仿制药研发中的几个关键问题
仿制药市场发展瓶颈
仿制药市场发展瓶颈专利壁垒是仿制药市场发展的重要瓶颈之一。
许多原研药企业通过申请大量专利来保护其药品，这使得仿制药企业在研发和生产过程中面临巨大的法律风险。
专利延期、专利转移等手段也被原研药企业广泛使用，以延长其药品的市场垄断地位。
研发投入不足也是制约仿制药市场发展的关键因素。
相较于原研药，仿制药的研发成本较低，但仍然需要足够的资金支持。
然而，许多仿制药企业由于资金有限，无法进行充分的临床试验和质量研究，这导致部分仿制药的质量无法与原研药相媲美。
审批流程复杂冗长也是仿制药市场发展的一大瓶颈。
在我国，仿制药的审批流程包括药品注册、生产许可、药品检验等多个环节。
这些环节往往耗时较长，导致仿制药企业无法及时将新产品推向市场。
同时，市场竞争激烈也是仿制药市场发展所面临的问题。
由于仿制药的进入门槛较低，市场上同类产品众多，企业之间不得不通过价格战等手段争夺市场份额。
这使得企业利润空间压缩，进一步影响了仿制药市场的健康发展。
政策支持不足也是仿制药市场发展的重要瓶颈。
相较于原研药，我国政府在政策上对仿制药的扶持力度相对较小。
在药品采购、医保报销等方面，仿制药往往无法获得与原研药相同的待遇，这影响了仿制药的市场竞争力。
为了突破这些瓶颈，我国政府和相关部门必须采取一系列措施。
加强专利法规的完善，严厉打击专利滥用行为，为仿制药企业提供公平的竞争环境。
提高仿制药研发投入，鼓励企业进行技术创新，提升仿制药的质量。
简化审批流程，提高审批效率也是关键。
政府部门应进一步优化药品审批制度，缩短审批周期，降低企业成本。
同时，加强市场监管，规范市场竞争秩序，避免低价恶性竞争。
加大政策扶持力度，提高仿制药在药品采购、医保报销等方面的待遇，鼓励医疗机构使用仿制药。
加强国际合作，引进国外先进的仿制药技术和管理经验，提升我国仿制药的整体水平。
在仿制药市场的快速发展中，我们面临着一些挑战和瓶颈。
这些瓶颈不仅影响了市场的健康发展，也关系到患者的利益和用药安全。
新法规下仿制药研发中几个关键问题的思考
改进 ，提 高我 国 药物研 发 的水 平和 质量 。方法 根 据 新版 《 药品 注册 管 理 办 法》 对仿 制 药注 册 申请提 出的
技 术要 求 ，从 药物研发 规律 、药品质 量及 其形成 过程 和控 制要 素 出发 ，在 仿制 药研发 的立题 思考 、研发 理 念 、生产 工艺 与质量相 关性 等 方 面 ，阐述 仿 制 药的研 发 思 路 和 质量 控 制 要 素 。结 果 与 结论 “ 量 源 于设 质 计 、过 程 决定质 量 、检 验揭 示品 质”将 是 药品研 发过 程 中科 学的世界 观 和 方 法论 ， “ 接 的研 究思路 、对 桥 比的研 究策略 ”是 仿制 药研发 的基本 思想 ，要 充分体 现在 药物研 发 的科 学 实践 中。
ｍ ｅ ｔ ｎ ｇ ｎ ｒｃｄ ｕ ｐ ｌ ａ ｉｎ ｒｓ ｒｂ ｄｉ ｈ ｅ ｅ ｉ ｏ ｆ” ｒ ｖ ｓｏ ｓｆ ｒＤｒ ｇ Ｒｅ ｉｔａｉｎ ，ｄ — ｎ ｓｏ ｅ ｅｉ ｒ ｇａ ｐ ｉ ｔｏ ｓｐ ｅ ｃｉ ｅ ｎｔ ｅｎ ｗ ｄｔ ｎ ｏ Ｐ ｏ ｉｉｎ ｏ ｕ ｇｓｒ ｔｏ ” ｅ ｃ ｉ
ｓ ｅ ｔ ｅｏ ｒ ｇ Ｒ＆Ｄ ｕ ｅ ｒ ｇ ｑ ａｉ ｎ ｔ ｏ ｍａｉ ｎ ｐ ｏ ｅ ｓａ ｄ ｃ ｎ ｒ ｌｅｅ ｎ ｓ ｐ ｃｉ ｆｄ ｕ ｖ ｒ ｌ 。ｄ ｕ ｕ ｌ ｙ ａ ｄ ｉｓｆ ｒ ｔ ｒ ｃ ｓ ｎ ｏ ｔｏ ｌｍｅ ｔ．Ｒｅ ｕｔ ｎ ｏ － ｔ ｏ ｓ ｌ ａ ｄｃｎ ｓ
Ｒｅ ｕａｉｎ ｇ ｌ ｔｏ ｓ
Ｚ ａ ｇＺ ｅｅ ｇ Ｃ ｎ ｅ ｒＤｒｇＥ ａｕ ｔ ｎ Ｓ ａｅＦ ｏ ｎ ｕ ｍｉｉ ｒｔ ｎ Ｂ ｉｎ ０ ０ ８ ｈ ｎ ｈ ｆｎ （ ｅ ｔｒｆ ｕ ｖ ｌａｉ ， ｔｔ ｏ ｄａ ｄＤｒ ｇＡｄ ｎｓ ａｉ ， ｅ ｉｇ１ ０ ３ ） ｏ ｏ ｔ ｏ ｊ Ａ ＳＲ Ｃ Ｂ Ｔ Ａ Ｔ￣ ０ ｊｃｉｅＴ ｒｐ ｓ ｎ ｗｌ ｇ ｎ ｅｏ ｂｅｔ ｏｐ ｏ ｏ ｅｋ ｏ ｅ ｅａ ｄｒｃ ｍｍｅ ｄ ｔ ｎ ｏ ｓ ｅ ｅａｅ ｖ ｄ ｎ ａｉ ｓｆｒ ｓｕ ｓｒｌｔｄｔ Ｒ＆Ｄ ｉｅ ｓａ ｄ ｏ ｉ ｏ ａ ｎ ｄ
4仿制药研发中的几个关键问题
4仿制药研发中的几个关键问题仿制药研发中存在许多关键问题，这些问题对于实现创新药物的成功开发和商业化起到了重要作用。
本文将探讨仿制药研发中的几个关键问题，并分析其影响和解决方法。
一、合规性与质量问题仿制药必须符合国家、地区或地方的法规和标准，例如药品注册要求和质量标准。
