【年(卷),期】2010(029)006
【摘要】CDK5属于细胞周期素依赖性蛋白激酶(CDK)家族成员,在多种组织中表达,可对细胞的分化和凋亡起作用,也可以通过磷酸化不同的底物发挥多种生物学作用.本文就其特性和功能进行了综述.
【总页数】3页(P47-49)
【作者】范瑞文;张俊珍;刘佳;董常生
【作者单位】山西农业大学动物科技学院,山西,太谷,030801;山西农业大学动物科技学院,山西,太谷,030801;山西农业大学动物科技学院,山西,太谷,030801;山西农业大学动物科技学院,山西,太谷,030801
【正文语种】中文
【中图分类】Q952
【相关文献】
1.抑制细胞周期素依赖性蛋白激酶5对小鼠足细胞凋亡的影响 [J], 张悦;张怡;郭庆军;刘巍
2.糖尿病治疗前沿:细胞周期素依赖性蛋白激酶5(Cdk5)将成为治疗糖尿病的新靶点 [J], 郑亚莉
3.黄色羊驼皮肤细胞周期素依赖蛋白激酶5(CDK5)完整CDS区结构域分析 [J], 范瑞文;刘佳;张俊珍;高磊;董常生
4.乙型和丙型肝炎病毒对细胞周期素及细胞周期素依赖性蛋白激酶的调节 [J], 成军;刘妍;洪源;王建军;杨倩
5.血浆细胞周期素依赖性蛋白激酶抑制因子、环腺苷酸反应元件结合蛋白水平与糖尿病视网膜病变关系研究 [J], 胡绍波;李珊;邹毅;孙文忠;张文君
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CDK5抑制剂研究进展
Ａ ｓｒ ｃ：Ｃ ｃ ｎｄｐ ｎ ｅ ｔ ｉａｅ５Ｃ Ｋ５ ｉ ａｍｕｔｕ ｃｉｎ ｌ ｅｉｅ ｈｅ ｎｎ ｉａｅ ａ ｄｄ ｅｎｔ ｅ ｕａｅ ｂ ｔａｔ ｙ ｌ —ｅ ｅ ｄ ｎ ｎ ｓ一（ Ｄ ） ｓ ｌｆｎ ｔ ａ ｒ ／ ｒｏ ｉｅｋｎ ｓ． ｎ ｏ ｓ ’ｒｇ ｌｔ ｉ ｋ ｉ ｏ ｓ ｎｔ
Ｊ ｇ ｉｎｃ ｕｎ ｉ ａ—ｈ ａ ｇ ． Ｔ ｎ ｅ ｇ ｎＴ ａｇＦ ｎ ． Ｌ ｎｙ ｎ３ ｉ Ｗｅ－ｕ Ｙ ｏＱ —ｈｎ ａ ｉ ｅ ｇ， ｚ
（ ｃ ｏ ｌ ｆＰ ａｍａｙ ｈｎ ｈ ｒ ａｅ ｔ ａＵｎｖｒｉ ，Ｎａｊ ｇ １ ０ ９ １Ｓ ｈ ｏ ｈ ｒ ｃ ，Ｃ ｉａ ａ ｃｕｉ ｌ ｉｅｓｙ ｏ Ｐ ｍ ｃ ｔ ｎｉ ２ ０ ０ ； ｎ ２ ｉｎ ｓ ｉ ｅｅ ｈｒ ｃｕｉ ｌ ｅｅｒｈａ ｄ ｖ ｌｐ ｎ ｏ Ｌｄ Ｎａｊ ｇ ２ ４ ； ａｇｕＳｍｃｒ ａ Ｊ Ｐ ｍａ ｅｔ ａ Ｒ ｓａ ｅ ｍｅ ｔ ． ｔ， ｃ ｃ ｎ Ｄｅ ｏ Ｃ ， ｎｉ ０ ２ ｎ １ ０
１ 引言
胞 中表达 ，如在 胰 脏Ｂ 细胞 和 睾丸支 持 细胞 等 中［ ］ ２。 － ３ Ｃ ＤＫ５ 因位 于 ７ 基 号染 色 体 ， 具体 是 ７ ３ ，是 一 个长 ｑ６ ３９ ｂ ＮＡ序 列 。它 含 有 １ 个 外 显 子 ，控 ￣］８ ．５ ｋ 的Ｄ ２ １ ７ ９ ｂ 的转 录 ，Ｃ ｐ ＤＫ５蛋 白分 子 量 为 ３ Ｄａ １ ＤＫ５ ３ｋ ［。Ｃ ４ 单 体形 式 没 有酶 活 性 ，只 有 在其 激 活 因子 ｐ ５或ｐ ９ ３ ３ 存 在 下才 有 酶 活性 。ｐ ５ Ｈ ２ 是ｐ ５ Ｉ３ 含 Ｃ 端 ２ ￣ ｐ ９ ３ ￣ｐ ９ 末 的 蛋 白水 解 产物 ，Ｃ ＤＫ５ 动 的增 强 常 伴 随着 ｐ ５ 活 ２ 的
糖尿病治疗前沿：细胞周期素依赖性蛋白激酶5(Cdk5)将成为治疗糖尿病的新靶点
移、 轴突导向、 胞膜转运 、 微管稳定性的调节等 ， 在神 经 系统 发育 和 维 持 神 经 元 正 常 功 能 中起 重 要 作 用 。 ｐ ５是 半 衰期 仅 ２ ３ ０—３ ｉ 不稳 定 蛋 白， 过 泛 ０ ｍ ｎ的 通
化 素激 活 蛋 白酶 途 径 裂解 失 活 。 Ｃ ｋ ｄ５酶 的 活 性 与
能在 Ｔ Ｄ 的发病 机制 中起 重要作 用 。 ２Ｍ 近 年研 究 发 现 ， ｄ ５和其 激 活 蛋 白 ｐ ５和 ｐ ９ Ｃｋ ３ ３ 也存 在于 胰 岛 的 Ｂ细 胞 中 ， 参 与 了 调 节胰 岛素 的 并
分泌 ¨生 理
对 胰 岛 素 分 泌 调 节 的 作 用 机 制 及 治 疗 靶 点 进 行
阐述 。 １ Ｃｋ ｄ ５概 述
Ｃｋ ｄ ５是 细 胞 周 期 素 依 赖 性 蛋 白激 酶 （ Ｄ 家 Ｃ Ｋ）
族成员之一 ， 是脯 氨酸限定性丝／ 氨酸 （ ｅ Ｔ ｒ 苏 Ｓｒ ｈ） ／
蛋 白激 酶 ， 任 何 哺乳 类 组 织 中均 有 表 达 。但 其 活 在
性 依赖 于 与其 激 活亚 基 ｐ５和 ｐ９结 合 而 被 激 活 ， ３ ３ 通 过磷 酸 化 一 系 列 的 底 物 而 进 行 其 生 理 作 用 －］ ４。
Ｃ ｋ／ ３ ｄ ５ ｐ ５主要 存 在 于 大 脑 皮 层 ， 与 神 经 细 胞 迁 参
功能 。Ｃ ｋ 细胞外 分 泌 机制 有 关 ， 神 经 细胞 中 ｄ ５与 在 并参 与神 经递 质传 递 和释放 ＿ 。 由于 神 经细 胞 和胰 ２ Ｊ
岛 Ｂ细胞 有 着共 同 的分 泌体 系 ， 自然想 到 Ｃ ｋ ｄ ５可能 调节 ｐ细胞胰 岛素 的分 泌 。在 ｐ细胞 株 和小 鼠的胰 腺小 岛的 实验 中 已证 实 抑 制 Ｃ ｋ ｄ ５活性 可 增 加 胰 岛 素分 泌 ， 且 在 ｐ ５基 因敲 除 小 鼠或 用 ｐ ５ ｓ Ｎ 而 ３ ３ ｉ Ａ Ｒ
CDK5基因修饰神经干细胞体系的建立和分化特性的研究
８２３
·论
著·
ＣＤＫ５基因修饰神经干细胞体系的建立和分化特性的研究。
宋 川１，李红丽２八，张 猛３，杨 忠４，刘建军２，蔡文琴２八，刘 磊１ （１．解放军３２４医院神经内科，重庆４０００２０；２．第三军医大学组织学与胚胎学教研室、重庆市神经科学 研究所，重庆４０００３８；３．大坪医院神经内科，重庆４０００４２；４．第三军医大学神经生物教研室，重庆４０００３８）
细胞已显示清楚的短突起，而对照组细胞的突起不明显；７２ｈ后袁达ＣＤＫ５的ＧＦＰ细胞突起增长尤为明显，与对照纽相比差异有
统计学意义（Ｐ＜ｏ．０１）；ＧＦＰ阳性细胞体积也增大，突起明显增多、加粗。结论 ＣＤＫ５的表达可促进分化后神经细胞突起的生
长和延长，并能加快神经细胞的形态成熟。
关键词：周期素依赖性蛋白激酶５（ＣＤＫ５）ｍＲＮＡ；绿色荧光蛋白（ＧＦＰ）；基因转染；神经干细胞
常规培养于含ｂＦＧＦ及Ｂ２７的ＤＭＥＭ－Ｆ１２（１：１）培养基中，
孵箱环境为３７℃，５０ｍｌ／Ｌ ＣＯ。。取２～３代神经干细胞团种
植于３５ｍｍ培养皿中，参照Ｌｉｐｏｆｅｃｔｉｎ Ｒｅａｇｅｎｔ转染试剂盒的
步骤进行基因转染。取ｐＥＧＦＰ—ＣＤＫ５质粒２ｔＬｇ，２５“１ Ｌｉｐｏｆｅｃ— ｔｉｏｎ与适量无血清、无抗生素的ＤＭＥＭ混合摇匀成转染液，转
ＧＡＧ ＡＡＡ（２－３ ７；Ａｎｔｉｓｅｎｓｅ：５’一ＴＣＣ ＧＡＡ ＴＴＣ ＴＧＧ ＧＧＧ
ＡＣＡ ＧＡＡ ＧＴＣ ＡＧＡ Ｇ－３’。（２）用ＥｃｏＲＩ和ＸｈｏＩ对扩增产
物ＣＤＫ５ ＤＮＡ片段进行双酶切反应，回收目的片段。用上述
相同酶对ｐＥＧＦＰ—Ｎ１进行双酶切，回收酶切片段。按照载体
：插入片段为ｌ：３的比例，取适量线性化载体ｐＥＧＦＰ和 ＣＤＫ５ ｃＤＮＡ片段，混匀后４５。Ｃ保温５ｍｉｎ，冷却至０Ｃ后，加
细胞信号转导途径的研究进展
细胞信号转导途径的研究进展细胞信号转导途径是细胞内外信息相互作用的途径。
在生命过程中，各种细胞需要进行适当的反应，而细胞间的信号传递是不可或缺的一部分。
细胞内的信号传递可以引起细胞的形态和转化，参与许多基本生物学过程的调控，如细胞增殖、分化和凋亡等。
因此，细胞信号转导的研究一直受到科学家们的密切关注。
本文主要介绍细胞信号转导途径的研究进展。
细胞信号转导途径主要包括三个部分：信号的接收、传导和响应。
信号的接收通常由细胞表面的受体完成。
在人体中，受体主要分为离子通道受体、酪氨酸激酶受体、七膜跨膜受体（包括G蛋白偶联受体和白细胞介素受体）等不同类型。
在细胞表面受到信号刺激后，信号将被传导到细胞内部，依次作用于一系列的信号分子，并通过信号分子相互作用形成复合物激活下游的信号传导通路，最终产生特定的细胞响应。
通过对细胞信号转导途径的研究，科学家们已经发现了许多信号通路，其中包括MAPK、PI3K、AKT、NF-κB、JAK-STAT、Wnt和Hedgehog等。
近年来，细胞信号转导途径的研究越来越受到关注，并逐步扩大到多个广泛领域，如癌症、糖尿病、自身免疫性疾病和神经系统疾病等等。
在MAPK通路中，ERK1/2是一种 MAPK 蛋白，被广泛认为是癌症的一个主要调节因子。
其途径被用于设计抗肿瘤药物和对抗肿瘤细胞的治疗方法。
研究表明，在癌细胞中，ERK1/2会经过突变发生增殖和增强信号转导的独立作用。
最近的研究发现，细胞周期因子Cdk5是通过磷酸化调节Erk1/2的活性，代表了一种新型细胞内信号通路，因此正在作为新靶向药物以遏制肿瘤的增殖和转化。
PI3K / AKT途径广泛受到人们的关注，由于它是一个对癌的分类起到了突出贡献的驱动变点。
在这一信号通路中，雅司受体和HER2受体的表达与患者的癌症类型之间的关系得到了广泛的调研。
AKT蛋白激活了细胞周期因子p53和MDM2，抑制其对细胞核的活性，从而抑制肿瘤细胞的增殖。
细胞周期蛋白依赖性蛋白激酶5在中枢神经系统发育和神经退行性疾病中的作..
