裸鼠乳腺癌模型评价拉帕替尼固体分散体的药效

ｐａｔｉｎｉｂｄｉｔｏｓｙｌａｔｅ．
Ｋｅｙｗｏｒｄｓ：ｌａｐａｔｉｎｉｂｄｉｔｏｓｙｌａｔ；ｔｒａｎｓｐｌａｎｔｅｄｔｕｍｏｒｓ；ＥＧＦＲ；ＨＥＲ２；ｔｕｍｏｒｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎｒａｔｅ
晚期及转移性乳腺癌常与表皮生长因子受体（ＥＧＦＲ） 族 犤包括 ＥＧＦＲ，人表皮生长因子受体 ２（ＨＥＲ２），ＨＥＲ３， ＨＥＲ４犦酪氨酸激酶的过度表达和激活有关。若乳腺癌患者 ＨＥＲ２过度表达时，疾病进展和死亡风险则显著升高 。 犤１－２犦 甲苯磺酸拉帕替尼是 ＥＧＦＲ和 ＨＥＲ２双重抑制剂 犤３犦，用 于晚期或转移性乳腺癌的治疗 犤４－６犦。但由于其在水中不 溶，生物利用度只有 １０％ ～２０％ 犤７犦。固体分散技术将药 物以分子、微晶、无定形态分散在适宜载体中，可提高药 物（尤其是难溶性药物）的表观溶解度和溶出速率，从而 提高药效 犤８犦。本研究中以 Ｓｏｌｕｐｌｕｓ为载体、ｐｌｏｘａｍａ１８８ 为增塑剂，通过药载比的调节，制备不同表观溶解度的 固体分散体，并利用裸鼠乳腺癌模型、ＨＥＲ２和 ＥＧＦＲ 蛋白表达水平测定，评价甲苯磺酸拉帕替尼固体分散体 对移植瘤的抑制效果。现报道如下。 １ 材料与方法 １．１ 仪器与材料
仪 器 ：Ｃｅｎｔｒｉｆｕｇｅ５８１０Ｒ型 离 心 机 （Ｅｐｐｅｎｄｏｒｆ，德 国
艾本德股份公司）；３１１１型 ＣＯ２水套培养箱（美国热电 公司）；无菌超净台 ＨＲ４０－Ⅱ－Ａ２型（青岛海尔特种电 器有限公司）；Ａｇｉｌｅｎｔ高效液相色谱仪（包括 １２６０四元 泵，１２６０ＤＡＤ检测器，１２６０自动进样器，美国安捷伦科 技公司）；ＮＩＳ－ＥｌｅｍｅｎｔｓＤ３．２型图像分析仪（日本尼康 株式会社）；卡尺及其他材料。
较各组的肿瘤增殖率、抑瘤率、表皮生长因子受体（ＥＧＦＲ）和人表皮生长因子受体 ２（ＨＥＲ２）蛋白表达量，评价药物表观溶解度的改善与
抑瘤作用的关系。结果 拉帕替尼表观溶解度的增加与其抑瘤效应成正相关，高水溶性组和中水溶性组与 ＴＹＫＥＲＢ对照组比较，肿瘤
增殖率、抑瘤率、ＥＧＦＲ和 ＨＥＲ２蛋白表达量等指标均有显著改善（Ｐ＜０．０５）。结论 固体分散技术能显著提高甲苯磺酸拉帕替尼的表
胡献跃 １，戴关海 ２，王晨霞 １
（１．金华职业技术学院，浙江 金华 ３２１０１７； ２．浙江省中医药研究院，浙江 杭州 ３１０００７）
摘要：目的 利用裸鼠乳腺癌模型评价拉帕替尼固体分散体的抑瘤效果。方法 采用溶剂挥发法，制备不同表观溶解度的甲苯磺酸拉帕
替尼固体分散体，建立裸鼠乳腺癌模型，设置模型组、ＴＹＫＥＲＢ对照组、低水溶性组、中水溶性组和高水溶性组，分别灌胃给药 ６周，比
Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ｏｂｊｅｃｔｉｖｅ Ｔｏ ｅｖａｌｕａｔｅ ｔｈｅ ａｎｔｉｔｕｍｏｒｅｆｆｅｃｔｏｆｌａｐａｔｉｎｉｂ ｓｏｌｉｄ ｄｉｓｐｅｒｓｉｏｎ牗ＳＤ牘 ｕｓｉｎｇ ｎｕｄｅ ｍｉｃｅ ｍｏｄｅｌｗｉｔｈ ｂｒｅａｓｔｃａｎ
ｃｅｒ．Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｌａｐａｔｉｎｉｂ ｄｉｔｏｓｙｌａｔｅＳＤｓｗｉｔｈ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔａｐｐａｒｅｎｔｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙｗｅｒｅｐｒｅｐａｒｅｄ ｂｙｓｏｌｖｅｎｔｅｖａｐｏｒａｔｉｏｎ．Ａ ｍｏｄｅｌｏｆｔｒａｎｓｐｌａｎｔｅｄ
ＨＵ Ｘｉａｎｙｕｅ１，ＤＡＩＧｕａｎｈａｉ２，ＷＡＮＧ Ｃｈｅｎｘｉａ１
