苯妥英钠的制备ppt课件
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• 该品属IB类抗心律失常药，具有膜稳定性 ，抑制快钠离子内流。
• 其膜效应与细胞外钾离子浓度、心肌 状态及血药浓度有关，当细胞外钾浓度低 时，低浓度药增加0相除极最大速率及动作 电位幅度，加速传导，有利于消除泮地黄 中毒合并低钾时的心律失常及单向阻滞所 致的折返性心律失常。当细胞外钾浓度正 常或升高，高浓度药则起抑制作用，但明 显低于其他抗心律失常药的抑制作用。 7
19
实验步骤
• （一）安息香的制备 • A法：在装有搅拌、温度计、球型冷凝器的
100 mL三颈瓶中，依次投入苯甲醛12 mL ，乙醇20 mL。用20% NaOH调至pH 8，小 心加入氰化钠0.3 g，开动搅拌，在水浴上 加热回流1.5 h。反应完毕，充分冷却，析 出结晶，抽滤，用少量水洗，干燥，得安 息香粗品。 • B法：于锥形瓶内加入VB1 2.7 g、水10 mL20
机理如下
NH2 N
N
N+ S
O OH
RN S R'
Cl- HCl - H+ OH
HO OH
R N+ S R'
O R N+ S
OH
R N+ S
R'
R'
H O+
OH -H+
O
OH
R N+ S +
R'
H+ R N+ S
22
R'
（二）联苯甲酰的制备
• 在装有搅拌、温度计、球型冷凝器的100 mL三颈瓶中，投入安息香6 g，稀硝酸（ H用N油O浴3：加H热2O，=逐1：渐0升.6）温1至51m10L℃。~开12动0搅℃拌，，反 应 2 h（反应中产生的氧化氮气体，可从冷 凝器顶端装一导管，将其通入水池中排出 ）。反应毕，在搅拌下，将反应液倾入40 mL热水中，搅拌至结晶全部析出。抽滤， 结晶用少量水洗，干燥，得粗品。
• 3.罕见的反应有尿色发暗，大便色淡，食 10
• 4.过量的症状有视力模糊或复视，笨拙或 行走不稳和蹒跚，精神混乱，严重的眩晕 或嗜睡，幻觉，恶心，语言不清。嗜睡， 搔痒，眩晕，头痛，恶心，呕吐，皮疹。 肌肉震颤，视物模糊，紫癜，精神失常或 错乱。注入过快可引起低血压，心动过缓 ，房室传导阻滞，血管性虚脱，呼吸抑制 。常见巨细胞贫血。个别病例白细胞减少 ，再生障碍性贫血。小儿长期使用影响骨 骼生长（或骨软化）牙龈增生。它可致有 11
27
参考文献
1. 武汉大学化学与分子科学学院实验中心 编，有机化学实验，武汉大学出版社
2. 周隆春主编，精细化工实验法，中国石
化出版社，1998,235
3.冯金成、麦禄诚，苯妥英钠的制备，天津 大学学报
4.杨世豪、李丽萍，苯妥英钠合成工艺改进 ，中国医药工业杂志
5.何黎琴、见玉娟，苯妥英钠合成路线改进
• 第一条路线比较简捷，但原料需要制 备，且收率不够理想。
• 第二条路线步骤较多，但具有原料简 单易得、各步反应收率较高、产物纯 度好等优点。
• 因此，我组采用第二条路线制备苯妥 英
14
实验原理
• 1. 芳香醛在氰化钠（钾）作用下，分子间 发生缩合生成二芳基羟乙基酮，称为安息 香缩合反应：
15
• 这是一个负碳离子对羰基的亲核加成反应 ，氰化钠（钾）是催化剂，其机理如图
• 5.牙龈增生是它的典型而麻烦的不良反应 。可发生间质性肺炎、间质性肾炎，偶可 产生肝损害。静注大剂量可引起心脏毒性 作用。它可产生过敏综合征伴有皮肤、肌 肉、肺、血液、网织内皮系统、肝、肾及 血管损害和发热。可出现成神经细胞瘤伴 有胎儿苯妥英综合症。它可致假性淋巴瘤 而非恶性淋巴瘤。
12
六：苯妥英的合成工艺路线
3
二：苯妥英的发现发展历程