细胞周期蛋白依赖性蛋白激酶5在中枢神经系统发育和神经退行性疾病中的作用陈洁，王中峰*复旦大学脑科学研究院，神经生物学研究所，医学神经生物学国家重点实验室，上海 200032摘要: 脯氨酸引导的丝/苏氨酸蛋白酶——细胞周期蛋白依赖性蛋白激酶5 (cyclin-dependent kinase 5, Cdk5)是细胞周期素依赖的蛋白酶家族中一个特殊成员。
Cdk5不参与细胞周期调控，其活化需要与神经元内广泛表达的激活因子——p35或p39相结合。
正常情况下，Cdk5的转录及活性受到体内相关机制的严格调控。
在神经系统发育及成熟阶段，Cdk5通过磷酸化细胞骨架蛋白、信号分子以及调节蛋白等众多底物蛋白的特异性丝/苏氨酸位点，在神经元的迁移分化、存活和突触的发生、信息传递、可塑性等诸多方面发挥重要的作用。
此外，在一些病理条件下，p35的病理性剪切和Cdk5/p25的形成所导致的Cdk5活性失调及其亚细胞分布改变则促进了神经元的凋亡或死亡，参与了阿尔茨海默氏病(Alzheimer’s disease, AD)、帕金森氏病(Parkinson’s disease, PD)、亨廷顿氏病(Huntington’s disease, HD)以及脊髓侧索硬化症(amyotrophic lateral sclerosis, ALS)等众多神经退行性疾病的发生发展过程。
本文综述了Cdk5在中枢神经系统发育和神经退行性疾病中的作用研究方面的进展。
关键词:细胞周期蛋白依赖性蛋白激酶5；p35；p25；突触传递；突触可塑性；神经元存活；神经元死亡；神经退行性疾病中图分类号: R363.1+3; R363.2+1Roles of cyclin-dependent kinase 5 in central nervous system development and neurodegenerative diseasesCHEN Jie, WANG Zhong-Feng*Institutes of Brain Science, Institute of Neurobiology and State Key Laboratory of Medical Neurobiology, Fudan University, Shanghai 200032, ChinaAbstract: Cyclin-dependent kinase 5 (Cdk5) is a proline-directed serine/threonine kinase, and plays multiple roles in neuron develop-ment and synaptic plasticity. The active form of Cdk5 is found primarily in the central nervous system (CNS) due to its activator proteins p35 or p39 ubiquitously expressed in neuronal cells. Normally, the transcription and activity of Cdk5 are strictly regulated by several ways. In the physiological condition, Cdk5 plays a key role in the CNS development by phosphorylating the specific serine or threonine site of numerous substrate proteins that are closely associated with the neuronal migration, synaptogenesis, synaptic transmission as well as synaptic plasticity. Under pathological conditions, p35 can be truncated into p25, which can strongly and consistently activate Cdk5, change the cellular localization of Cdk5 and lead to neuronal death ultimately. The increasing evidence has showed that Cdk5 is involved in the pathogenesis of many neurodegenerative diseases, such as Alzheimer’s disease, Parkinson’s disease, Huntington’s disease and amyotrophic lateral sclerosis etc., indicating that Cdk5 may be a potential target in the treatment of the neurodegenerative diseases. In this article, we reviewed the recent progress regarding the roles of Cdk5 in CNS development and neurodegenerative diseases.Received 2010-06-30 Accepted 2010-07-30This work was supported by the National Basic Research Development Program of China (No. 2006CB500805, 2007CB512205), the National Natural Science Foundation of China (No. 30870803, 30930034, 30900427), Pujiang Talent Project of the Shanghai Science and Technology Committee (No. 08PJ14016 ), and the 211 Project of the Ministry of Education of China.*Correspondingauthor.Tel:+86-21-54237810;Fax:+86-21-54237643;E-mail:****************.cnKey words: cyclin-dependent kinase 5; p35; p25; synaptic transmission; synaptic plasticity; neuronal survival; neuronal death; neurodegenerative diseases1 引言细胞周期蛋白依赖性蛋白激酶5 (cyclin-depen-dent kinase 5, Cdk5)从1992年开始被多个实验室先后发现，并被予以不同的命名。
CDK5磷酸化底物及其作用研究进展
异的调节子结合并激活后 ，通过磷 酸化底物在维持神经细胞 的正常发育 和有 丝分裂后神经细胞 的功能及骨架结 构方面起着重要作用 。研究表明 ， Ｃ Ｄ Ｋ ５可对不同的信号传 导通路上靶蛋 白的磷酸发育事件进行调节 。对 Ｃ Ｄ Ｋ ５ 磷 酸化底 物进行综述 ， 旨 在为 Ｃ Ｄ Ｋ ５ 作用机制及新
Ｃ Ｄ Ｋ ５磷酸化底 物及 其作用研究进展
杨 裕 ， 杨 春 雷 ， 张俊 珍 ， 范 瑞 文
（ １ ． 山西省农业科学院饲料兽药研 究所 ， 山西 太原 ０ ３ ０ ０ ３ １ ； ２ ． 山西农业大学动物科 技学院 ， 山西 太谷 ０ ３ ０ ８ ０ １ ）
摘
要： Ｃ Ｄ Ｋ ５ （ Ｃ ｙ ｃ ｌ ｉ ｎ — ｄ ｅ ｐ ｅ ｎ ｄ ｅ ｎ ｔ ｋ ｉ ｎ ａ ｓ ｅ ５ ） 是脯 氨酸导 向的丝 氨酸 ／ 苏氨 酸激酶 （ Ｃ Ｄ Ｋ） 家族成员之 一 ， Ｃ Ｄ Ｋ ５与特
功能的研究提供有益 的启示。 关键词 ： Ｃ Ｄ Ｋ ５ ； 磷酸化 ； 底物
中图分类号 ： Ｏ ２ 文献标识码 ： Ａ 文章编号： １ ０ ０ ２ — ２ ４ ８ １ （ ２ ０ １ ４ ） ０ ９ — １ ０ ３ １ — ０ ３
Ｓ ｔ ｕｄ ｙ Ｐｒ ｏ ｇ ｒ ｅ ｓ ｓ ｏ ｎ ＣＤＫ ５ Ｐｈｏ ｓ ｐｈ ｏ ｒ ｙｌ ａ ｔ ｉ ｏ ｎ Ｓ ｕｂｓ ｔ ｒ ａ ｔ ｅ ａ ｎ ｄ Ｉ ｔ ｓ Ｆｕｎｃ ｔ ｉ ｏ ｎ
２ ． Ｃ ｏ ｌ ｌ ｅ ｇ ｅ ｏ ｆ Ａ ｎ ｉ ｍ ａ ｌ Ｓ ｃ ｉ ｅ ｎ ｃ ｅ ｓ ， Ｓ ｈ ａ ｎ ｘ ｉ Ａ ｇ ｒ ｉ ｃ ｕ ｌ ｔ ｕ ｒ ｌ ａ Ｕ ｎ ｉ ｖ ｅ ｒ ｓ ｉ ｔ ｙ ， Ｔ ａ ｉ ｇ ｕ ０ ３ ０ ８ ０ １ ， Ｃ ｈ ｉ ｎ ａ ）
Cdk5与学习和记忆的研究进展
用。近来 ， 关于 Ｃ ｋ ｄ５的研究结果不仅证实其参与药物成瘾过程 中细胞 间的通路改变， 且其活性与
一
些神经 退行 性疾 病 的发 生有 关。本 文就 Ｃ ｋ ｄ５对 学 习和记 忆 的影 响及 其 相 关机 制 的研 究进 展 予
以综述 。
关键 词 Ｃ ｋ ｄ５；学 习和 记忆 ；药物成瘾 ；神经退 行 性变 中 图分 类 号 Ｒ ３ ．４ Ｒ １ ３８６ ； ６４
一
鼠 中发 现 了 与 Ｃ ｋ ｄ５缺 乏 一 致 的 情 况 。所 以 Ｃ ｋ ｄ５ 的抑 制剂 丁 内酯 Ｉ 细 胞 周 期 蛋 白 Ｂ激 酶 抑 制 剂 或
（ｏｃｖｔ ｅ 被用 于观察 Ｃ ｋ 动物模 型学 习 和记 ｒｓｏｉｎ ） ｉ ｄ ５与
、
Ｃｋ ｄ ５与 其相关 蛋 白
Ｃ ｋ 上世 纪 ９ ｄ５是 Ｏ年代初 由 四个 独立 的实验 小
位点 。
二、 ｋ Ｃｄ ５与 学 习和记忆