此外，仿制药还必须保持适当的质量控制，以确保其与原研药具有相似的疗效和安全性。
因此，合规性和质量问题是仿制药研发中的首要问题。
为了解决合规性和质量问题，仿制药生产者需要制定和执行一系列的质量管理计划，并在生产过程中严格遵循相关的法规和标准。
此外，仿制药生产者还需要建立合作关系，与供应商和合规服务提供商合作，以确保从原材料到最终产品的整个供应链都符合合规性要求。
二、知识产权问题仿制药的开发与原研药存在知识产权的竞争。
原研药通常具有专利保护，在专利期内仿制药生产者无法生产和销售仿制药。
因此，仿制药研发者必须确定原研药的专利状态，并根据需求制定相应的研发计划。
解决知识产权问题的一种方法是通过与原研药生产者合作，获得技术许可或达成授权协议。
另外，仿制药生产者可以寻找原研药的技术替代品或进行改良，以避开专利保护。
三、技术和研发能力问题仿制药的研发需要具备相应的技术和研发能力。
这包括对药物活性成分和制剂特性的深入了解，以及相关的生产和分析技术。
为了解决技术和研发能力问题，仿制药研发者可以与研究机构和高等院校进行合作，获得技术支持和专业知识。
此外，仿制药生产者还可以设立自己的研发部门，招聘具有相关专业知识和技能的员工。
四、市场准入问题仿制药的上市需要通过一系列的审批程序和临床试验。
这一过程通常较长且成本高昂。
因此，市场准入问题是仿制药研发中的重要问题。
为了解决市场准入问题，仿制药生产者需要与监管机构进行密切合作，并严格遵循相关的法规和审批程序。
此外，仿制药生产者还可以利用政府支持和鼓励创新的政策，加速市场准入过程。
综上所述，仿制药研发中存在着合规性与质量问题、知识产权问题、技术和研发能力问题以及市场准入问题等关键问题。
药物研发的流程注意事项
项目论证时，应密切关注相关专利情况，应通过权威机构进行专利、行政保护及保密品种的检索，以免侵权。特别是合成路线的专利、制剂工艺的专利等。除专利因素外，还应该关注药品监测期和中药保护品种等情况。可以有效规避开发品种的产权纠纷，亦可以在开发新产品时及时申请产权保护，以增加新产品的竞争力和独家性的产权壁垒。
七、 企业自身因素
企业实际情况，研发新品种不能脱离企业实际。企业的实际包括：
（1）生产范围：有没有通过GMP认证的该类药品生产线，如果进行扩项，扩项带来的风险都应在考虑问题之列；
（2）营销网络：长期做抗生素的，该领域网络健全，渠道通畅，然后再改做心脑血管产品，怎么搭建网络，扩展渠道？搞不好等到费时、费力、费钱搭建好网络，市场已经变化了；
有一种可能是在立项时查不到相关的专利，项目进展了一定程度人家的专利出来了，这里不要轻易放弃，要看如何能避开，做全面分析。
五、成品成本因素
做为项目负责人必须全面考虑各种成本，拿出预算，并对开发成功后的药物可能上市价格做一个相关成本核算。改剂型药和仿制药要尤其注意。
六、国家行政政策因素
一个药品要顺利完成注册过程，必须符合国家相关法规，以及《药品注册管理办法》为基础制定的药品注册程序、药品形式审查要点、药品审评要点、药品注册受理要求以及日前国家局颁布的化药的一些指导原则等等，建议：除此之外，应及时查看了解国家食品药品监督管理局局主页上，有无该药品的一些新的注意信息；检索有审评中心对该药品、该注册分类、该类药品的审评要求以及审评发现的问题等。以准确把握国家的注册评审政策动态，明确该品种应该注意那些问题，特别是产品归属及注册类别的判断一定要准确！应密切关注新药研究和开发注册申请动态，以免撞车。
总之，立项工作是一项前瞻性、系统性工作，充分反映了企业决策层学术修养和综合素质才能。立项工作更如投资行为，存在相当的风险，但风险总是与效益同在的，只要在立项开发前进行科学的调研论证，新药开发风险是可以避免或降至最低限度的。毕竟技术创新才是企业的发展动力和核心竞争力。
制剂生产过程中常见问题和处理方法
制剂生产过程中常见问题和处理方法1. 异常物质残留在制剂生产过程中，常常会出现一些异常物质的残留问题。
这些异常物质可能来源于原料杂质、生产设备、环境污染等。
为了保证制剂的质量和安全性，需要及时发现和处理这些问题。
处理方法：•严格控制原料的使用，确保原料的质量符合相关标准。
•定期对生产设备进行清洁和维护，防止污染物附着和残留。
•加强环境监测和控制，防止环境污染对制剂生产造成影响。
•建立严格的监管和管理制度，规范制剂生产过程中的各项操作。
2. 产品稳定性问题制剂的稳定性是制剂生产中的一个重要问题。
制剂的稳定性问题会直接影响产品的质量和有效期。
常见的制剂稳定性问题包括药物降解、物理性质变化等。
处理方法：•优化制剂配方，选择稳定性良好的原料。