• 苯妥英(phenytoin)是一种全世界广泛使用 的抗癫痫药物，最近在躁郁症病人的临床 研究显示，和其他治疗躁郁症病人的抗痉 挛药物如carbamazepine或valproate比较， 苯妥英除了有抗痉挛的效果外，可能还多 一个稳定情绪的作用。在2010年三月份实 验生物及医学 (Experimental Biology and Medicine)期 刊发表的研究，Veronica Mariotti 及同事 利用DNA微阵列技术在大鼠脑部找寻受苯 4
23
• 在第二步的氧化反应中以硝酸为氧化剂制备二 苯乙二酮的方法，曾广泛应用于工业生产，该 法的突出优点是反应收率高（97-98％），且 原料廉价易得；但所使用的HNO3为强氧化剂 ，使用时需特别小心，而且在反应过程中会放 出腐蚀性气体NO和NO2，在冷凝管中会看到 大量棕黄色气体， NO2是造成酸雨的重要原 因，如果NO2不能被充分吸收而排放到大气中 ，则会严重污染环境。
Galila Agam以及R.H. Belmaker教授的实验室共同 合作的成果。
•
实验生物及医学期刊主编
Steven R. Goodman说,“Mariotti及同事提供大鼠
给予苯妥英后在基因表达上非常有趣的结果，这发
现有助于我们了解使用这个抗癫痫药物带来改变情
绪的效果。”
6
三：苯妥英的药理作用
• 因此，我组对第二步进行了改进，用Fecl3作 氧化剂，既不会对人造成伤害，也不会产生腐24
（三）苯妥英的制备
• 在装有搅拌、温度计、球型冷凝器的100 mL三颈瓶中，投入联苯甲醛4 g，脲素1.4 g，20% NaOH 12 mL，50% 乙醇20 mL， 开动搅拌，直火加热，回流反应30 min。 反应完毕，反应液倾入到120 mL沸水中， 加入活性碳，煮沸10 min，放冷，抽滤。 滤液用10% 盐酸调至pH 6，放置析出结晶 ，抽滤，结晶用少量水洗，得苯妥英粗品 。
25
（四）结构确证
• 1. 红外吸收光谱法、标准物TLC对照法。 • 2. 核磁共振光谱法。 • 应用上述方法可确证化合物的结构。 • 总结以上内容，我组的制备方法是： • 以维生素B1生物催化制备安息香，然后用
三氯化铁作氧化剂，氧化安息香制备二苯 乙二酮，最后用联苯甲醛、脲素制备苯妥 英。
26
实验思考
五：药用的不良反应
• 1.较常见的有行为改变，笨拙或步态不稳 ，思维混乱、持续性眼球震颤、发作次数 增多，精神改变，肌力减弱，发音不清， 手抖或长期应用引起的中枢神经系统或小 脑中毒所致的不正常兴奋、神经质或烦躁 易怒，齿龈肿胀、出血，多毛；
• 2.较少见的有颈部或腋部淋巴结肿大（IgA 减少），发热或皮疹（不能耐受或过敏） ；
苯妥英的制备
1
目录
• 一：苯妥英的结构和理化性质 • 二：苯妥英的发现发展历程 • 三：苯妥英的药理作用 • 四：苯妥英的临床应用 • 五：药用的不良反应 • 六：苯妥英的合成工艺路线
2
一：苯妥英的结构和理化性质
• 苯妥英（分子式C15H12N2O2 分子量 252.27 CAS no :57-41-0 ）为一种抗癫痫 药。英文名Phenytoin。中文别名大伦丁、 地伦丁、地仑丁、二苯妥因、二苯乙内酰 脲、二苯乙内酰脲或奇非宁。
• 1.维生素B1易吸水，受热易分解变质故应使用 新鲜的维生素B1。
• 2.在制备安息香用维生素B1催化时，必须在碱 液中进行。通过查阅文献发现氢氧化钠溶液浓 度对反应收率影响较大。这可能与VB1在碱液 中的稳定性有关，氢氧化钠 溶液浓度以8% 比 较适宜。
• 3苯甲醛易被空气氧化，长期放置的苯甲醛里 含有苯甲酸，也影响实验效果，因此使用前应 先进行处理，或者使用新制的苯甲醛。
，安徽化工
28
29