近二 十 年来 ， 们 在 学 习 和记 忆 的研 究 领域 获 人 得 了长足 的发展 ， 中包 括 大量 关 于 Ｃ ｋ 其 ｄ５的研 究 。 Ｔ ｎｋ 等 （０ １ 在 Ｃ ｋ ａａａ ２０ ） ｄ５敲 除 小 鼠 的研 究 中发 现 ： Ｃ ｋ 乏导致 脑 干和脊髓 神 经元 的异 常迁移 ， 脑 ｄ５缺 小 卷 曲的缺乏 及神 经元 染 色质 的溶 解 改 变 ， 而 出现 从 小 鼠大脑皮 层断裂 及 围产 期死 亡 。同样 ， ｈｖｎ等 Ｄ ａａ
细胞周 期依 赖性 蛋 白激 酶 （ｙｌ ．ｅｅｄｎ ｉ ｅｅｎｄｐｎ ｅｔ — ｉ ｋ ｎｓ，ｄ ） 一个 蛋 白激 酶家 族 ， 家 族 均 属 丝／ ａｅＣ ｋ 是 该 苏 氨酸激 酶 ， 们 主要参 与调控 肿瘤 细胞增 殖 和死亡 。 它 但 Ｃ ｋ 同 于其 他 家族 成 员 ， 在 神 经 系统 中 大 ｄ５不 其 量表 达 ， 受激 活蛋 白 ｐ５ｐ ９ｐ５ ｐ９的调节 ， 神 ３ 、３ 、２ 、２ 在 经元迁 移 、 经轴 突生 长 、 神 突触 传递 以及 大脑皮 层 分 层 构造 等大脑 发育 的进 程 中发 挥着 重要 的作用 。近 年来 ， 大量实 验 已证 实 ，ｄ５参 与 神 经 系 统 突触 可 Ｃｋ
CDK5在抑郁症发病中的作用及机制的研究进展
１ Ｃ Ｄ Ｋ ５的功 能
Ｃ Ｋ Ｄ 家族是 丝／ 苏氨 酸蛋 白激 酶 家族 ， 在 细胞 周 期调控 中发 挥 重要 作 用。Ｃ Ｄ Ｋ ５是 Ｃ Ｄ Ｋ 家族 中的 一 员， 在神 经系统 中大量表达 ， 受激 活蛋 白 ｐ ３ ５或 ｐ ３ ９的
激伏隔核（ Ｎ Ａ ｃ ） 区域可使 抑郁症 患者的抑郁 症状得 到
急性 缓 解 。研 究证 实 ， Ｃ Ｄ Ｋ ５可 通过 磷 酸 化 Ｄ Ａ Ｒ Ｐ Ｐ一 ３ ２ （ Ｄ Ａ和 ｃ Ａ Ｍ Ｐ调 节 的 磷 蛋 白 ） 或 酶 酪 氨 酸 羟 化 酶
（ Ｔ Ｈ） 来调控 脑 内 Ｄ Ａ信 号［ １ ３ ３ 。Ｂ ｉ ｂ ｂ等 研 究表 明 ， Ｃ Ｄ Ｋ ５对脑 内 Ｄ Ａ信号的转导过程起 着 负向调控 作用。
・
１ ２ ８ ４・
广东医学
２ ０ １ ７年 ４月 第 ３ ８卷 第 ８期 Ｇｕ ａ ｎ ｇ ｄ ｏ ｎ ｇ Ｍｅ ｄ ｉ ｃ ａ ｌ Ｊ ｏ ｕ ｒ ｎ ａ ｌ Ａ ｐ ｒ ．２ ０ １ ７， Ｖ ｏ １ ．３ ８ ，Ｎ ｏ ．８
综
述
Ｃ Ｄ Ｋ ５在 抑 郁 症 发 病 中的作 用及 机 制 的研 究 进 展 冰
唐小慧’ ， 余海鹰 ， 张广芬
中国人 民解放军 南京军 区南京 总医院麻 醉科 （ 江苏南京 ２ １ ０ ０ ０ ２ ） ； 中国人 民解放军 １ ０ ２医院精神科（ 江 苏常州 ２ １ ３ ０ ０ ０ ）
抑 郁 症 是 一 种 高发 病 率 、 高复 发 率 、 高 自杀 率 的慢
２ Ｃ Ｄ Ｋ ５与抑郁 症
选择 性的 ５一Ｈ Ｔ再摄 取抑制剂（ 氟西 汀） 、 单胺 氧化酶
抑制剂（ 苯 乙肼 ） 等 治疗 组大 鼠升 高 ２倍 。ｓ ｕ等 研
细胞周期蛋白依赖性激酶5的生物学功能与相关疾病治疗
细胞周期蛋白依赖性激酶５的生物学功能与相关疾病治疗马宁ꎬ邢怡桥(武汉大学人民医院眼科中心ꎬ武汉４３００６０)㊀㊀ＤＯＩ:１０ ３９６９/ｊ ｉｓｓｎ １００６￣２０８４ ２０２０ ０２ ００８通信作者:邢怡桥ꎬＥｍａｉｌ:ｙｉｑｉａｏ＿ｘｉｎｇ５７＠ｗｈｕ.ｅｄｕ.ｃｎ中图分类号:Ｒ３４㊀㊀㊀㊀㊀文献标识码:Ａ㊀㊀㊀㊀㊀文章编号:１００６￣２０８４(２０２０)０２￣０２４６￣０６㊀㊀摘要:细胞周期蛋白依赖性激酶(ＣＤＫ)５属于细胞周期蛋白依赖性激酶家族ꎬ在真核细胞动物中普遍存在ꎮ早期ＣＤＫ５研究局限于神经系统ꎬ近年来随着研究的深入ꎬＣＤＫ５被发现在多种组织中广泛激活ꎮＣＤＫ５在结构上与其他ＣＤＫ类似ꎬ但主要生理作用不是调控细胞周期ꎬ而是与神经系统㊁血管形成㊁炎症反应等高度相关ꎮＣＤＫ５通过影响多种蛋白信号通路参与癌症㊁神经退行性病变㊁青光眼㊁糖尿病等多种疾病的发展ꎮ因此ꎬＣＤＫ５有望成为未来疾病治疗的新靶点ꎮ关键词:细胞周期蛋白依赖性激酶５ꎻ生物学功能ꎻ分子调控机制ꎻ癌症ꎻ神经退行性病变ＢｉｏｌｏｇｉｃａｌＦｕｎｃｔｉｏｎｏｆＣｙｃｌｉｎ￣ＤｅｐｅｎｄｅｎｔＫｉｎａｓｅ５ａｎｄＴｒｅａｔｍｅｎｔｏｆＲｅｌａｔｅｄＤｉｓｅａｓｅｓＭＡＮｉｎｇꎬＸＩＮＧＹｉｑｉａｏＥｙｅＣｅｎｔｅｒꎬＲｅｎｍｉｎＨｏｓｐｉｔａｌｏｆＷｕｈａｎＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙꎬＷｕｈａｎ４３００６０ꎬＣｈｉｎａＣｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇａｕｔｈｏｒ:ＸＩＮＧＹｉｑｉａｏꎬＥｍａｉｌ:ｙｉｑｉａｏ＿ｘｉｎｇ５７＠ｗｈｕ.ｅｄｕ.ｃｎＡｂｓｔｒａｃｔ:Ｃｙｃｌｉｎ￣ｄｅｐｅｎｄｅｎｔｋｉｎａｓｅ(ＣＤＫ)５ｉｓｐａｒｔｏｆｔｈｅｃｙｃｌｉｎ￣ｄｅｐｅｎｄｅｎｔｋｉｎａｓｅｆａｍｉｌｙꎬａｎｄｕｂｉｑｕｉｔｏｕｓｌｙｅｘｐｒｅｓｓｅｄｉｎｅｕｋａｒｙｏｔｉｃｃｅｌｌａｎｉｍａｌｓ.ＩｎｔｈｅｅａｒｌｙｓｔａｇｅꎬＣＤＫ５ｓｔｕｄｉｅｓｗｅｒｅｌｉｍｉｔｅｄｔｏｔｈｅｎｅｒｖｏｕｓｓｙｓｔｅｍ.ＡｓｔｈｅａｄｖａｎｃｅｓｏｆｒｅｓｅａｒｃｈꎬＣＤＫ５ｗａｓｆｏｕｎｄｔｏｂｅｗｉｄｅｌｙｅｘｐｒｅｓｓｅｄｉｎｖａｒｉｏｕｓｔｉｓｓｕｅｓ.ＣＤＫ５ｉｓｓｉｍｉｌａｒｉｎｓｔｒｕｃｔｕｒｅｔｏｏｔｈｅｒＣＤＫꎬｂｕｔｉｔｓｍａｉｎｐｈｙｓｉｏ￣ｌｏｇｉｃａｌｆｕｎｃｔｉｏｎｉｓｎｏｔｔｏｒｅｇｕｌａｔｅｃｅｌｌｃｙｃｌｅꎬｂｕｔｉｓｈｉｇｈｌｙｒｅｌａｔｅｄｔｏｔｈｅｎｅｒｖｏｕｓｓｙｓｔｅｍꎬａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓａｎｄｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ.ＣＤＫ５ｐａｒｔｉｃｉｐａｔｅｓｉｎｔｈｅｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆｖａｒｉｏｕｓｄｉｓｅａｓｅｓｓｕｃｈａｓｃａｎｃｅｒꎬｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎꎬｇｌａｕｃｏｍａꎬｄｉａｂｅｔｅｓꎬｅｔｃ.ｔｈｒｏｕｇｈｉｎｆｌｕｅｎｃｅｏｎｖａｒｉｏｕｓｐｒｏｔｅｉｎｓｉｇｎａｌｉｎｇｐａｔｈｗａｙｓ.ＴｈｅｒｅｆｏｒｅꎬＣＤＫ５ｉｓｅｘｐｅｃｔｅｄｂｅａｐｏｔｅｎｔｉａｌｔａｒｇｅｔｆｏｒｔｈｅｄｉｓｅａｓｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｉｎｔｈｅｆｕｔｕｒｅ.Ｋｅｙｗｏｒｄｓ:Ｃｙｃｌｉｎ￣ｄｅｐｅｎｄｅｎｔｋｉｎａｓｅ５ꎻＢｉｏｌｏｇｉｃａｌｆｕｎｃｔｉｏｎꎻＭｏｌｅｃｕｌａｒｒｅｇｕｌａｔｏｒｙｍｅｃｈａｎｉｓｍｓꎻＣａｎｃｅｒꎻＮｅｕｒｏｄｅｇｅｎ￣ｅｒａｔｉｏｎ㊀㊀细胞周期蛋白依赖性激酶(ｃｙｃｌｉｎ￣ｄｅｐｅｎｄｅｎｔｋｉｎａｓｅꎬＣＤＫ)是一组结构相似且分子量为３４０００~４００００的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶ꎮ它们在生物进化中高度保守ꎬ存在于所有真核细胞生物中ꎬ并在各种细胞内普遍表达ꎮ每个ＣＤＫ蛋白均有一个蛋白激酶结合口袋组成的催化中心㊁一个ＰＳＴＡＩＲＥ￣样与细胞周期蛋白结合的结构序列以及一个与ＣＤＫ活化激酶结合的激活区域[１]ꎮ大多数ＣＤＫ在细胞中通过与细胞周期蛋白结合ꎬ形成活性激酶复合物ꎬ进而参与调节细胞周期㊁调控ＤＮＡ转录㊁信使ＲＮＡ加工以及神经细胞的分化[２]ꎮ在ＣＤＫ家族中ꎬＣＤＫ５非常特殊ꎬ其激活物并不是细胞周期蛋白ꎬ主要生理作用也不是调控细胞周期ꎬＣＤＫ５在增殖细胞和终末分化细胞均有激活ꎮ在早期研究中ꎬ仅在神经组织中发现ＣＤＫ５被ｐ３５(ＣＤＫ５活化剂１)激活ꎬ故认为ＣＤＫ５与中枢神经系统的发育相关[３]ꎮ近年来ꎬ随着对ＣＤＫ５的深入研究发现ꎬＣＤＫ５不仅在多种实体和血液恶性肿瘤中上调并激活ꎬ也在血管形成以及胰岛素调节中发挥作用ꎬ并逐渐成为抗癌药物有希望的靶标之一ꎮ现就ＣＤＫ５生物学功能以及相关疾病治疗的研究进展予以综述ꎮ１㊀ＣＤＫ５的特性和功能１.１㊀特征与结构㊀ＣＤＫ５的蛋白质编码基因位于染色体７ｑ３６上ꎬ包括１２个外显子ꎮＣＤＫ５结构与ＣＤＫ家族其他成员相似ꎬ具有ＰＳＴＡＩＲＥ￣样结构序列[４]ꎬ但也有许多方面与其他ＣＤＫ不同ꎮ通常ＣＤＫ需要与细胞周期蛋白结合后发挥生物活性ꎬ但与ＣＤＫ５结合的为ｐ３５和ｐ３９(ＣＤＫ５活化剂２)ꎬｐ３５㊁ｐ３９为同源蛋白质ꎬ翻译表达后位于细胞膜上ꎬ两者虽然可以直接与ＣＤＫ５结合ꎬ但复合体不能释放入细胞质中发挥生理功能ꎬ必须转化为ｐ２５和ｐ２９形式ꎬ与ＣＤＫ５相结合形成ＣＤＫ５/ｐ２５㊁ＣＤＫ５/ｐ２９后释放入细胞质[５]ꎮ与其他ＣＤＫ相同ꎬＣＤＫ５与ｐ２５㊁ｐ２９的结合位点也位于ＰＳＴＡＩＲＥ￣样结构ꎬ但ｐ２５和ｐ２９在非神经系统中的表达甚少ꎬ缺少两者并不影响细胞正常分裂增殖ꎻ另外ꎬ细胞周期蛋白与ＣＤＫ结合后可以直接引发ＣＤＫ的磷酸化ꎬ但ＣＤＫ５/ｐ２５㊁ＣＤＫ５/ｐ２９复合体还需经过多种酪氨酸激酶作用才能成功使ＣＤＫ５磷酸化ꎬ从而产生活性[６]ꎮ１.