•对不稳定的原料进行预处理，降低其对制剂稳定性的影响。
•使用适当的包装材料，保护制剂免受外界环境的影响。
•控制制剂的储存条件，避免光照、温度、湿度等因素对制剂产生不利影响。
3. 配方调整问题在制剂生产过程中，可能会出现需要对配方进行调整的情况。
配方调整可能涉及到原料的替换、比例的调整等。
正确处理配方调整问题对确保产品的质量和稳定性非常重要。
处理方法：•在调整配方之前，要充分了解原料的性质和作用，确保新的配方能够达到预期的效果。
•对配方调整进行严格的试验和验证，确保调整后的配方能够满足产品的要求。
•在调整配方之后，要进行充分的监测和评估，及时发现问题并采取相应的措施进行处理。
4. 生产设备故障生产设备故障是制剂生产过程中常见的问题之一。
设备故障可能会导致生产过程的中断和产品质量问题。
及时发现和处理设备故障对保证生产进度和产品质量具有重要意义。
处理方法：•建立设备维护和保养计划，定期对生产设备进行检查和维修，预防潜在的故障。
•在生产过程中要严格按照操作规程操作设备，避免不当操作导致设备故障。
•对设备故障进行及时的排除和修复，确保生产过程的连续性和稳定性。
5. 工艺参数偏差在制剂生产过程中，工艺参数的偏差可能会对产品的质量和稳定性产生影响。
仿制药一致性评价新政需关注三个问题
仿制药一致性评价新政需关注三个问题仿制药一致性评价新政需关注三个问题我国作为仿制药生产大国，仿制药在已有批号的18.9万个药品中，占95%以上。
为提高仿制药质量，2019年11月18日，国家食品药品监督××局发布《关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见(征求意见稿)》(2019年第231号，以下简称《意见》)。
此次发布的《意见》具有强制性、可操作性、针对性，且有明确的时间节点要求，业内外对此高度关注。
那么仿制药一致性评价新政将对医药产业发展带来哪些影响?一、开展仿制药一致性评价具有重要意义(一)提高我国仿制药整体水平所谓仿制药，是相对原研药而言的。
原研药即指原创性的新药，经过对成千上万种化合物层层筛选和严格的临床试验才得以获准上市，通常需花费15年左右的研发时间和数亿美元费用，目前只有大型跨国制药企业才有能力研制。
在我国，“原研药”主要是指过了专利保护期的进口药物。
仿制药则是指复制了原研药主要分子成分的药物。
国产仿制药的质量与疗效与原研药存在明显差异是一个不争的事实，也是阻碍我国仿制药发展的关键因素。
患者买药偏向于原研药，治疗过程中医生也倾向于推荐使用原研药。
随着《意见》的正式实施，我国仿制药评价工作将行业集中度，完善企业组织结构。
(四)推动仿制药走向国际市场我国仿制药市场主要集中在国内，质量不高成为出口的制约性因素，通过世界卫生组织PQ认证、美国cGMP认证、欧盟GMP认证、澳大利亚TGA认证和英国MHRA认证等国际认证的企业目前还较少。
例如，在2009年的WHO采购目录中，我国进入目录的品种是6个，而另一仿制药大国印度进入目录的品种则多达194个。
通过强制性开展仿制药一致性评价，有助于提高我国仿制药的整体质量与疗效水平，提升国际竞争力，推动国产仿制药的出口。
二、新政实施需关注的三个问题(一)仿制药格局调整将带来药品供给变化一是大量文号将消失。
在仿制药一致性评价新政中，明确要求2019年10月1日前批准的国家基本药物目录(2019年版)中化学药品仿制药口服固体制剂，应在2019年底前完成一致性评价，否则将注销药品批准文号。
中美仿制药研发和申报流程概述
中美仿制药研发和申报流程概述中美仿制药研发和申报流程概述随着全球药品市场的不断扩大，仿制药的研发和申报流程在中美两国的合作中变得越来越重要。
中美分别是世界上最大的制药市场，中美仿制药市场的发展势头迅猛，研发和申报流程的概述对于促进两国药品市场的交流与合作具有重要意义。
1. 研发流程概述研发是仿制药成功申报的基础，中美两国的仿制药研发流程有一些相似之处，同时也存在一些差异。
以下是中美仿制药研发流程的概述：1.1 选定目标药物：根据市场需求、技术能力和研发优先级，选择要仿制的目标药物。
1.2 收集资料：收集目标药物的相关资料，包括药物的化学结构、药理学作用、药代动力学等。
1.3 制定研发计划：制定详细的研发计划，包括研发目标、研发步骤、时间安排等。
1.4 合成药物：根据目标药物的化学结构，通过合成或改造已有的药物分子，获取仿制药的结构。
1.5 体外试验：对合成的仿制药进行体外实验，评估其对目标药物的仿效性、药代动力学等。
1.6 体内试验：将合成的仿制药应用于动物模型中，进行体内实验，评估其安全性和疗效。