• 本品缩短动作电位间期及有效不应期，但 前者缩短更显著，故相对延长有效不应期 ，有利于消除折返性激动所致心律失常。 本品还可能抑制钙离子内流，这是与其他 局麻药抗心律失常作用不同之处。此外还 可降低心肌自律性、抑制交感中枢减少其 传出冲动及提高心房颤动与心室颤动阈值 。以上作用对心室的影响均大于心房。对 心电图影响小，可缩短P-R及Q-T间期,对 QRS波无影响。对原有心脏病变者可抑制 8
苯妥英的合成工艺路线有两条 第一条路线是以二苯酮为原料，经
Bucherer-Bergs反应制得苯妥英。 • 第二条路线是以苯甲醛为原料，经过安息
香缩合生成2-羟基二苯乙酮，再经氧化得 到二苯基乙二酮，后者在碱性条件下发生 二苯羟乙酸型重排，并与脲反应形成苯妥 英钠，经酸化得到苯妥英产物 。
13
两条路线的比较
• 和未处理的动物比较，苯妥英治疗一个月
• 的大鼠在下视丘多了508个不同的基因表达，在额叶皮 质区多了62个基因，这些基因参与包括GABA受体、麸
氨酸神经传导、神经保护、以及其他被认为和调节情绪
有关的基因，有些基因和传统稳定情绪的药物如锂盐或
Valproate 所调节的基因是一样的。
•
因此这研究的发现指出长期服用苯妥英可以改变
两种方法的比较
A法：该方法中用氰化钠做反应物，该方法 是经典的安息香缩合反应，它具有催化剂 廉价易得、反应时间短、收率较高等优点 ；但由于氰化钠或氰化钾为剧毒品，故存 在安全隐患，微量即可致死。
• B法：该方法中用维生素B1做为辅酶催化反 应，维生素B1对人体是无毒无害的，可以 放心使用，反应是在常温下进行的，避免 使用加热器，造成资源的过多浪费；将生 化反应用于合成，没有毒性，反应条件温 21
四：苯妥英的临床应用
• 用于癫痫大发作，精神运动性发作、局限 性发作。亦用于三叉神经痛和心律失常。 适用于治疗全身强直-阵孪性发作、复杂部 分性发作（精神运动性发作、颞叶癫癎） 、单纯部分性发作（局限性发作）和癫癎 持续状态。也可用于治疗三叉神经痛，隐 性营养不良性大疱性表皮松解（recessive dystrophic epidermolysis bullosa），发作 性舞蹈手足徐动症，发作性控制障碍（包 括发怒、焦虑和失眠的兴奋过度等的行为 9
参与情绪调节的基因，以及已知可以稳定情绪的基因表
达，潜力作为一个情绪稳定剂的分子作用机制，或
是更广泛地，双极性躁郁症的病态生理。
5
• 这研究是意大利比萨大学医学院实验 • 病理系分子生物学实验室的Silvia • Pellegrini博士和以色列贝尔谢巴的内盖夫本 • －古里安大学健康科学院精神科部门的
16
2.氧化反应（二苯乙二酮的制备）
17
3.二苯羟乙酸重排及缩合反应（苯妥 英的制备）
18
实验仪器与药品
• 1.仪器： 三角瓶、圆底烧瓶、搅拌器、布 氏漏斗（陶瓷）抽滤瓶（玻璃）、回流装 置：烧瓶（玻璃）、球型冷凝管（玻璃） 、水浴锅
• 2.药品：苯甲醛、维生素B1、氯化铁、尿 素、活性碳、95%乙醇、8%氢氧化钠溶液 、2%硫酸铜溶液、5%盐酸
• 其膜效应与细胞外钾离子浓度、心肌 状态及血药浓度有关，当细胞外钾浓度低 时，低浓度药增加0相除极最大速率及动作 电位幅度，加速传导，有利于消除泮地黄 中毒合并低钾时的心律失常及单向阻滞所 致的折返性心律失常。当细胞外钾浓度正 常或升高，高浓度药则起抑制作用，但明 显低于其他抗心律失常药的抑制作用。 7
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实验步骤
• （一）安息香的制备 • A法：在装有搅拌、温度计、球型冷凝器的
100 mL三颈瓶中，依次投入苯甲醛12 mL ，乙醇20 mL。用20% NaOH调至pH 8，小 心加入氰化钠0.3 g，开动搅拌，在水浴上 加热回流1.5 h。反应完毕，充分冷却，析 出结晶，抽滤，用少量水洗，干燥，得安 息香粗品。 • B法：于锥形瓶内加入VB1 2.7 g、水10 mL20