２㊀生物学功能㊀ＣＤＫ５对不同组织产生不同的生物学功能ꎮ在神经系统中ꎬＣＤＫ５参与神经生长锥的形成ꎬ支持突触发生㊁神经突向外生长ꎻ正常情况下ꎬ哺乳动物中的ＣＤＫ５在神经组织水平较高ꎬ其次为睾丸组织ꎬ在其他组织中均为低水平表达ꎬ且在神经组织中ｐ３５表达明显ꎬＣＤＫ５激活活性高于其他组织[７]ꎮ在ＣＤＫ５显性失活突变体中ꎬ可观察到中枢神经突触生长减慢㊁神经皮质板层结构倒错以及皮质层上层中间神经元堆积ꎬ说明ＣＤＫ５与中枢神经发育㊁神经元迁移密切相关[８]ꎮ肌动蛋白结合蛋白(Ｄｒｅｂｒｉｎ)是一种在肌动蛋白丝侧面结合的捆绑蛋白ꎬ可促进肌动蛋白聚集以及神经元生长锥形成ꎮ研究发现ꎬＣＤＫ５通过将Ｄｒｅｂｒｉｎ转化为开放构象ꎬ暴露其末端与结合蛋白微管关联蛋白ＲＰ/ＥＢ家族成员３(ＥＢ３)的结合位点ꎬ而Ｄｒｅｂｒｉｎ/ＥＢ３/ＣＤＫ５在丝状伪足中将肌动蛋白与微管进行偶联ꎬ促进生长锥形成ꎬ是神经元树突棘形成的基础[９]ꎮ同时ꎬＣＤＫ５能影响血管㊁淋巴管的形成ꎮＬｉｅｂｌ等[１０]通过抑制ＣＤＫ５减少了体外培养内皮细胞的伪足形成以及小鼠角膜血管环形成ꎮ之后ꎬＢｏｓｕｔｔｉ等[８]进一步证实ꎬＣＤＫ５在脑微血管细胞中与ｐ２５结合促进血管生成ꎮ抑制ＣＤＫ５后ꎬ非小细胞肺癌[１１]㊁肝细胞癌[１２]㊁骨肉瘤[１３]体外以及体内的血管密度均有下降ꎬ肿瘤生长减缓ꎮ此外ꎬＣＤＫ５对淋巴管的形成产生影响ꎮＬｉｅｂｌ等[１４]在内皮组织特异性敲除ＣＤＫ５小鼠中发现ꎬ全身淋巴管密度减小㊁管腔与瓣膜形态异常ꎬ而ＣＤＫ５缺失对淋巴内皮细胞的大小㊁增殖和细胞周期几乎没有影响ꎬ似乎ＣＤＫ５仅影响内皮细胞 成管 功能ꎮ进一步免疫印迹发现ꎬＣＤＫ５影响叉头框蛋白Ｃ２磷酸化水平ꎬ而缺乏叉头框蛋白Ｃ２可导致淋巴管形成失败和淋巴重构[１５]ꎮＣＤＫ５在中性粒细胞中激活ꎬ参与了炎症反应过程ꎮ在脂多糖诱导的小鼠急性全身炎症反应模型中ꎬ小鼠海马中的ＣＤＫ５水平显著增高ꎬ而在药物抑制ＣＤＫ５后ꎬ模型中的白细胞介素￣６㊁白细胞介素￣１β㊁肿瘤坏死因子￣α等水平显著降低[１６]ꎮＬｅｅ等[１７]使用鸟苷三磷酸刺激中性粒细胞ꎬ发现波形蛋白磷酸化增强ꎬ波形蛋白与ＣＤＫ５共定位ꎬ两者可以免疫共沉淀ꎬ而在抑制ＣＤＫ５后ꎬ波形蛋白磷酸化水平降低ꎬ并降低了炎症反应中中性粒细胞的分泌功能和迁移能力ꎮ２㊀ＣＤＫ５在相关疾病治疗中的应用２.１㊀抗肿瘤治疗㊀肿瘤细胞具有生长失控㊁可以持续分裂增殖的特点ꎬ细胞周期相较正常细胞明显缩短ꎬＣＤＫ是癌症研究的热点之一ꎮ其被发现在乳腺癌㊁肺癌㊁卵巢癌㊁前列腺癌等多种癌症细胞中异常表达ꎬ可促进实体肿瘤的血管㊁瘤体生长以及癌细胞转移[４]ꎮ在非小细胞肺癌患者中ꎬＣＤＫ５表达增加的患者往往预后更差ꎬ癌症转移提前[１８]ꎮ在动物和细胞实验中ꎬ抑制ＣＤＫ５的表达或激活可以减少癌细胞的生长㊁降低迁移能力ꎬ使用ＣＤＫ５抑制剂Ｒｏｓｃｏｖｉｔｉｎｅꎬ可以降低非小细胞肺癌[１１]㊁肝细胞癌[１２]㊁骨肉瘤[１３]动物模型的新生血管密度ꎬ抑制瘤体生长ꎮ而抑制或敲低ＣＤＫ５ꎬ可减少人胰腺导管上皮细胞和胰腺癌细胞中ＣＤＫ５/ｐ２５的异常激活ꎬ降低细胞的迁移能力ꎬ且使培养细胞的形态发生变化ꎬ细胞极性丧失[１９]ꎮ在胃癌和肺癌的疾病模型中ꎬ抑制ＣＤＫ５也能显著减少移植于小鼠癌细胞的转移[２０￣２１]ꎮ同时ꎬＣＤＫ５还参与了线粒体凋亡途径ꎬ抑制ＣＤＫ５可促进肿瘤细胞凋亡ꎬ从而发挥抗癌作用ꎮＮａｖａｎｅｅｔｈａＫｒｉｓｈｎａｎ等[２２]发现ꎬ敲除ＣＤＫ５的乳腺癌细胞中活性氧类和钙离子水平显著高于正常细胞ꎬ线粒体出现去极化㊁碎片化ꎬ细胞凋亡显著增多ꎻ在使用环孢菌素Ａ或萨菲菌素Ａ关闭线粒体膜通透性转换孔后ꎬ敲除ＣＤＫ５的细胞内活性氧类水平降低ꎬ线粒体去极化㊁细胞凋亡的现象减少ꎬ说明ＣＤＫ５与线粒体膜通透性转换孔的功能有关ꎬ敲除ＣＤＫ５可以导致线粒体膜通透性转换孔开放ꎬ诱导细胞出现凋亡ꎮ在非实体瘤中ꎬＣＤＫ５抑制剂Ｄｉｎａｃｉｃｌｉｂ对急性Ｔ淋巴细胞白血病细胞也产生显著的促凋亡作用ꎬ并延长了移植人急性Ｔ淋巴细胞白血病细胞小鼠的生存期ꎬ提高了存活率[２３]ꎮ另外ꎬＣＤＫ５还参与了癌症的发生ꎮ信号转导及转录激活因子３(ｓｉｇｎａｌｔｒａｎｓｄｕｃｔｉｏｎａｎｄａｃｔｉｖａｔｏｒｏｆｔｒａｎ￣ｓｃｒｉｐｔｉｏｎ３ꎬＳＴＡＴ３)作为重要的转录因子ꎬ其过度激活是癌变的原因ꎬ抑制ＳＴＡＴ３可抑制肿瘤细胞的生长[２４]ꎮ现已证实ꎬ在前列腺癌细胞㊁甲状腺髓样癌细胞中磷酸化的ＳＴＡＴ３水平升高ꎬ抑制ＣＤＫ５后ＳＴＡＴ３的磷酸化水平下降ꎬ且减慢了肿瘤细胞在体内或体外的生长[２５￣２６]ꎮ同时ꎬＣｏｕｒａｐｉｅｄ等[２７]在ＨＴ２９结肠癌细胞中发现ꎬＣＤＫ５与ＳＴＡＴ３免疫共沉淀ꎬ可直接引发ＳＴＡＴ３的磷酸化ꎬ并确定ＣＤＫ５/ＳＴＡＴ３途径通过下调ＤＮＡ损伤修复基因Ｅｍｅ１的表达影响ＤＮＡ修复ꎬ表明ＣＤＫ５/ＳＴＡＴ３通路参与了正常细胞到癌细胞的转变过程ꎮ此外ꎬＣＤＫ５的活性抑制剂Ｒｏｓｃｏｖｉｔｉｎｅ以及Ｄｉｎａｃｉｃｌｉｂ在癌症治疗方面已进入临床试验阶段[２８]ꎬＣＤＫ５作为癌症治疗的新靶点值得期待ꎮ２.２㊀中枢神经系统退行性疾病治疗㊀中枢神经系统退行性疾病是一组由慢性进行性中枢神经组织退行性变性而产生的疾病的总称ꎬ是以大脑和脊髓神经系统中特定的神经元损伤㊁丢失为主要病理特征的疾病ꎬ包括阿尔茨海默病㊁帕金森病㊁肌萎缩侧索硬化症等ꎮ虽然病因及病变的部位各不相同ꎬ发病机制也尚不明确ꎬ但神经组织发生退行性病理学改变是其共同的特征ꎮＣＤＫ５对神经系统发育的必要性ꎬ使其在神经系统疾病中的研究开展广泛ꎮ帕金森病是一种主要表现为进行性锥体外系功能障碍的中枢神经系统退行性疾病ꎮＢｉｎｕｋｕｍａｒ等[２９]在小鼠黑质纹状体多巴胺能神经变性导致的帕金森病模型中ꎬ检测到ＣＤＫ５/ｐ２５的过度激活ꎻ而使用来源于ｐ２５的ＴＦＰ５短肽抑制ＣＤＫ５/ｐ２５激活ꎬ可改善动物运动功能ꎬ减少体外培养细胞炎症与凋亡情况ꎮ为明确ＣＤＫ５与帕金森病的联系ꎬ有学者对帕金森病患者的脑脊液和血清样品进行检测ꎬ结果发现ꎬ帕金森病激活炎症小体ꎬ导致神经系统中炎症因子增加ꎻ而在鱼藤酮诱导的小鼠帕金森病模型中对ＣＤＫ５进行条件性敲除ꎬ发现敲除ＣＤＫ５可以使白细胞介素￣１β等炎症因子下调ꎬ抑制炎症小体产生[１６]ꎮ这进一步明确了ＣＤＫ５与帕金森病的联系ꎬ即ＣＤＫ５在帕金森病中激活并导致炎症反应发生ꎮ另外ꎬ他莫昔芬作为成熟的乳腺癌㊁卵巢癌药物ꎬ人们试图了解其对ＣＤＫ５是否产生影响ꎬ结果证明ꎬ他莫昔芬也可与ｐ２５相互作用以降低体内ＣＤＫ５/ｐ２５的活性[３０]ꎮ临床中他莫昔芬因为拮抗雌激素对神经元的保护作用ꎬ故在使用其治疗乳腺癌等疾病时ꎬ被认为会导致帕金森病患病风险增加[３１]ꎻ而在左旋多巴诱发雄性大鼠帕金森病的实验中ꎬ他莫昔芬被证实有治疗效果[３２]ꎬ但目前尚不清楚ＣＤＫ５是否作用其中ꎮ阿尔茨海默病的发病机制目前尚未完全明确ꎬ学术界比较认可的主要有Ｔａｕ蛋白过度磷酸化和氧化应激学说㊁胆碱能学说㊁β￣淀粉样蛋白毒性学说等ꎮ在阿尔茨海默病相关研究中ꎬＷａｔａｍｕｒａ等[３３]发现ꎬ正常情况下ＣＤＫ５刺激威奥综合征蛋白家族富含脯氨酸同源蛋白１㊁脑衰反应调节蛋白２及Ｔａｕ蛋白磷酸化ꎬ从而刺激轴突生长ꎬ但在病理情况下上述蛋白过度磷酸化激活ꎬ产生神经原纤维缠结ꎬ而神经原纤维缠结是阿尔茨海默病的主要病理变化ꎮ此外ꎬ在其他神经退行性病变ꎬ如ｈＳＯＤ１￣Ｇ９３Ａ转基因小鼠模拟的肌萎缩性脊髓侧索硬化症模型中ꎬ也有ＣＤＫ５和Ｔａｕ蛋白的上调[３４]ꎮＴａｕ蛋白可以促进细胞内微管的形成和稳定ꎬ一般认为Ｔａｕ蛋白的过度表达和激活会使细胞中Ｔａｕ蛋白聚集㊁微管结构紊乱ꎬ进而导致细胞骨架破坏㊁淀粉样蛋白产生ꎬ引起神经炎症ꎬ与帕金森病以及阿尔茨海默病的发生㊁发展高度相关[３５]ꎮＣＤＫ５作为一种新发现的Ｔａｕ蛋白激活蛋白ꎬ在神经系统病变中意义重大ꎮ已有研究表明ꎬ神经系统发育过程中的神经元迁移和癌细胞迁移可能由非常相似的细胞和分子机制介导[３６]ꎬＣＤＫ５㊁Ｔａｕ蛋白的异常激活引起神经原纤维缠结ꎬ而在癌症组织中ＣＤＫ５㊁Ｔａｕ蛋白也常异常表达[３７]ꎬ但ＣＤＫ５在两类疾病中的作用是否有相同之处或经由相同分子通路还需深入研究ꎮ２.３㊀抗青光眼治疗㊀青光眼作为致盲性眼病ꎬ以病理性眼压升高㊁视神经损害和视野缺损为特征ꎬ其中病理性眼压升高为主要危险因素ꎬ严重威胁着人类的视觉健康ꎮＣＤＫ５与视神经的损害存在关联ꎬ抑制ＣＤＫ５活性可以改善青光眼中视神经的损害ꎮＣｈｅｎ等[３８]通过烧灼巩膜外静脉诱发小鼠形成慢性青光眼发现ꎬ慢性青光眼小鼠视网膜中的ＣＤＫ５㊁ｐ２５表达增加ꎬ对小鼠腹腔注射ＣＤＫ５抑制剂Ｒｏｓｃｏｖｉｔｉｎｅ后虽然不能降低眼压ꎬ但减少了视神经节细胞的凋亡ꎮ另外ꎬ在体外培养的视神经节细胞中构建糖氧剥夺模型ꎬ或添加衣霉素诱导细胞死亡发现ꎬ抑制ＣＤＫ５均能降低细胞死亡率ꎬ保护细胞功能[３９]ꎮ青光眼中视神经的损害与慢性神经退行性疾病有不少相似之处ꎬ但抑制ＣＤＫ５在青光眼中的作用与ＣＤＫ５在帕金森病等其他疾病中的作用机制是否相同ꎬ还需要进一步研究ꎮ病理性高眼压是青光眼的重要危险因素ꎬ眼压升高是引起视神经㊁视野损害的重要因素ꎮ眼压越高ꎬ高眼压持续时间越长ꎬ导致视神经损害的危险性越大ꎮ有学者通过观察体外培养的猪眼小梁网细胞发现ꎬ加入ＣＤＫ５抑制剂Ｒｏｓｃｏｖｉｔｉｎｅ可以诱发细胞发生明显收缩ꎻ动物实验中ꎬ对兔使用Ｒｏｓｃｏｖｉｔｉｎｅ滴眼可以降低眼压[４０]ꎮ对ＣＤＫ５的抑制可能通过促进小梁网组织收缩ꎬ使小梁网海绵样结构中的 孔洞 变大ꎬ房水更容易通过小梁网进入巩膜静脉窦ꎬ从而降低眼压ꎮ而在烧灼巩膜外静脉诱发的慢性青光眼模型中ꎬＲｏｓｃｏｖｉｔｉｎｅ并未降低眼压[３８]ꎬ其原因可能为静脉回流已经被阻断ꎬ房水排出受到阻碍ꎬ故促进小梁网组织收缩并不能降低眼压ꎮ青光眼中高眼压的机械压迫及其导致的低血流灌注ꎬ使视神经细胞处于缺血缺氧状态ꎬ纤维轴浆运输中断㊁神经营养因子供给缺乏ꎬ进而导致缺血再灌注损伤㊁细胞凋亡等一系列级联反应ꎮＫｌｉｎｍａｎ和Ｈｏｌｚｂａｕｒ[４１]在小鼠分离出的背根节神经元中观察轴浆运输ꎬ发现Ｒｏｓｃｏｖｉｔｉｎｅ降低ＣＤＫ５活性对轴浆运输几乎没有影响ꎬ但添加外援性ｐ２５增加ＣＤＫ５活性显著减慢了轴浆运输的速度ꎮ可见ꎬＣＤＫ５在青光眼模型中的异常激活可能是青光眼轴浆运输中断的原因之一ꎮ以上研究表明ꎬＣＤＫ５与青光眼疾病发生㊁发展的各阶段均有密切联系ꎮ２.