1.7 临床试验：如果仿制药在体外和体内试验中表现良好，可以申请进行临床试验。
临床试验的目的是评估仿制药在人体中的安全性和疗效。
1.8 申报批准：在完成临床试验后，可以向监管机构提交仿制药的申报资料，以申请仿制药的批准上市。
2. 申报流程概述仿制药的申报流程是将研发成果提交给相关监管机构，以获得仿制药上市许可的过程。
中美仿制药的申报流程存在一定的差异，以下是中美仿制药申报流程的概述：2.1 资料准备：准备申报所需的各种资料，包括药物的化学结构、制备工艺、质量控制等。
2.2 提交申报：将准备好的申报资料提交给监管机构，以申请仿制药的批准上市。
2.3 审查和答复：监管机构会对提交的申报资料进行审查，与申请人进行反馈和答复，可能需要补充或修改资料。
2.4 临床审查：对临床试验资料进行审查，评估药物在人体中的安全性和疗效。
仿制药一致性评价中晶型问题全汇总
仿制药一致性评价中晶型问题全汇总药物晶型是这几年国内做仿制药的一个热门方向，尤其是仿制药的一致性评价工作开展过后，对晶型的研究更是如火如荼，各仿制药厂都开始着手研究原研的晶型，力图使自己的产品与原研的在晶型上保持一致，从而减少在一致性评价上的弯路。
晶型最头疼的无非就是：1、不一致到什么程度，是完全另一个晶型，还是混晶，这可能就得定量了，至少半定量；2、晶型变了，对溶解度有无影响？对溶出有无影响，是何种影响？对稳定性有无影响，是何种影响？对粒径、比表面积有无影响，粒径影响了之后会不会影响工艺，是何种影响？如有影响，如何通过调整处方工艺消除这些影响，达到和原研质量一致？这里面需要研究和说明的内容可就比较多啦；3、从技术上看，说明“晶型不一致”和“晶型一致”难度上是没有什么区别的，都是需要挑战制剂中晶型鉴定这个课题的，都是需要对晶型有深入的研究的。
首先谈下各国药典中对晶型的一些要求在USP、EP、中国药典中，晶型的确认和测定方法基本一致，包括了绝对测定法X单晶衍射，以及相对测定法X粉末衍射、红外、DSC、TG、熔点、拉曼等。
在中国药典中，以上检测项目各有归属。
红外、X粉末衍射归属在鉴别中，熔点归属在性状中。
在USP、EP中的鉴别项目中也有红外的检测，但描述与中国药典不一样。
1、红外，随便找到一个品种中国药典中红外鉴别这样描述：本品的红外光吸收图谱应与对照的图谱（光谱集图）一致。
USP和EP中红外鉴别这样描述：如果样品与对照品在固态获得的光谱显示出差异，则将要检查的物质和参考物质分别溶解在异丙醇（品种不一样，溶剂也不一样，这里随便举个例子）中，蒸发至干燥并使用残余物记录新的光谱。
对于多晶型药物，中国药典的描述将是一个不可逾越的坎，某些多晶型药物的红外是存在差异的，中国药典中的检测方法实际已经规定了你只能做出与对照品一致的晶型才能是合格的产品，而USP与EP则不是，将样品与对照品在相同的溶剂中重新溶解、蒸发干燥即排除了晶型的影响。
我国仿制药杂质研究中常见问题分析_李雪梅
但是，从目前的仿制药注册申报情况看，研究者 尚未全面准确把握杂质研究的系统性、阶段性和针 对性要求，杂质研究水平距离药品技术审评要求呈 现出相对滞后的态势。杂质研究的相对滞后不仅成 为公众安全用药的隐患，而且越来越成为制约我国 药品走向世界的瓶颈因素，需引起我们的深刻思考。
例 2：某一抗感染类仿制药品，有关物质检测方 法参照中国药典 2010 年版制定，采用 HPLC 法，等 度洗脱，因自制样品中有一个杂质保留时间过长，故 将药 典 标 准 中“记 录 色 谱 图 至 主 峰 保 留 时 间 的 6 倍”修改为“记录色谱图至主峰保留时间的 7 倍”， 其余内容保持不变。但从其提供的 HPLC 图谱来 看，因保留时间过长，7 倍时杂质的灵敏度已过度衰 减，说明该测定方法已不适合该品种杂质的检出。
杂质研究在仿制药药学研究 （ CMC） 中占有重 要地位。它直接涉及到药品的安全有效性，如具有 药理活性或毒性的杂质涉及安全性；无药理活性的 普通杂质涉及有效性，需控制纯度。故仿制药中的 杂质是否得到全面准确地分析和控制，直接关系到 药品的质 量 可 控 与 安 全 性［2］。 仿 制 药 的 杂 质 研 究
以上可见，若 不 尽 快 改 变 这 种“仿 品 种 就 是 仿 标准”的意 识，仿 制 药 杂 质 研 发 水 平 得 不 到 应 有 地 提高。 2． 3 未选原研产品进行对比研究 由于仿制药的 安全有效性已在原研产品上市时得到了证明，故只要 证明仿制药与原研产品的质量一致性，就能间接证明 仿制药的安全有效性。基于此点，仿制药研发时应与 原研产品进行对比研究，以证明两者的同质性。但目 前仍有较多仿制药申请未选择原研产品进行对比研 究，仅选择国内产品，有些甚至选择质控相对较差的 产品做为参比制剂。无法判断与原研品的一致性。 3 几点建议