机理如下
NH2 N
N
N+ S
O OH
RN S R'
Cl- HCl - H+ OH
HO OH
R N+ S R'
O R N+ S
OH
R N+ S
R'
R'
H O+
OH -H+
O
OH
R N+ S +
R'
H+ R N+ S
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R'
（二）联苯甲酰的制备
• 在装有搅拌、温度计、球型冷凝器的100 mL三颈瓶中，投入安息香6 g，稀硝酸（ H用N油O浴3：加H热2O，=逐1：渐0升.6）温1至51m10L℃。~开12动0搅℃拌，，反 应 2 h（反应中产生的氧化氮气体，可从冷 凝器顶端装一导管，将其通入水池中排出 ）。反应毕，在搅拌下，将反应液倾入40 mL热水中，搅拌至结晶全部析出。抽滤， 结晶用少量水洗，干燥，得粗品。
• 3.罕见的反应有尿色发暗，大便色淡，食 10
• 4.过量的症状有视力模糊或复视，笨拙或 行走不稳和蹒跚，精神混乱，严重的眩晕 或嗜睡，幻觉，恶心，语言不清。嗜睡， 搔痒，眩晕，头痛，恶心，呕吐，皮疹。 肌肉震颤，视物模糊，紫癜，精神失常或 错乱。注入过快可引起低血压，心动过缓 ，房室传导阻滞，血管性虚脱，呼吸抑制 。常见巨细胞贫血。个别病例白细胞减少 ，再生障碍性贫血。小儿长期使用影响骨 骼生长（或骨软化）牙龈增生。它可致有 11
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参考文献
1. 武汉大学化学与分子科学学院实验中心 编，有机化学实验，武汉大学出版社
2. 周隆春主编，精细化工实验法，中国石
化出版社，1998,235
3.冯金成、麦禄诚，苯妥英钠的制备，天津 大学学报
4.杨世豪、李丽萍，苯妥英钠合成工艺改进 ，中国医药工业杂志
5.何黎琴、见玉娟，苯妥英钠合成路线改进
• 第一条路线比较简捷，但原料需要制 备，且收率不够理想。
• 第二条路线步骤较多，但具有原料简 单易得、各步反应收率较高、产物纯 度好等优点。
• 因此，我组采用第二条路线制备苯妥 英
14
实验原理
• 1. 芳香醛在氰化钠（钾）作用下，分子间 发生缩合生成二芳基羟乙基酮，称为安息 香缩合反应：
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• 这是一个负碳离子对羰基的亲核加成反应 ，氰化钠（钾）是催化剂，其机理如图
• 5.牙龈增生是它的典型而麻烦的不良反应 。可发生间质性肺炎、间质性肾炎，偶可 产生肝损害。静注大剂量可引起心脏毒性 作用。它可产生过敏综合征伴有皮肤、肌 肉、肺、血液、网织内皮系统、肝、肾及 血管损害和发热。可出现成神经细胞瘤伴 有胎儿苯妥英综合症。它可致假性淋巴瘤 而非恶性淋巴瘤。
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六：苯妥英的合成工艺路线
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二：苯妥英的发现发展历程
• 苯妥英(phenytoin)是一种全世界广泛使用 的抗癫痫药物，最近在躁郁症病人的临床 研究显示，和其他治疗躁郁症病人的抗痉 挛药物如carbamazepine或valproate比较， 苯妥英除了有抗痉挛的效果外，可能还多 一个稳定情绪的作用。在2010年三月份实 验生物及医学 (Experimental Biology and Medicine)期 刊发表的研究，Veronica Mariotti 及同事 利用DNA微阵列技术在大鼠脑部找寻受苯 4