４㊀糖尿病治疗㊀胰岛素抵抗与胰岛素分泌减少是糖尿病发病的两个主要环节ꎬ对ＣＤＫ５的干预可能同时促进胰岛素分泌增加㊁保护胰岛β细胞以及改善外周组织胰岛素敏感性ꎮＺｈｅｎｇ等[４２]发现ꎬ在高浓度葡萄糖环境下(２５ｎｍｏｌ/Ｌ)培养的Ｍｉｎ６胰岛β细胞ꎬ较低葡萄糖环境下(３ｎｍｏｌ/Ｌ)细胞中ＣＤＫ５/ｐ２５的活性升高ꎻ使用腺病毒转染过表达ｐ２５ꎬＭｉｎ６胰岛β细胞内ＣＤＫ５/ｐ２５活性显著升高ꎬ受葡萄糖刺激后ꎬ胰岛素分泌显著少于正常细胞ꎬ也更容易发生凋亡ꎻ而进一步使用ｐ３５来源的ＣＤＫ５活性抑制肽抑制ＣＤＫ５/ｐ２５活性ꎬ成功逆转ｐ２５过表达细胞在高糖下的凋亡与低胰岛素释放ꎮ因此ꎬ抑制ＣＤＫ５/ｐ２５活性可以保护胰岛β细胞功能ꎬ促进胰岛素释放ꎮＬ型电压依赖型钙离子通道是影响胰岛β细胞的重要离子通道之一ꎮ正常情况下ꎬ葡萄糖升高使胞质中的ＡＴＰ增加ꎬ导致ＡＴＰ敏感性钾通道关闭ꎬ细胞膜去极化ꎬ引起Ｌ型电压依赖型钙离子通道开放ꎬ钙离子内流并刺激胰岛素释放[４３]ꎮＷｅｉ等[４４]在高糖环境下培养小鼠胰岛β细胞ꎬ并使用膜片钳观察细胞电位变化ꎬ结果发现ꎬ对ＣＤＫ５的敲低或活性抑制导致细胞钙离子内流ꎬ胰岛素释放增加ꎬ在添加ＡＴＰ敏感性钾通道开放剂二氮嗪后ꎬ抑制ＣＤＫ５活性则不会引起胰岛素释放ꎮ此外ꎬ过氧化物酶体增殖物激活受体γ(ｐｅｒｏｘｉｓｏｍｅｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｏｒ￣ａｃｔｉｖａｔｅｄｒｅｃｅｐｔｏｒｇａｍｍａꎬＰＰＡＲγ)是已知的调节外周组织胰岛素敏感性因子ꎬ在肥胖症小鼠脂肪组织中ＣＤＫ５和ＰＰＡＲγ同时被激活ꎻ进一步研究发现ꎬＣＤＫ５可以引起ＰＰＡＲγ第２７３位丝氨酸磷酸化ꎬ而罗格列酮等治疗糖尿病的药物可以抑制这种磷酸化发生ꎬ使用罗格列酮或Ｒｏｓｃｏｖｉｔｉｎｅ治疗小鼠ꎬ均能降低小鼠脂肪组织中的ＰＰＡＲγ磷酸化水平ꎬ改善组织胰岛素敏感性[４５]ꎮ３㊀小㊀结对ＣＤＫ５的特性和功能以及ＣＤＫ５在疾病治疗中的研究已取得一些成果ꎮＣＤＫ５作为特殊的ＣＤＫ蛋白ꎬ与多个系统㊁多种疾病的发生发展高度相关ꎮＣＤＫ５通过与部分蛋白因子相互作用影响多种蛋白信号通路ꎬ且这些因子间有密切联系ꎮＣＤＫ５抑制剂在疾病研究中已被证实可发挥良性作用ꎬ并有部分已进入临床试验ꎮ但目前有关ＣＤＫ５的研究相对较少ꎬ研究时间尚短ꎬ且在不同实验中得出的结论尚不能肯定能发生在同一细胞内ꎬ很多分子间相互作用的机制也不十分明确ꎮ因此ꎬ应对ＣＤＫ５的生理功能ꎬ尤其是作用机制进行深入研究ꎬ应充分借助现代生化技术ꎬ多途径㊁多靶点系统研究ꎬ从而有力促进人类健康ꎮ参考文献[１]㊀侯少华ꎬ葛崇勋ꎬ赵立文ꎬ等.小分子细胞周期蛋白依赖性激酶９抑制剂研究进展[Ｊ].药学进展ꎬ２０１７ꎬ４１(７):５２８￣５４０. [２]㊀ＷｏｏｄＤＪꎬＥｎｄｉｃｏｔｔＪＡ.ＳｔｒｕｃｔｕｒａｌｉｎｓｉｇｈｔｓｉｎｔｏｔｈｅｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｄｉｖｅｒｓｉｔｙｏｆｔｈｅＣＤＫ￣ｃｙｃｌｉｎｆａｍｉｌｙ[Ｊ].ＯｐｅｎＢｉｏｌꎬ２０１８ꎬ８(９).ｐｉｉ:１８０１１２.[３]㊀ＯｈｓｈｉｍａＴꎬＷａｒｄＪＭꎬＨｕｈＣＧꎬｅｔａｌ.Ｔａｒｇｅｔｅｄｄｉｓｒｕｐｔｉｏｎｏｆｔｈｅｃｙｃｌｉｎ￣ｄｅｐｅｎｄｅｎｔｋｉｎａｓｅ５ｇｅｎｅｒｅｓｕｌｔｓｉｎａｂｎｏｒｍａｌｃｏｒｔｉｃｏｇｅｎｅ￣ｓｉｓꎬｎｅｕｒｏｎａｌｐａｔｈｏｌｏｇｙａｎｄｐｅｒｉｎａｔａｌｄｅａｔｈ[Ｊ].ＰｒｏｃＮａｔｌＡｃａｄＳｃｉＵＳＡꎬ１９９６ꎬ９３(２０):１１１７３￣１１１７８.[４]㊀ＬｅｎｊｉｓａＪＬꎬＴａｄｅｓｓｅＳꎬＫｈａｉｒＮＺꎬｅｔａｌ.ＣＤＫ５ｉｎｏｎｃｏｌｏｇｙ:Ｒｅｃｅｎｔａｄｖａｎｃｅｓａｎｄｆｕｔｕｒｅｐｒｏｓｐｅｃｔｓ[Ｊ].ＦｕｔｕｒｅＭｅｄＣｈｅｍꎬ２０１７ꎬ９(１６):１９３９￣１９６２.[５]㊀ＬａｌｉｏｔｉＶꎬＰｕｌｉｄｏＤꎬＳａｎｄｏｖａｌＩＶ.Ｃｄｋ５ꎬｔｈｅｍｕｌｔｉｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｓｕｒ￣ｖｅｙｏｒ[Ｊ].ＣｅｌｌＣｙｃｌｅꎬ２０１０ꎬ９(２):２８４￣３１１.[６]㊀ＳｈａｈＫꎬＬａｈｉｒｉＤＫ.Ｃｄｋ５ａｃｔｉｖｉｔｙｉｎｔｈｅｂｒａｉｎ￣ｍｕｌｔｉｐｌｅｐａｔｈｓｏｆｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ[Ｊ].ＪＣｅｌｌＳｃｉꎬ２０１４ꎬ１２７(Ｐｔ１１):２３９１￣２４００. [７]㊀ＬｅｗＪꎬＨｕａｎｇＱＱꎬＱｉＺꎬｅｔａｌ.Ａｂｒａｉｎ￣ｓｐｅｃｉｆｉｃａｃｔｉｖａｔｏｒｏｆｃｙｃｌｉｎ￣ｄｅｐｅｎｄｅｎｔｋｉｎａｓｅ５[Ｊ].Ｎａｔｕｒｅꎬ１９９４ꎬ３７１(６４９６):４２３￣４２６. [８]㊀ＢｏｓｕｔｔｉＡꎬＱｉＪꎬＰｅｎｎｕｃｃｉＲꎬｅｔａｌ.Ｔａｒｇｅｔｉｎｇｐ３５/Ｃｄｋ５ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇｖｉａＣＩＰ￣ｐｅｐｔｉｄｅｐｒｏｍｏｔｅｓａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓｉｎｈｙｐｏｘｉａ[Ｊ].ＰＬｏＳＯｎｅꎬ２０１３ꎬ８(９):ｅ７５５３８.[９]㊀Ｇｏｒｄｏｎ￣ＷｅｅｋｓＰＲ.Ｔｈｅｒｏｌｅｏｆｔｈｅｄｒｅｂｒｉｎ/ＥＢ３/Ｃｄｋ５ｐａｔｈｗａｙｉｎｄｅｎｄｒｉｔｉｃｓｐｉｎｅｐｌａｓｔｉｃｉｔｙꎬｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓｆｏｒＡｌｚｈｅｉｍｅｒᶄｓｄｉｓｅａｓｅ[Ｊ].ＢｒａｉｎＲｅｓＢｕｌｌꎬ２０１６ꎬ１２６(Ｐｔ３):２９３￣２９９.[１０]㊀ＬｉｅｂｌＪꎬＷｅｉｔｅｎｓｔｅｉｎｅｒＳＢꎬＶｅｒｅｂＧꎬｅｔａｌ.Ｃｙｃｌｉｎ￣ｄｅｐｅｎｄｅｎｔｋｉｎａｓｅ５ｒｅｇｕｌａｔｅｓｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌｃｅｌｌｍｉｇｒａｔｉｏｎａｎｄａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ[Ｊ].ＪＢｉｏｌＣｈｅｍꎬ２０１０ꎬ２８５(４６):３５９３２￣３５９４３.[１１]㊀ＺｈｏｕＸꎬＧｕＲꎬＨａｎＸꎬｅｔａｌ.Ｃｙｃｌｉｎ￣ｄｅｐｅｎｄｅｎｔｋｉｎａｓｅ５ｃｏｎｔｒｏｌｓｖａｓｃｕｌｏｇｅｎｉｃｍｉｍｉｃｒｙｆｏｒｍａｔｉｏｎｉｎｎｏｎ￣ｓｍａｌｌｃｅｌｌｌｕｎｇｃａｎｃｅｒｖｉａｔｈｅＦＡＫ￣ＡＫＴｓｉｇｎａｌｉｎｇｐａｔｈｗａｙ[Ｊ].ＢｉｏｃｈｅｍＢｉｏｐｈｙｓＲｅｓＣｏｍ￣ｍｕｎꎬ２０１７ꎬ４９２(３):４４７￣４５２.[１２]㊀ＨｅｒｚｏｇＪꎬＥｈｒｌｉｃｈＳＭꎬＰｆｉｔｚｅｒＬꎬｅｔａｌ.Ｃｙｃｌｉｎ￣ｄｅｐｅｎｄｅｎｔｋｉｎａｓｅ５ｓｔａｂｉｌｉｚｅｓｈｙｐｏｘｉａ￣ｉｎｄｕｃｉｂｌｅｆａｃｔｏｒ￣１α:Ａｎｏｖｅｌａｐｐｒｏａｃｈｆｏｒｉｎｈｉ￣ｂｉｔｉｎｇａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓｉｎｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａ[Ｊ].Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔꎬ２０１６ꎬ７(１９):２７１０８￣２７１２１.[１３]㊀ｄｅＮｉｇｒｉｓＦꎬＭａｎｃｉｎｉＦＰꎬＳｃｈｉａｎｏＣꎬｅｔａｌ.Ｏｓｔｅｏｓａｒｃｏｍａｃｅｌｌｓｉｎｄｕｃｅｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌｃｅｌｌｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎｄｕｒｉｎｇｎｅｏ￣ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ[Ｊ].ＪＣｅｌｌＰｈｙｓｉｏｌꎬ２０１３ꎬ２２８(４):８４６￣８５２.[１４]㊀ＬｉｅｂｌＪꎬＺｈａｎｇＳꎬＭｏｓｅｒＭꎬｅｔａｌ.Ｃｄｋ５ｃｏｎｔｒｏｌｓｌｙｍｐｈａｔｉｃｖｅｓｓｅｌｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｎｄｆｕｎｃｔｉｏｎｂｙｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎｏｆＦｏｘｃ２[Ｊ].ＮａｔＣｏｍｍｕｎꎬ２０１５ꎬ６:７２７４.[１５]㊀ＮｏｒｒｍéｎＣꎬＩｖａｎｏｖＫＩꎬＣｈｅｎｇＪꎬｅｔａｌ.ＦＯＸＣ２ｃｏｎｔｒｏｌｓｆｏｒｍａｔｉｏｎａｎｄｍａｔｕｒａｔｉｏｎｏｆｌｙｍｐｈａｔｉｃｃｏｌｌｅｃｔｉｎｇｖｅｓｓｅｌｓｔｈｒｏｕｇｈｃｏｏｐｅｒａｔｉｏｎｗｉｔｈＮＦＡＴｃ１[Ｊ].ＪＣｅｌｌＢｉｏｌꎬ２００９ꎬ１８５(３):４３９￣４５７. [１６]㊀ＺｈａｎｇＰꎬＳｈａｏＸＹꎬＱｉＧＪꎬｅｔａｌ.Ｃｄｋ５￣ＤｅｐｅｎｄｅｎｔＡｃｔｉｖａｔｉｏｎｏｆＮｅｕｒｏｎａｌＩｎｆｌａｍｍａｓｏｍｅｓｉｎＰａｒｋｉｎｓｏｎᶄｓＤｉｓｅａｓｅ[Ｊ].ＭｏｖＤｉｓｏｒｄꎬ２０１６ꎬ３１(３):３６６￣３７６.[１７]㊀ＬｅｅＫＹꎬＬｉｕＬꎬＪｉｎＹꎬｅｔａｌ.Ｃｄｋ５ｍｅｄｉａｔｅｓｖｉｍｅｎｔｉｎＳｅｒ５６ｐｈｏｓ￣ｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎｄｕｒｉｎｇＧＴＰ￣ｉｎｄｕｃｅｄｓｅｃｒｅｔｉｏｎｂｙｎｅｕｔｒｏｐｈｉｌｓ[Ｊ].ＪＣｅｌｌＰｈｙｓｉｏｌꎬ２０１２ꎬ２２７(２):７３９￣７５０.[１８]㊀ＬｉｕＪＬꎬＷａｎｇＸＹꎬＨｕａｎｇＢＸꎬｅｔａｌ.ＥｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆＣＤＫ５/ｐ３５ｉｎｒｅｓｅｃｔｅｄｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｎｏｎ￣ｓｍａｌｌｃｅｌｌｌｕｎｇｃａｎｃｅｒ:Ｒｅｌａｔｉｏｎｔｏｐｒｏｇｎｏｓｉｓ[Ｊ].ＭｅｄＯｎｃｏｌꎬ２０１１ꎬ２８(３):６７３￣６７８.[１９]㊀ＦｅｌｄｍａｎｎＧꎬＭｉｓｈｒａＡꎬＨｏｎｇＳＭꎬｅｔａｌ.Ｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇｔｈｅｃｙｃｌｉｎ￣ｄｅｐｅｎｄｅｎｔｋｉｎａｓｅＣＤＫ５ｂｌｏｃｋｓｐａｎｃｒｅａｔｉｃｃａｎｃｅｒｆｏｒｍａｔｉｏｎａｎｄｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎｔｈｒｏｕｇｈｔｈｅｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆＲａｓ￣Ｒａｌｓｉｇｎａｌｉｎｇ[Ｊ].