我国仿制药产业发展中存在的问题及应对建议
我国仿制药产业发展中存在的问题及应对建议摘要：近五年，随着国家组织的药品集中采购如火如荼的开展，和医保准入资格的不断收紧，市场对于药品的质量要求日益增加，而药品售价却一降再降，这对于保障群众用药健康、减轻医疗经济负担是利好的，但对于国内绝大多数制药企业却造成了不小的冲击。
目前，国内仿制药行业正面临大洗牌，小型企业纷纷被并购重组甚至淘汰，市场份额逐渐向大型企业聚集；大型企业的仿制药盈利大幅下降，也纷纷开始探索转型的方向。
本文就目前国内仿制药的开发的形势进行了一些策略性的思考，意在为未来几年仍以仿制药为主要业务的企业在立项选择方面提供一些启示。
关键词；仿制药产业；困境；政策建议仿制药是指具有相同剂量、相同安全性、相同疗效、相同质量、相同作用和相同适应症的替代药物。
根据国际权威医学审计机构的有关文件，只有符合下列条件的仿制药才能获得批准:第一，与仿制品含有相同的原料药(非活性成分可以不同);第二，仿制品的适应症、剂型、规格、给药途径与仿制品一致;第三，符合生物等效性要求;第四，质量符合仿制品的要求;第五，与仿制品具有相同的gmp严格标准。
目前，总价值约340亿美元的150多个专利药品品种即将到期。
1国内仿制药行业形势简要分析1.1国家集中采购将成主流趋势，药品降价是必然2018年11月，《4+7城市药品集中采购文件》于上海阳光医药采购网正式发布，选定北京、天津、上海等11个城市为国家组织药品集中采购的试点地区。
同年12月，“4+7”带量采购正式落地，至此拉开了药品国家集中采购的序幕。
截至目前，第六批国家集采已完成。
纵观前六批国家集采，所有入围药品的平均降价幅度幅度大约50%左右；其中，部分品种如利伐沙班、托法替布、格列美脲等，降价幅度甚至超过90%。
随着国家集采的药品降价，同类品种零售的价格也随之下调，制药企业的利润一再压缩，靠营销团队扩大市场份额投入与产出不成正比，多家药企纷纷优化营销队伍，国家集采的市场占比将进一步扩张，成为国内药品销售的主要途径。
关于溶出的16个问题！！
关于溶出的16个问题！！展开全文来自：医药领袖研发过程中遇到的问题解答问题1.肠溶制剂在建立溶出方法时，是否还需要考虑100RPMs时0.01N盐酸（2h）和pH 4.5 介质(2 h)中的溶出情况？对于有较强区分能力的pH6.0介质，需要考察不同转速50RPMs和100RPMs自研药物和原研的溶出情况吗？如果需要，那是否还需要针对不同转速和不同pH介质组合进行研究？综上，请问对于肠溶制剂应该怎样去合理的对溶出方法进行研究？该研究多少情况呢？答：如果你只是开发一个QC方法，你不需要做太多。
考虑一下仪器和转速就可以了，介质使用USP建议，2小时0.1 N HCl 和45-60分钟pH 6;8 buffer就可以了。
很多药监局会要求你提供pH 4.5 或其他pH (如3，4 等)，但这多是一次性要求，不影响你的QC方，目的多半是要了解你的肠衣聚合物开始溶解的门槛，以防药物过早释放。
如果是研发方法，对于缓冲相，与一般的普通制剂方法的开发没有本质区别，关键的是介质的pH， pH 5.5 -6.0都可以尝试。
我的个人经验时，如果原研药在某pH介质中迅速溶出，肠衣溶解，药物迅速放出，仿制药在该介质中也应迅速释放。
但因肠衣的厚度和类型不同，常有溶解早几分钟或晚几分钟而导致的f2 小于５０并不重要。
问题2.韩博士提到对溶出试验方法是否有区分力（韩博士译为“评判力”）要进行判定，可以采用不同粒径的API制剂、不同粘合剂用量等制成制剂的方式进行考察，个人觉得这个应该是在基本确定自制制剂处方工艺的前提下才可能进行。
但如果是对参比制剂进行剖析时，自制制剂尚未进行开发，无法按照上述方式来评判溶出试验方法的区分力，按照目前我们基于经验判断的“在60-120min内达到连续两点溶出度85%以上且差值在5%以内的试验条件具有区分力”的判定方式是否合理？是否有更好的判定方法？答：很对。
好像鸡生蛋，蛋生鸡的问题。
我们在早期研发时我们的重点是生物预见性/相关性。
仿制药研发中的几个关键问题-CDE张哲峰
仿制药研发中的几个关键问题张哲峰CDE化药药学二部仿制药（又称Generic Drug）是指与原研药（或称商品名药）在剂量、安全性和效力（strength）、质量、作用（performance）以及适应症（intended use）上相同的一种仿制品，又称通用名药、非专利药等。
仿制研发的目标是实现临床应用上仿制药与原研药的“可替代性”。