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• 在第二步的氧化反应中以硝酸为氧化剂制备二 苯乙二酮的方法，曾广泛应用于工业生产，该 法的突出优点是反应收率高（97-98％），且 原料廉价易得；但所使用的HNO3为强氧化剂 ，使用时需特别小心，而且在反应过程中会放 出腐蚀性气体NO和NO2，在冷凝管中会看到 大量棕黄色气体， NO2是造成酸雨的重要原 因，如果NO2不能被充分吸收而排放到大气中 ，则会严重污染环境。
Galila Agam以及R.H. Belmaker教授的实验室共同 合作的成果。
•
实验生物及医学期刊主编
Steven R. Goodman说,“Mariotti及同事提供大鼠
给予苯妥英后在基因表达上非常有趣的结果，这发
现有助于我们了解使用这个抗癫痫药物带来改变情
绪的效果。”
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三：苯妥英的药理作用
• 因此，我组对第二步进行了改进，用Fecl3作 氧化剂，既不会对人造成伤害，也不会产生腐24
（三）苯妥英的制备
• 在装有搅拌、温度计、球型冷凝器的100 mL三颈瓶中，投入联苯甲醛4 g，脲素1.4 g，20% NaOH 12 mL，50% 乙醇20 mL， 开动搅拌，直火加热，回流反应30 min。 反应完毕，反应液倾入到120 mL沸水中， 加入活性碳，煮沸10 min，放冷，抽滤。 滤液用10% 盐酸调至pH 6，放置析出结晶 ，抽滤，结晶用少量水洗，得苯妥英粗品 。
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（四）结构确证
• 1. 红外吸收光谱法、标准物TLC对照法。 • 2. 核磁共振光谱法。 • 应用上述方法可确证化合物的结构。 • 总结以上内容，我组的制备方法是： • 以维生素B1生物催化制备安息香，然后用
三氯化铁作氧化剂，氧化安息香制备二苯 乙二酮，最后用联苯甲醛、脲素制备苯妥 英。
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实验思考
五：药用的不良反应
• 1.较常见的有行为改变，笨拙或步态不稳 ，思维混乱、持续性眼球震颤、发作次数 增多，精神改变，肌力减弱，发音不清， 手抖或长期应用引起的中枢神经系统或小 脑中毒所致的不正常兴奋、神经质或烦躁 易怒，齿龈肿胀、出血，多毛；
• 2.较少见的有颈部或腋部淋巴结肿大（IgA 减少），发热或皮疹（不能耐受或过敏） ；
苯妥英的制备
1
目录
• 一：苯妥英的结构和理化性质 • 二：苯妥英的发现发展历程 • 三：苯妥英的药理作用 • 四：苯妥英的临床应用 • 五：药用的不良反应 • 六：苯妥英的合成工艺路线
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一：苯妥英的结构和理化性质
• 苯妥英（分子式C15H12N2O2 分子量 252.27 CAS no :57-41-0 ）为一种抗癫痫 药。英文名Phenytoin。中文别名大伦丁、 地伦丁、地仑丁、二苯妥因、二苯乙内酰 脲、二苯乙内酰脲或奇非宁。
• 1.维生素B1易吸水，受热易分解变质故应使用 新鲜的维生素B1。
• 2.在制备安息香用维生素B1催化时，必须在碱 液中进行。通过查阅文献发现氢氧化钠溶液浓 度对反应收率影响较大。这可能与VB1在碱液 中的稳定性有关，氢氧化钠 溶液浓度以8% 比 较适宜。
• 3苯甲醛易被空气氧化，长期放置的苯甲醛里 含有苯甲酸，也影响实验效果，因此使用前应 先进行处理，或者使用新制的苯甲醛。