ＣａｎｃｅｒＲｅｓꎬ２０１０ꎬ７０(１１):４４６０￣４４６９.[２０]㊀ＬｕＪꎬＬｉｎＪＸꎬＺｈａｎｇＰＹꎬｅｔａｌ.ＣＤＫ５ｓｕｐｐｒｅｓｓｅｓｔｈｅｍｅｔａｓｔａｓｉｓｏｆｇａｓｔｒｉｃｃａｎｃｅｒｃｅｌｌｓｂｙｉｎｔｅｒａｃｔｉｎｇｗｉｔｈａｎｄｒｅｇｕｌａｔｉｎｇＰＰ２Ａ[Ｊ].ＯｎｃｏｌＲｅｐꎬ２０１９ꎬ４１(２):７７９￣７８８.[２１]㊀ＲｅｎＹꎬＺｈｏｕＸꎬＹａｎｇＪＪꎬｅｔａｌ.ＡＣ１ＭＭＹＲ２ｉｍｐａｉｒｓｈｉｇｈｄｏｓｅｐａｃｌｉｔａｘｅｌ￣ｉｎｄｕｃｅｄｔｕｍｏｒｍｅｔａｓｔａｓｉｓｂｙｔａｒｇｅｔｉｎｇｍｉＲ￣２１/ＣＤＫ５ａｘｉｓ[Ｊ].ＣａｎｃｅｒＬｅｔｔꎬ２０１５ꎬ３６２(２):１７４￣１８２.[２２]㊀ＮａｖａｎｅｅｔｈａＫｒｉｓｈｎａｎＳꎬＲｏｓａｌｅｓＪＬꎬＬｅｅＫＹ.ＬｏｓｓｏｆＣｄｋ５ｉｎｂｒｅａｓｔｃａｎｃｅｒｃｅｌｌｓｐｒｏｍｏｔｅｓＲＯＳ￣ｍｅｄｉａｔｅｄｃｅｌｌｄｅａｔｈｔｈｒｏｕｇｈｄｙｓｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｏｆｔｈｅｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙｔｒａｎｓｉｔｉｏｎｐｏｒｅ[Ｊ].Ｏｎｃｏｇｅｎｅꎬ２０１８ꎬ３７(１３):１７８８￣１８０４.[２３]㊀ＭｏｈａｒｒａｍＳＡꎬＳｈａｈＫꎬＫｈａｎｕｍＦꎬｅｔａｌ.ＥｆｆｉｃａｃｙｏｆｔｈｅＣＤＫｉｎｈｉｂｉｔｏｒｄｉｎａｃｉｃｌｉｂｉｎｖｉｔｒｏａｎｄｉｎｖｉｖｏｉｎＴ￣ｃｅｌｌａｃｕｔｅｌｙｍｐｈｏ￣ｂｌａｓｔｉｃｌｅｕｋｅｍｉａ[Ｊ].ＣａｎｃｅｒＬｅｔｔꎬ２０１７ꎬ４０５:７３￣７８.[２４]㊀ＺｈａｎｇＪꎬＤｕＪꎬＬｉｕＱꎬｅｔａｌ.Ｄｏｗｎ￣ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｏｆＳＴＡＴ３ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｕｓｉｎｇｖｅｃｔｏｒ￣ｂａｓｅｄＲＮＡｉｎｔｅｒｆｅｒｅｎｃｅｐｒｏｍｏｔｅｓａｐｏｐｔｏｓｉｓｉｎＨｅｐａ￣ｔｏｃａｒｃｉｎｏｍａｃｅｌｌｓ[Ｊ].ＡｒｔｉｆＣｅｌｌｓＮａｎｏｍｅｄＢｉｏｔｅｃｈｎｏｌꎬ２０１６ꎬ４４(５):１２０１￣１２０５.[２５]㊀ＨｓｕＦＮꎬＣｈｅｎＭＣꎬＬｉｎＫＣꎬｅｔａｌ.Ｃｙｃｌｉｎ￣ｄｅｐｅｎｄｅｎｔｋｉｎａｓｅ５ｍｏｄｕｌａｔｅｓＳＴＡＴ３ａｎｄａｎｄｒｏｇｅｎｒｅｃｅｐｔｏｒａｃｔｉｖａｔｉｏｎｔｈｒｏｕｇｈｐｈｏｓ￣ｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎｏｆＳｅｒ７２７ｏｎＳＴＡＴ３ｉｎｐｒｏｓｔａｔｅｃａｎｃｅｒｃｅｌｌｓ[Ｊ].ＡｍＪＰｈｙｓｉｏｌＥｎｄｏｃｒｉｎｏｌＭｅｔａｂꎬ２０１３ꎬ３０５(８):Ｅ９７５￣９８６.[２６]㊀ＬｉｎＨꎬＣｈｅｎＭＣꎬＣｈｉｕＣＹꎬｅｔａｌ.Ｃｄｋ５ｒｅｇｕｌａｔｅｓＳＴＡＴ３ａｃｔｉｖａ￣ｔｉｏｎａｎｄｃｅｌｌｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎｉｎｍｅｄｕｌｌａｒｙｔｈｙｒｏｉｄｃａｒｃｉｎｏｍａｃｅｌｌｓ[Ｊ].ＪＢｉｏｌＣｈｅｍꎬ２００７ꎬ２８２(５):２７７６￣２７８４.[２７]㊀ＣｏｕｒａｐｉｅｄＳꎬＳｅｌｌｉｅｒＨꎬｄｅＣａｒｎéＴｒéｃｅｓｓｏｎＳꎬｅｔａｌ.Ｔｈｅｃｄｋ５ｋｉｎａｓｅｒｅｇｕｌａｔｅｓｔｈｅＳＴＡＴ３ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎｆａｃｔｏｒｔｏｐｒｅｖｅｎｔＤＮＡｄａｍａｇｅｕｐｏｎｔｏｐｏｉｓｏｍｅｒａｓｅＩｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ[Ｊ].ＪＢｉｏｌＣｈｅｍꎬ２０１０ꎬ２８５(３５):２６７６５￣２６７７８.[２８]㊀ＲｏｓｋｏｓｋｉＲＪｒ.Ｃｙｃｌｉｎ￣ｄｅｐｅｎｄｅｎｔｐｒｏｔｅｉｎｓｅｒｉｎｅ/ｔｈｒｅｏｎｉｎｅｋｉｎａｓｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓａｓａｎｔｉｃａｎｃｅｒｄｒｕｇｓ[Ｊ].ＰｈａｒｍａｃｏｌＲｅｓꎬ２０１９ꎬ１３９:４７１￣４８８.[２９]㊀ＢｉｎｕｋｕｍａｒＢＫꎬＳｈｕｋｌａＶꎬＡｍｉｎＮＤꎬｅｔａｌ.ＰｅｐｔｉｄｅＴＦＰ５/ＴＰ５ｄｅｒｉｖｅｄｆｒｏｍＣｄｋ５ａｃｔｉｖａｔｏｒＰ３５ｐｒｏｖｉｄｅｓｎｅｕｒｏｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎｉｎｔｈｅＭＰＴＰｍｏｄｅｌｏｆＰａｒｋｉｎｓｏｎᶄｓｄｉｓｅａｓｅ[Ｊ].ＭｏｌＢｉｏｌＣｅｌｌꎬ２０１５ꎬ２６(２４):４４７８￣４４９１.[３０]㊀ＣｏｒｂｅｌＣꎬＺｈａｎｇＢꎬＬｅＰａｒｃＡꎬｅｔａｌ.ＴａｍｏｘｉｆｅｎｉｎｈｉｂｉｔｓＣＤＫ５ｋｉｎａｓｅａｃｔｉｖｉｔｙｂｙｉｎｔｅｒａｃｔｉｎｇｗｉｔｈｐ３５/ｐ２５ａｎｄｍｏｄｕｌａｔｅｓｔｈｅｐａｔｔｅｒｎｏｆｔａｕｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎ[Ｊ].ＣｈｅｍＢｉｏｌꎬ２０１５ꎬ２２(４):４７２￣４８２.[３１]㊀ＬｉｎＨＦꎬＬｉａｏＫＦꎬＣｈａｎｇＣＭꎬｅｔａｌ.ＴａｍｏｘｉｆｅｎｕｓａｇｅｃｏｒｒｅｌａｔｅｓｗｉｔｈｉｎｃｒｅａｓｅｄｒｉｓｋｏｆＰａｒｋｉｎｓｏｎᶄｓｄｉｓｅａｓｅｉｎｏｌｄｅｒｗｏｍｅｎｗｉｔｈｂｒｅａｓｔｃａｎｃｅｒ:Ａｃａｓｅ￣ｃｏｎｔｒｏｌｓｔｕｄｙｉｎＴａｉｗａｎ[Ｊ].ＥｕｒＪＣｌｉｎＰｈａｒｍａｃｏｌꎬ２０１８ꎬ７４(１):９９￣１０７.[３２]㊀ＳｍｉｔｈＣＰꎬＯｈＪＤꎬＢｉｂｂｉａｎｉＦꎬｅｔａｌ.ＴａｍｏｘｉｆｅｎｅｆｆｅｃｔｏｎＬ￣ＤＯＰＡｉｎｄｕｃｅｄｒｅｓｐｏｎｓｅｃｏｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓｉｎｐａｒｋｉｎｓｏｎｉａｎｒａｔｓａｎｄｐｒｉｍａｔｅｓ[Ｊ].Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙꎬ２００７ꎬ５２(２):５１５￣５２６. [３３]㊀ＷａｔａｍｕｒａＮꎬＴｏｂａＪꎬＹｏｓｈｉｉＡꎬｅｔａｌ.Ｃｏｌｏｃａｌｉｚａｔｉｏｎｏｆｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌ￣ａｔｅｄｆｏｒｍｓｏｆＷＡＶＥ１ꎬＣＲＭＰ２ꎬａｎｄｔａｕｉｎＡｌｚｈｅｉｍｅｒᶄｓｄｉｓｅａｓｅｍｏｄｅｌｍｉｃｅ:ＩｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔｏｆＣｄｋ５ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎａｎｄｔｈｅｅｆｆｅｃｔｏｆＡＴＲＡｔｒｅａｔｍｅｎｔ[Ｊ].ＪＮｅｕｒｏｓｃｉＲｅｓꎬ２０１５ꎬ９４(１):１５￣２６. [３４]㊀ＲａｏＭＶꎬＣａｍｐｂｅｌｌＪꎬＰａｌａｎｉａｐｐａｎＡꎬｅｔａｌ.ＣａｌｐａｓｔａｔｉｎｉｎｈｉｂｉｔｓｍｏｔｏｒｎｅｕｒｏｎｄｅａｔｈａｎｄｉｎｃｒｅａｓｅｓｓｕｒｖｉｖａｌｏｆｈＳＯＤ１(Ｇ９３Ａ)ｍｉｃｅ[Ｊ].ＪＮｅｕｒｏｃｈｅｍꎬ２０１６ꎬ１３７(２):２５３￣２６５.[３５]㊀ＣｏｓｋｕｎｅｒＯꎬＵｖｅｒｓｋｙＶＮ.Ｉｎｔｒｉｎｓｉｃａｌｌｙｄｉｓｏｒｄｅｒｅｄｐｒｏｔｅｉｎｓｉｎｖａｒｉ￣ｏｕｓｈｙｐｏｔｈｅｓｅｓｏｎｔｈｅｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓｏｆＡｌｚｈｅｉｍｅｒᶄｓａｎｄＰａｒｋｉｎｓｏｎᶄｓｄｉｓｅａｓｅｓ[Ｊ].ＰｒｏｇＭｏｌＢｉｏｌＴｒａｎｓｌＳｃｉꎬ２０１９ꎬ１６６:１４５￣２２３. [３６]㊀Ｋａｓｅｍｅｉｅｒ￣ＫｕｌｅｓａＪＣꎬＴｅｄｄｙＪＭꎬＰｏｓｔｏｖｉｔＬＭꎬｅｔａｌ.Ｒｅｐｒｏｇｒａｍ￣ｍｉｎｇｍｕｌｔｉｐｏｔｅｎｔｔｕｍｏｒｃｅｌｌｓｗｉｔｈｔｈｅｅｍｂｒｙｏｎｉｃｎｅｕｒａｌｃｒｅｓｔｍｉｃｒｏｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔ[Ｊ].ＤｅｖＤｙｎꎬ２００８ꎬ２３７(１０):２６５７￣２６６６.[３７]㊀ＲｏｓｓｉＧꎬＲｅｄａｅｌｌｉＶꎬＣｏｎｔｉｅｒｏＰꎬｅｔａｌ.ＴａｕＭｕｔａｔｉｏｎｓＳｅｒｖｅａｓａＮｏｖｅｌＲｉｓｋＦａｃｔｏｒｆｏｒＣａｎｃｅｒ[Ｊ].ＣａｎｃｅｒＲｅｓꎬ２０１８ꎬ７８(１３):３７３１￣３７３９.[３８]㊀ＣｈｅｎＪꎬＭｉａｏＹꎬＷａｎｇＸＨꎬｅｔａｌ.Ｅｌｅｖａｔｉｏｎｏｆｐ￣ＮＲ２Ａ(Ｓ１２３２)ｂｙＣｄｋ５/ｐ３５ｃｏｎｔｒｉｂｕｔｅｓｔｏｒｅｔｉｎａｌｇａｎｇｌｉｏｎｃｅｌｌａｐｏｐｔｏｓｉｓｉｎａｒａｔｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌｇｌａｕｃｏｍａｍｏｄｅｌ[Ｊ].ＮｅｕｒｏｂｉｏｌＤｉｓꎬ２０１１ꎬ４３(２):４５５￣４６４.[３９]㊀ＫａｓａｉＨꎬＩｍａｍｕｒａＴꎬＴｓｕｒｕｍａＫꎬｅｔａｌ.Ｅｆｆｅｃｔｓｏｆｒｏｓｃｏｖｉｔｉｎｅꎬａｃｅｌｌｃｙｃｌｉｎ[ｃｏｒｒｅｃｔｉｏｎｏｆｃｙｃｌｉｎｇ]￣ｄｅｐｅｎｄｅｎｔｋｉｎａｓｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒꎬｏｎｉｎｔｒａｏｃｕｌａｒｐｒｅｓｓｕｒｅｏｆｒａｂｂｉｔａｎｄｒｅｔｉｎａｌｇａｎｇｌｉｏｎｃｅｌｌｄａｍａｇｅ[Ｊ].ＮｅｕｒｏｓｃｉＬｅｔｔꎬ２０１３ꎬ５３５:９５￣９９.[４０]㊀ＣｈｏｌｋａｒＫꎬＴｒｉｎｈＨＭꎬＰａｌＤꎬｅｔａｌ.Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙｏｆｎｏｖｅｌｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓｆｏｒｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｇｌａｕｃｏｍａ[Ｊ].ＥｘｐｅｒｔＯｐｉｎＤｒｕｇＤｉｓｃｏｖꎬ２０１５ꎬ１０(３):２９３￣３１３.[４１]㊀ＫｌｉｎｍａｎＥꎬＨｏｌｚｂａｕｒＥＬ.Ｓｔｒｅｓｓ￣ＩｎｄｕｃｅｄＣＤＫ５ＡｃｔｉｖａｔｉｏｎＤｉｓ￣ｒｕｐｔｓＡｘｏｎａｌＴｒａｎｓｐｏｒｔｖｉａＬｉｓ１/Ｎｄｅｌ１/Ｄｙｎｅｉｎ[Ｊ].ＣｅｌｌＲｅｐꎬ２０１５ꎬ１２(３):４６２￣４７３.[４２]㊀ＺｈｅｎｇＹＬꎬＬｉＣꎬＨｕＹＦꎬｅｔａｌ.Ｃｄｋ５ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙｐｅｐｔｉｄｅ(ＣＩＰ)ｉｎｈｉｂｉｔｓＣｄｋ５/ｐ２５ａｃｔｉｖｉｔｙｉｎｄｕｃｅｄｂｙｈｉｇｈｇｌｕｃｏｓｅｉｎｐａｎｃｒｅａｔｉｃｂｅｔａｃｅｌｌｓａｎｄｒｅｃｏｖｅｒｓｉｎｓｕｌｉｎｓｅｃｒｅｔｉｏｎｆｒｏｍｐ２５ｄａｍａｇｅ[Ｊ].ＰＬｏＳＯｎｅꎬ２０１３ꎬ８(９):ｅ６３３３２.[４３]㊀冯雁ꎬ邓正照ꎬ钱荣立.离子通道㊁基因和胰岛素释放:从基础至临床[Ｊ].中国糖尿病杂志ꎬ２０００ꎬ８(６):３７７.[４４]㊀ＷｅｉＦＹꎬＮａｇａｓｈｉｍａＫꎬＯｈｓｈｉｍａＴꎬｅｔａｌ.Ｃｄｋ５￣ｄｅｐｅｎｄｅｎｔｒｅｇｕｌａ￣ｔｉｏｎｏｆｇｌｕｃｏｓｅ￣ｓｔｉｍｕｌａｔｅｄｉｎｓｕｌｉｎｓｅｃｒｅｔｉｏｎ[Ｊ].ＮａｔＭｅｄꎬ２００５ꎬ１１(１０):１１０４￣１１０８.[４５]㊀ＣｈｏｉＪＨꎬＢａｎｋｓＡＳꎬＥｓｔａｌｌＪＬꎬｅｔａｌ.Ａｎｔｉ￣ｄｉａｂｅｔｉｃｄｒｕｇｓｉｎｈｉｂｉｔｏｂｅｓｉｔｙ￣ｌｉｎｋｅｄｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎｏｆＰＰＡＲｇａｍｍａｂｙＣｄｋ５[Ｊ].Ｎａｔｕｒｅꎬ２０１０ꎬ４６６(７３０５):４５１￣４５６.收稿日期:２０１９￣０２￣２８㊀修回日期:２０１９￣１２￣０８㊀编辑:郑雪。
CDK-5在神经病变研究现况
CDK-5在神经病变研究现况本文作者：张红丽刘亚玲作者单位：河北医科大学第二医院神经内科细胞周期依赖性蛋白激酶5(CDK-5)最初是从鼠脑c-DNA库中提取克隆出来，并发现其可以磷酸化赖氨酸-丝氨酸-脯氨酸序列的神经微丝，因与CDK家族成员CDK-1、CDK-2分别具有58%、61%的氨基酸序列同源性，故被称为神经特异性CDC2激酶(NCLK)［1］。
CDK-5是由292个氨基酸残基组成，相对分子质量为33×103的蛋白质，CDK-5具有高度保守性，且广泛存在于中枢神经系统中，可磷酸化一系列与细胞的形态及动力学有关的蛋白质，目前所知道的CDK-5的底物大多数为细胞骨架蛋白、信号转导分子和一些调节蛋白，在有丝分裂后的神经元中，CDK-5对发育的脑组织中神经元的迁移和分化至关重要。
并且在一些神经变性病，如帕金森病(Parkinsondisease，PD)、阿尔茨海默病(Alzheimerdisease，AD)、肌萎缩性侧索硬化、亨廷顿病等疾病的神经元损伤中也存在CDK-5的异常聚集。
已证实CDK-5参与神经变性疾病的发生、发展过程，因此CDK-5备受关注。
1CDK-5概述CDK-5是脯氨酸限定性丝/苏氨酸(Ser/Thr)蛋白激酶，它包含有全部保守的蛋白激酶区域，并在第Ⅲ区域中含有CDK家族成员共有的PSTAIRE结构域［2］。
现已发现受CDK-5磷酸化的底物约20多种，其作用底物均含有一致性序列(S/T)PX(K/H/R)［3］，具体底物包括Tau、高相对分子质量神经丝蛋白(neurofilamentH，NF-H)和囊泡蛋白等。
CDK-5在哺乳动物组织中广泛表达，以脑中表达最高，CDK-5的活性并不仅局限在中枢神经系统［4］。
CDK-5大部分以单体形式存在，只有与其特异激活因子p35、p39结合后才具有生物活性，进而磷酸化其底物。
p35-CDK-5主要分布于胞质，p39-CDK-5主要分布于胞核，这种分布的差异也决定了两者功能的不同［5］。
以Cdk5为靶点探讨Cdk5活性抑制肽CIP在神经细胞和胰岛β细胞的作用机制
以Cdk5为靶点探讨Cdk5活性抑制肽CIP在神经细胞和胰岛β细胞的作用机制郑亚莉;陆晓华;保莉;罗红艳;曹丽;李博【期刊名称】《中华保健医学杂志》【年(卷),期】2013(015)002【摘要】目的探讨周期性依赖性蛋白激酶5(Cdk5)的活性抑制肽(CIP)在老年退行性疾病中的治疗作用及其机制.方法体外培养大鼠E18胚胎大脑皮质神经元细胞(以下简称神经细胞)和Min6小鼠胰岛细胞(以下简称胰岛细胞).应用基因克隆CIP 质粒,转入腺病毒,转染细胞.(1)根据是否导入CIP基因分为空载体组(EV组)和CIP 转染组.(2)应用双氧水(H2O2)刺激神经细胞;应用不同浓度的葡萄糖(5mmol/L和25mmol/L)刺激胰岛细胞,分为对照组、H2O2组(或高糖组)、H2O2+CIP组(或高糖+CIP组).用免疫印迹和免疫荧光检测基因的表达和细胞凋亡情况；同位素标记测定酶的活性；酶联免疫吸附试验(ELISA)测定胰岛素的分泌水平.结果 H2O2刺激神经细胞lh后,可诱发p25表达,引起Cdk5过度活性,导致Tau蛋白过度磷酸化从而诱发细胞凋亡增多.CIP转染组较H2O2组Cdk5的活性降低(P＜0.01);Tau蛋白以及凋亡相关蛋白的表达水平也降低(P均＜0.01)；高糖刺激神经细胞4h,诱发p35表达增多,使Cdk5活性增高而抑制胰岛素的表达和分泌.CIP转染组较高糖组Cdk5的活性降低(P＜0.01)；胰岛素的表达量和胰岛素的分泌水平亦明显增高(P＜0.01).结论 (1)在神经细胞中,CIP可以降低由于p25导致的Cdk5的过度活性,减少Tau蛋白的过度磷酸化,从而保护神经细胞,减少凋亡；(2)在胰岛细胞中,CIP通过抑制高糖引起的Cdk5过度激活状态,增加胰岛素的分泌.这可能是CIP在老年退行性疾病中起到保护性作用的机制之一.因此,CIP可能成为一个非常有前景的治疗老年退行性疾病(如老年痴呆和糖尿病)的新药物.【总页数】5页(P152-155,159)【作者】郑亚莉;陆晓华;保莉;罗红艳;曹丽;李博【作者单位】750021 宁夏人民医院肾内科;750021 宁夏人民医院肾内科;宁夏医科大学研究生学院;宁夏医科大学研究生学院;750021 宁夏人民医院肾内科;750021 宁夏人民医院肾内科【正文语种】中文【中图分类】R587.1【相关文献】1.CDK5逆转Sirt1在宫颈癌细胞耐药中的作用机制 [J], 陈丽君;王建;范春芳2.Cdk5活性抑制肽对2型糖尿病小鼠模型血糖和体重的影响 [J], 李博;王岩;保莉;郑亚莉3.Cdk5活性抑制肽CIP对糖尿病治疗作用机制的相关研究 [J], 陆晓华;王慧;郑亚莉;张彬;保莉;毕逢辰;曹丽;李博4.FTP5通过抑制Cdk5活性调节胰岛β细胞的胰岛素分泌 [J], 张彬;张霞;毕逢辰;高永才;郑亚莉5.糖尿病治疗前沿:细胞周期素依赖性蛋白激酶5(Cdk5)将成为治疗糖尿病的新靶点 [J], 郑亚莉因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
Cdk5在电磁暴露致神经细胞损伤的作用初步探讨的开题报告
Cdk5在电磁暴露致神经细胞损伤的作用初步探讨的
开题报告
标题：Cdk5在电磁暴露致神经细胞损伤的作用初步探讨
背景和意义：
电磁辐射是现代社会的普遍存在，对人体健康的影响备受关注。
已有的研究表明，暴露在电磁辐射下可以导致神经细胞的损伤和死亡，而Cdk5（周期依赖性激酶5）在神经发育和神经损伤过程中发挥了重要作用。
然而，Cdk5在电磁辐射导致的神经细胞损伤中的作用尚未明确。
研究目的：
本研究旨在探究Cdk5在电磁辐射导致的神经细胞损伤中的作用，并初步了解其可能的分子机制，为深入研究电磁辐射对神经系统的影响提供新的线索和思路，为预防和治疗与电磁辐射有关的神经疾病提供理论基础。
研究方法：
1. 使用电磁辐射模拟设备对神经细胞进行不同剂量的辐射；
2. 采用细胞生存率、凋亡率和荧光染色等方法评估电磁辐射对神经细胞的影响；
3. 利用Western blot和实时定量PCR等方法分析Cdk5表达水平的变化；
4. 利用细胞转染技术过表达或沉默Cdk5基因，探究Cdk5对电磁辐射导致的神经细胞损伤的影响和作用机制。
预期结果：
1. 电磁辐射可以导致神经细胞的损伤和凋亡，且剂量依赖性明显；
2. 电磁辐射可以影响Cdk5的表达水平；
3. Cdk5可能参与电磁辐射导致的神经细胞损伤的调控机制。
创新点：
本研究将Cdk5从神经发育和神经损伤领域扩展到电磁辐射导致的神经细胞损伤领域，涉及的研究内容较新，将为研究电磁辐射与神经系统的关系提供新的思路。
周期素依赖性蛋白激酶5（CDK5）在大鼠脑发育过程中的表达及其分布
第33卷第4期2002年8月解剖学报ACTA ANATOMICA SINICAVoI.33，No.4Aug.2002周期素依赖性蛋白激酶5（CDK5）在大鼠脑发育过程中的表达及其分布李红丽蔡文琴!孙榆何阳涛（第三军医大学组织学胚胎学教研室重庆市神经科学研究所，重庆400038）［摘要］目的研究周期素依赖性蛋白激酶5（CDK5）的mRNA 及蛋白在大鼠发育过程中脑内的表达及分布。
方法采用胚胎至老年期Wistar 大鼠脑片行原位杂交组织化学和免疫细胞化学染色。
结果l.原位杂交结果显示，脑内CDK5mRNA 在大鼠El4~P350整个发育过程中均有表达，成年后趋于稳定；脑内CDK5mRNA 主要定位于神经元，阳性区域主要分布于大脑皮层、海马、丘脑、下丘脑、小脑及部分神经核团。
2.免疫组织化学结果显示，出生后脑内CDK5蛋白表达较强，胚胎及老年鼠表达较弱；阳性区域集中在室周区、海马、小脑及部分神经核团内；老年鼠仅在海马、小脑蒲肯野细胞层内表达。
结论以上结果进一步证明，脑内CDK5的作用贯穿了整个神经发育的各个时期；老年大鼠海马内CDK5的表达下调可能与老年性学习记忆减退的发生密切相关。