按照美国FDA的观点，能够获得批准的仿制药必须满足以下条件：和被仿制产品含有相同的活性成分，其中非活性成分可以不同；和被仿制产品的适应症、剂型、规格、给药途径一致；生物等效；质量符合相同的要求；生产的GMP标准和被仿制产品同样严格。
仿制药的上市，可以提供更加充足的临床供应，较大幅度地降低药价，缓解患者的经济负担，具有降低医疗支出、提高药品可及性、提升医疗服务水平等重要经济和社会效益。
国外统计数据显示，随着仿制药上市数量的增加，药品价格最低将下降到原研药最初价格的9%左右。
尽管如此，仿制药与原研药的差异也须引起应有的关注并着力进行有效地控制。
仿制药只是复制了原研药主要成份的分子结构，而原研药生产中关键工艺步骤、关键试剂、生产工艺的“设计空间”或关键辅料的质量控制等属于企业核心机密内容，是仿制企业难以合法拷贝的，导致仿制药的杂质谱、释药行为等关键质量属性，在有些情况下难以与原研药完全一致；同时，相关法规也未规定仿制药中其他成份（辅料）的添加与原研药必须相同；在仿制药许可中，其生物利用度应具有原研药的±20%左右等。
这些因素导致仿制药的安全性有效性与原研药间的差异难以完全消除。
美国家庭医师学会曾在研究报告中用事实来表明原研药的疗效和安全性并不是仿制药可以完全可替代的，尤其是在治疗危急患者和危急疾病时更是需要高度关注。
事实上，如何保持仿制药与原研药的“一致”，如何研究求证仿制药与原研药的“差异”，如何准确评估并有效控制这些“差异”带来的风险，正是仿制药研发中需要高度关注的重点。
仿制药的看法
仿制药的看法随着药品市场的发展，仿制药逐渐成为人们选择药品的一种重要方式。
但是，对于仿制药这个问题，人们的看法并不是非常一致。
下面，从几个方面分步骤阐述一下我的看法。
1. 仿制药品价格比较亲民，对患者的治疗起到了积极的作用。
仿制药与原研药的原理相同，但是制造成本和价格相对较低，大大减轻了患者的经济负担，使更多的人可以选择接受治疗。
在一些穷困落后的地区，仿制药的市场份额甚至可以达到50%以上。
仿制药的价格相对便宜，给贫困患者治疗提供了依据。
因此，仿制药在一定程度上进一步促进了公众的健康。
2. 仿制药不容忽视的市场影响力。
仿制药品市场在全球不断扩大，对原研药市场产生了很大的影响。
而在一些国家和地区，仿制药的市场份额甚至高达70%以上，如印度和巴基斯坦等。
这种市场影响力，属于市场规则的一部分，它反映了这个行业的市场竞争水平。
仿制药在市场中扮演着非常重要的角色，它们为消费者提供了更多的选择，也刺激了药品市场的进一步发展。
3. 对于保护创新药研发的质疑。
仿制药的出现，一定程度上对原研药的知识产权形成了一定的挑战。
原研药价格高昂，但是也是由于背后极其复杂且耗费巨大的研发费用所导致。
而仿制药的生产企业往往复制了原研药的配方，从中获得了好处，这引起了一些人对仿制药汲减创新药产品研发的指责。
虽然这种指责存在一定的道理，但是仿制药不仅有其市场的需求，同时也存在其技术盗窃的问题。
4. 药品质量控制是关键。
仿制药被诟病最多的问题是药品质量控制问题。
仿制药究竟是否真的符合原研药的质量标准，一直是一个悬念。
一方面，仿制药的质量、产地以及厂家的声誉会大大影响到它的成败；另一方面，仿制药的研发者在生产过程中，往往需要经历一个漫长而繁琐的研究过程，他们需要对各种因素进行全面、细致的检验和测试，如制剂、原料、生产装备、工厂环境等等。
只有严格控制药品质量，才能保证药品的安全性和有效性。
综上所述，仿制药的市场影响力日渐增大，它在一定程度上推动了药品品种种类的增加，进一步促进了公众的健康水平提升。
抗菌药物研发存在的问题及应对措施
抗菌药物研发存在的问题及应对措施摘要：抗菌药物是人们对抗病毒、细菌等有害物质的重要药物，该类型药物更是一举改变了我国疾病治疗现状，解决了过去一直存在的众多疑症难症问题，挽救了数以万计人的生命。
本文将介绍我国抗菌药物研究进展，分析当前药企抗菌药物研发中存在的问题并提出应对之策，以供参考。
关键词：抗菌药物；创新研发；存在问题；应对措施一、我国抗菌药物研发进展事实上，我国自主研发的新抗菌药物很少，目前应用于临床的很多都是国内的仿制药。
经对过去10年间的药品研发与申报数据调查可知，国内1类新药申报量仅为100左右，占总申报量1%，其中新抗菌药种类仅有2个，整体研发进展较慢，研发结果不理想。
与“惨淡”的自主研发局势相比，国内仿制抗菌药物申报数量众多，年平均审评抗菌药物仿制药数量上千，且大部分为头孢、沙星等常规抗菌药物类型，并无新作用机制或靶点。
以上仿制药存在品种重复的现象，数量占比达到70%，如常见的头孢哌酮钠与相关制剂、不同酸根左氧氟沙星等药物已有上百个批准文号。