，安徽化工
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• 本品缩短动作电位间期及有效不应期，但 前者缩短更显著，故相对延长有效不应期 ，有利于消除折返性激动所致心律失常。 本品还可能抑制钙离子内流，这是与其他 局麻药抗心律失常作用不同之处。此外还 可降低心肌自律性、抑制交感中枢减少其 传出冲动及提高心房颤动与心室颤动阈值 。以上作用对心室的影响均大于心房。对 心电图影响小，可缩短P-R及Q-T间期,对 QRS波无影响。对原有心脏病变者可抑制 8
苯妥英的合成工艺路线有两条 第一条路线是以二苯酮为原料，经
Bucherer-Bergs反应制得苯妥英。 • 第二条路线是以苯甲醛为原料，经过安息
香缩合生成2-羟基二苯乙酮，再经氧化得 到二苯基乙二酮，后者在碱性条件下发生 二苯羟乙酸型重排，并与脲反应形成苯妥 英钠，经酸化得到苯妥英产物 。
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两条路线的比较
• 和未处理的动物比较，苯妥英治疗一个月
• 的大鼠在下视丘多了508个不同的基因表达，在额叶皮 质区多了62个基因，这些基因参与包括GABA受体、麸
氨酸神经传导、神经保护、以及其他被认为和调节情绪
有关的基因，有些基因和传统稳定情绪的药物如锂盐或
Valproate 所调节的基因是一样的。
•
因此这研究的发现指出长期服用苯妥英可以改变
两种方法的比较
A法：该方法中用氰化钠做反应物，该方法 是经典的安息香缩合反应，它具有催化剂 廉价易得、反应时间短、收率较高等优点 ；但由于氰化钠或氰化钾为剧毒品，故存 在安全隐患，微量即可致死。
• B法：该方法中用维生素B1做为辅酶催化反 应，维生素B1对人体是无毒无害的，可以 放心使用，反应是在常温下进行的，避免 使用加热器，造成资源的过多浪费；将生 化反应用于合成，没有毒性，反应条件温 21
四：苯妥英的临床应用
• 用于癫痫大发作，精神运动性发作、局限 性发作。亦用于三叉神经痛和心律失常。 适用于治疗全身强直-阵孪性发作、复杂部 分性发作（精神运动性发作、颞叶癫癎） 、单纯部分性发作（局限性发作）和癫癎 持续状态。也可用于治疗三叉神经痛，隐 性营养不良性大疱性表皮松解（recessive dystrophic epidermolysis bullosa），发作 性舞蹈手足徐动症，发作性控制障碍（包 括发怒、焦虑和失眠的兴奋过度等的行为 9
参与情绪调节的基因，以及已知可以稳定情绪的基因表
达，潜力作为一个情绪稳定剂的分子作用机制，或
是更广泛地，双极性躁郁症的病态生理。
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• 这研究是意大利比萨大学医学院实验 • 病理系分子生物学实验室的Silvia • Pellegrini博士和以色列贝尔谢巴的内盖夫本 • －古里安大学健康科学院精神科部门的
16
2.氧化反应（二苯乙二酮的制备）
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3.二苯羟乙酸重排及缩合反应（苯妥 英的制备）
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实验仪器与药品
• 1.仪器： 三角瓶、圆底烧瓶、搅拌器、布 氏漏斗（陶瓷）抽滤瓶（玻璃）、回流装 置：烧瓶（玻璃）、球型冷凝管（玻璃） 、水浴锅
• 2.药品：苯甲醛、维生素B1、氯化铁、尿 素、活性碳、95%乙醇、8%氢氧化钠溶液 、2%硫酸铜溶液、5%盐酸