［关键词］周期素依赖性蛋白激酶5（CDK5）mRNA ；脑发育；大鼠［中图分类号］R322.8l ［文献标识码］A ［文章编号］0529-l356（2002）04-424EXPRESSION AND DISTRIBUTION OF CYCLIN-DEPENDENT KINASE 5（CDK5）IN THE DEVELOPIN RAT BRAINLI Hong-Ii ，CAI Wen-gin !，SUN Yu ，HE Yang-tao（Department of Histology and Embryology ，Institute of Neuroscience ，the Third Military Medical Uniuersity ，Chongging400038，China ）［Abstract ］Objective To exam the expression and the distribution of the CDK5mRNA and protein in the deveIoping ratbrain.MethodsWe used embryonic to aged stage Wistar rats by immunocytochemistry staining with anti-CDK5antibody as weIIas in situ hybridization technigue.Results l.There were CDK5specific mRNA expression in the brain tissue during the period from El4~P350，the stabIe IeveIs of mRNA were detected at aduIthood.The Iocation of the CDK5mRNA was confined to neu-ronaI ceII（but not gIiaI ）bodies and their processes.The main distribution of CDK5mRNA was detected in the regions of the cere-braI cortex ，hippocampus ，thaIamus ，hypothaIamus ，cerebeIIum and some neuraI nucIeus mass.2.The heavy dense signaI of CDK5protein was found in the brain after born ，and the signaI decrease at embryonic and aged stage.The immuno-positive ceIIs of newborn and aduIt stages were observed in periventricuIar zone ，hippocampus ，cerebeIIum and some neuraI nucIeus mass.But at aged stage ，CDK5protein expression were found in the neurons in hippocampus and Purkinje ceII in cerebeIIum ，whiIe others were not or weakIy stained.Moreover ，there were marked decrease of CDK5protein expression in hippocampus at aged stage com-pared to aduIt stage.Conclusion These resuIts suggest that CDK5invoIved in the whoIe neurodeveIopmentaI stages of rat brain.A downreguIation of CDK5may be reIated to the degeneration of Iearning and memory at aged stage.［Key words ］CycIin-dependent kinase 5（CDK5）mRNA ；Brain deveIopment ；Rat［收稿日期］200l-09-29［修回日期］2002-03-20［作者简介］李红丽（l968—），女（汉族），云南省昆明市人，博士研究生。
CDK5抑制剂研究进展
国外医药抗生素分册 2011年5月第32卷第3期
关键词：CDK5； 抑制剂； 构效关系 中图分类号：Q814 文献标识码：A 文章编号：1001-8751(2011)03-0101-10
Adtor
Jing Tian-chuang1 , Tang Feng2 , Li Wen-yun 3， Yao Qi-zheng1,* （1 School of Pharmacy，China Pharmaceutical University，Nanjing 210009；
图2 嘌呤类CDK5抑制剂 Figure 2 CDK5 Inhibitor of purine family
国外医药抗生素分册 2011年5月第32卷第3期
2 CDK5抑制剂 2.1 ATP竞争性抑制剂
以CDK5为靶点的抑制剂种类较多，大多是ATP 竞争性抑制剂，近几年来，研究中的此种抑制剂 按结构可分为：嘌呤(purine)类、双吲哚(bisindoles) 类、吡咯并吡嗪(aloisines)类﹑喹啉酮(quinolin-one) 类、氨基噻唑(amino-thiazoles)类、paullones类和其 它类。 2.1.1 嘌呤类
嘌呤类化合物对CDK5具有较好的抑制活性， 其基本结构及其药效团如图2所示，2-，6-和9-位取 代基(分别为图1中的R2、R1和R3)的变化对活性影响 较大，它们对抑制活性影响重要性的次序为：R2＞ R1＞R3。C2-位取代基大多数情况下为含有能形成 氢键的羟乙胺基或氨乙胺基，C6-位取代基常是苯 胺或苄胺，N9-位取代基一般是一个小的亲脂性基 团。正常情况下，嘌呤类抑制剂中的N6-H与ATP结 合口袋中Cys83的O原子形成非常重要的氢键；C2位的氨基侧链会与E81的羰基氧形成另一个氢键， 嘌呤类抑制剂在激酶铰链区形成的氢键往往没有 靛玉红类(见2.1.2节)多。此前，Mapelli等[16]报道了 CDK5与其抑制剂 (R)-roscovitine(3，又名CYC202， 对CDK5的IC50=0.16μmol/L)的晶体复合物构象(参 见图1)，(R)-roscovitine的手性羟乙基上的氢原子与 CDK5主链Gln130羰基上的氧形成氢键，而乙基则 与Ile10 和Val18形成疏水性作用；R1用大的疏水性 基团苄基取代，可以进入Ile10与Phe82形成的疏水 性口袋，这也是(R)-roscovitine活性优于R1用异戊 烯基取代的1(IC50=80μmol/L)的原因之一。N6-芳烃 取代基为苯胺或苄胺，其对位是氯原子或羧基时 活性最强，结构模型演示化合物4(purvalanol A， IC =0.075μmol/L)中的氯原子可能与CDK5的K89在
CDK-5在神经系统变性疾病的研究进展
CDK-5在神经系统变性疾病的研究进展张红丽【期刊名称】《医学综述》【年(卷),期】2012(018)019【摘要】Cyclin-dependent kinase-5( CDK5 )is an unsual member of a cyclin-dependent kinase family, which could neither be activated by cyclins nor be involved in the cell cycle regulation, but is modulated by non-cyclin activators p35 and 39. Studies revealed CDK5 can modulate many substrates and play an important role in nervous system development, though the increase of CDK5 kinase activity may lead to occurrence of neurodegenerative disease. Therefore, the modulation of CDK5 activity may be a potential target in the treatment of the neurodegeneration disease, and here is to make a review on its correlation with neurodegenerative disease.%细胞周期依赖性蛋白激酶5(CDK-5)是一种特殊的细胞周期依赖性激酶家族成员,它既不受细胞周期素调节,也不调节细胞周期,而是受非细胞周期蛋白p35和p39的调节.研究表明CDK-5可调节多种底物,对中枢神经系统的发育起重要作用.然而,CDK-5激酶活性异常升高会导致一些神经变性疾病的发生,因此,CDK-5活性的调节可能成为治疗神经变性疾病的靶点,现就其与神经变性疾病的关系进行综述.【总页数】4页(P3166-3169)【作者】张红丽【作者单位】河北医科大学第二医院神经内科,石家庄,050000【正文语种】中文【中图分类】R741.02【相关文献】1.炎症反应与神经系统变性疾病的研究进展 [J], 周晓艳;徐营营;谢兆宏;许继平;毕建忠2.间充质干细胞与神经系统变性疾病研究进展 [J], 张平;张本恕3.脂肪间充质干细胞治疗神经系统变性疾病的研究进展 [J], 姚梦枝;肖志杰;许念桂4.辅助性T细胞17在神经系统变性疾病中的研究进展 [J], 张微;杨萍萍;迟立君5.促炎性细胞因子调控自噬与神经系统变性疾病研究进展 [J], 舒俊;张丽因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。