我国人口基数较大，人口老龄化进展较快，社会大众对抗菌药物的需求更高，但目前细菌耐药率也更高。
根据相关数据，我国多数细菌耐药率已经超过50%，远高于其他国家的30%。
二、我国抗菌药物研发存在的问题（一）药企研发资金投入不足查阅我国年度药品审评报告可知，近年来国内临床新药试验申请中肿瘤治疗领域占比最大，抗感染类药物占比较小。
从以上数据占比也能够看出，国内药企在抗菌药物研发方面的重视度不足，资金资源投入也不足。
经过对国内几大知名抗菌药物生产企业历年研发与申请情况的调查，发现每个企业均有其他经营业务，从起年报研发支出总额中并不能够获知详细的抗菌药物研发数据，因此笔者使用研发资金绝对额占营业收入的比值作为间接指标衡量企业的新药品研发意愿与强度。
计算结果显示，各药企创新研发意愿不强，研发强度均不足5.5%。
随着国内医疗卫生事业的发展，药企市场竞争更加激烈，企业需综合考虑基药招标、药品降价、抗菌药物限用等因素对自身的影响，在产品宣传、营销资源整合方面作出决策，降低市场经营的风险。
最新 创新药物研发的难点和挑战
来源：药渡数据(2017-7)
13
8
8
贡 献 的 关 键 基 础 技 术 管 理 资 金
57
2
6
6
其他国家
根据近10年“新药”19个推算中国贡献有多大？（<2%）
谁占住创新药物的霸主地位？
在国际格局下我国创新研发能力和挑战
国家创新药物研发重大专 项给力药物研发转型
几代人的中国要人努力焕 发一批新型药企做强
2010. JAMA. 2017 May 9;317(18):1854-1863. doi: 10.1001/jama.2017.5150.
二 创新指数与创新贡献
创新指数与创新贡献
新药创新指数是全球首次对全球主要国家/地区新药研
原创 药物 20
发，整体实力的量化指数，旨在对新药板块的投资， 战略布局，发展方向提供一个量化指标 （药渡）
Safety Efficacy NDA ND
上市 100 50 10 2 Marketing 1
Development 7-10 years （年）
Liu CX, Constantinides PP. Li YZ. Acta Pharm Sin B, 2014, 4(2):112-119.
2001-2017
改良型 创新药物 5
新复方、新适 应症、新剂型
3
仿制药物
以“加权系数”最为评定 创新指数的标准来计算
1
市场指数：中国医药市场位列世界第二
研发投入指数
国医药研发投入增长快速，近10年复合增长超过30%
来源于 IMS Health
全球新药批准数目（化学药+生物技术药）
来源：药渡数据, 2017-7
仿制药研发中的几个关键问题
仿制药研发中的几个关键问题仿制药（又称Generic Drug）是指与原研药（或称商品名药）在剂量、安全性和效力（strength）、质量、作用（performance）以及适应症（intended use）上相同的一种仿制品，又称通用名药、非专利药等。
仿制研发的目标是实现临床应用上仿制药与原研药的“可替代性”。
按照美国FDA的观点，能够获得批准的仿制药必须满足以下条件：和被仿制产品含有相同的活性成分，其中非活性成分可以不同；和被仿制产品的适应症、剂型、规格、给药途径一致；生物等效；质量符合相同的要求；生产的GMP标准和被仿制产品同样严格。
仿制药的上市，可以提供更加充足的临床供应，较大幅度地降低药价，缓解患者的经济负担，具有降低医疗支出、提高药品可及性、提升医疗服务水平等重要经济和社会效益。
国外统计数据显示，随着仿制药上市数量的增加，药品价格最低将下降到原研药最初价格的9%左右。
尽管如此，仿制药与原研药的差异也须引起应有的关注并着力进行有效地控制。
仿制药只是复制了原研药主要成份的分子结构，而原研药生产中关键工艺步骤、关键试剂、生产工艺的“设计空间”或关键辅料的质量控制等属于企业核心机密内容，是仿制企业难以合法拷贝的，导致仿制药的杂质谱、释药行为等关键质量属性，在有些情况下难以与原研药完全一致；同时，相关法规也未规定仿制药中其他成份（辅料）的添加与原研药必须相同；在仿制药许可中，其生物利用度应具有原研药的±20%左右等。
这些因素导致仿制药的安全性有效性与原研药间的差异难以完全消除。
美国家庭医师学会曾在研究报告中用事实来表明原研药的疗效和安全性并不是仿制药可以完全可替代的，尤其是在治疗危急患者和危急疾病时更是需要高度关注。
事实上，如何保持仿制药与原研药的“一致”，如何研究求证仿制药与原研药的“差异”，如何准确评估并有效控制这些“差异”带来的风险，正是仿制药研发中需要高度关注的重点。