（１．ＪｉｎｈｕａＰｏｌｙｔｅｃｈｎｉｃ，Ｊｉｎｈｕａ，Ｚｈｅｊｉａｎｇ，Ｃｈｉｎａ ３２１０１７； ２．ＺｈｅｊｉａｎｇＡｃａｄｅｍｙｏｆＴｒａｄｉｔｉｏｎａｌＣｈｉｎｅｓｅＭｅｄｉｃｉｎｅ，Ｈａｎｇｚｈｏｕ，Ｚｈｅｊｉａｎｇ，Ｃｈｉｎａ ３１０００７）
ｔｕｍｏｒｓｏｆｎｕｄｅｍｉｃｅｗａｓｅｓｔａｂｌｉｓｈｅｄ．ＴｈｅｍｉｃｅｗｅｒｅｔｒｅａｔｅｄｏｒａｌｌｙｗｉｔｈＴＹＫＥＲＢ，ｌｏｗ ｗａｔｅｒ－ｓｏｌｕｂｌｅＳＤ，ｍｅｄｉｕｍ ｗａｔｅｒ－ｓｏｌｕｂｌｅＳＤ，
ｈｉｇｈ ｗａｔｅｒ－ｓｏｌｕｂｌｅ ＳＤ ａｎｄ ｗａｔｅｒｆｏｒ６ ｗｅｅｋｓ．Ｔｈｅ ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ ｂｅｔｗｅｅｎ ｔｈｅ ａｐｐａｒｅｎｔｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙ ｏｆｔｈｅ ｄｒｕｇ ａｎｄ ｔｈｅ ａｎｔｉｔｕｍｏｒｅｆ
观溶解度和抑瘤作用。
关键词：甲苯磺酸拉帕替尼；移植瘤；表皮生长因子受体；人表皮生长因子受体 ２；抑瘤率
中图分类号：Ｒ９６５；Ｒ９７９．１
文献标识码：Ａ
文章编号：１００６－４９３１牗２ｒｍａｃｏｄｙｎａｍｉｃｓｏｆＬａｐａｔｉｎｉｂ Ｓｏｌｉｄ Ｄｉｓｐｅｒｓｉｏｎ ｉｎ ＮｕｄｅＭｉｃｅｗｉｔｈ ＢｒｅａｓｔＣａｎｃｅｒ
２０２０年 １月 ５日 第 ２９卷第 １期 Ｖｏｌ．２９牞Ｎｏ．１牞Ｊａｎｕａｒｙ５牞２０２０
ＣｈｉｎａＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ
·实验研究· ＥｘｐｅｒｉｍｅｎｔＲｅｓｅａｒｃｈ
ｄｏｉ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１００６－４９３１．２０２０．０１．００４
裸鼠乳腺癌模型评价拉帕替尼固体分散体的药效
ｆｅｃｔｗａｓｅｖａｌｕａｔｅｄ ｂｙｃｏｍｐａｒｉｎｇｔｈｅｔｕｍｏｒｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ ｒａｔｅ，ｔｕｍｏｒｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｒａｔｅ，ｔｈｅｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆＥＧＦＲ ａｎｄ ＨＥＲ２ ｐｒｏｔｅｉｎ．Ｒｅｓｕｌｔｓ
Ｔｈｅｉｎｃｒｅａｓｅｏｆａｐｐａｒｅｎｔｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙｏｆｌａｐａｔｉｎｉｂｗａｓｐｏｓｉｔｉｖｅｌｙｃｏｒｒｅｌａｔｅｄｗｉｔｈｉｔｓａｎｔｉｔｕｍｏｒｅｆｆｅｃｔ．Ｃｏｍｐａｒｅｄ ｗｉｔｈｔｈｅＴＹＫＥＲ ｃｏｎｔｒｏｌ
ｇｒｏｕｐ，ｔｈｅｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆＥＧＦＲ ａｎｄＨＥＲ２ｉｎｔｈｅｈｉｇｈｗａｔｅｒ－ｓｏｌｕｂｌｅｇｒｏｕｐａｎｄｔｈｅｍｅｄｉｕｍ ｗａｔｅｒ－ｓｏｌｕｂｌｅｇｒｏｕｐｗｅｒｅｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｌｙｉｍ
ｐｒｏｖｅｄ（Ｐ ＜０．０５）．Ｃｏｎｃｌｕｓｉｏｎ Ｓｏｌｉｄｄｉｓｐｅｒｓｉｏｎｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙｃａｎｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｌｙｉｍｐｒｏｖｅｔｈｅａｐｐａｒｅｎｔｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙａｎｄａｎｔｉｔｕｍｏｒｅｆｆｅｃｔｏｆｌａ