1、仿制研发的基本思路与策略1.1设计并确保与原研药的“一致性”是仿制药研发的基本思路仿制药是对已上市原研药的“仿制”，自1983年FDA通过的Waxman法案后，各国对于仿制药，不要求重复进行原研药批准之前进行的动物研究和人体临床研究，而是通过证明和原研药的生物等效性即可获得批准，实现与原研药的临床可替代。
制药企业药品研发阶段质量管理存在的问题及对策
制药企业药品研发阶段质量管理存在的问题及对策摘要：近年来随着我国社会和经济的发展，人民的生活质量得到了极大的改善，人们的日常行为方式也在不断地改变，药品质量问题也得到了更多的关注。
随着医学技术的飞速发展，药物是否具有安全性、合理性、质量是否达标成为人们所关心和重视的问题。
在这样的大环境下，医药公司的需求量越来越大，而医药公司的整体实力就是最大的竞争力之一，所以在医药的研发过程中，品质的控制就显得尤为的重要。
只有强化药物研发过程中的品质控制，方能使药物品质和安全性得到更好的改善。
关键词：制药企业；药品研发；质量管理；问题及对策前言：随着时代的发展，人们对营养和卫生的认识越来越高，对药物的安全也越来越关注，这对医药公司的要求也越来越严格；在药物研发过程中，品质控制尤为重要。
药品的质量是医药生产的一个关键环节，它对药品的质量和疗效都有很大的影响，只有加强质量的控制，药品的质量才能得到全面的提升。
但实际上，在医药生产过程中，由于存在着一些问题，对医药生产的质量造成了不利的后果；所以，要有一个清晰的、科学的应对策略。
一、药品研发过程中的品质控制所谓的药物研发阶段，其实就是一种药物的研发过程中的初始阶段，它具有很高的专业性，同时也有以下几大特点：首先，它的投资很大，成本也比较高，而且在研发过程中，它必须承担着与市场发展紧密相关的风险。
第二，模仿情况较为严重，有些公司往往选择生产仿制药物，以便节省资金，这样会导致缺乏新药物的研发；第三，药物的研发过程审批流程非常复杂，这也是为了保证药物的一致性和有效性。
药物研发的特点决定了要加强品质控制，只有在进行药物研发时，对其自身的品质和安全进行一定程度的保证，药品在市面上才能得到更好的流通，并且能够增强医药公司的竞争力。
[[1]]二、制药企业药物研发过程中的品质控制缺陷1.缺乏完善的药物研发和生产质量控制体系众所周知，在医药工业发展的历史进程中，药物的生产是最重要的、最关键的环节，而在医药的生产环节中，任何一家医药公司，都要严格遵守 GMP的要求，但是GMP并没有规定任何关于药物研发的细节，所以目前相关的一些法规还没有进行一定程度的完善。
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
仿制药研发中的几个关键问题仿制研发的目标是实现临床应用上仿制药与原研药的“可替代性”。
随着仿制药上市数量的增加，药品价格最低将下降到原研药最初价格的9%左右。
按照美国FDA的观点，能够获得批准的仿制药必须满足以下条件：和被仿制产品含有相同的活性成分，其中非活性成分可以不同；和被仿制产品的适应症、剂型、规格、给药途径一致；生物等效；质量符合相同的要求；生产的GMP标准和被仿制产品同样严格。
? ?? ? 尽管如此，仿制药与原研药的差异也须引起应有的关注并着力进行有效地控制。
仿制药只是复制了原研药主要成份的分子结构，而原研药生产中关键工艺步骤、关键试剂、生产工艺的“设计空间”或关键辅料的质量控制等属于企业核心机密内容，是仿制企业难以合法拷贝的，导致仿制药的杂质谱、释药行为等关键质量属性，在有些情况下难以与原研药完全一致；同时，相关法规也未规定仿制药中其他成份（辅料）的添加与原研药必须相同；在仿制药许可中，其生物利用度应具有原研药的±20%左右等。
这些因素导致仿制药的安全性有效性与原研药间的差异难以完全消除。
美国家庭医师学会曾在研究报告中用事实来表明原研药的疗效和安全性并不是仿制药可以完全可替代的，尤其是在治疗危急患者和危急疾病时更是需要高度关注。
事实上，如何保持仿制药与原研药的“一致”，如何研究求证仿制药与原研药的“差异”，如何准确评估并有效控制这些“差异”带来的风险，正是仿制药研发中需要高度关注的重点。
1、仿制研发的基本思路与策略1.1设计并确保与原研药的“一致性”是仿制药研发的基本思路仿制药通过证明和原研药的生物等效性即可获得批准，实现与原研药的临床可替代。
因此，仿制研发需要围绕如下几个关键问题进行研究和求证：拟仿产品的质量概况，尤其关键质量属性（Critical Quality Attributes，CQAs）包括哪些？仿制药与原研药关键质量属性是否一致？决定产品关键质量属性的关键工艺要素包括哪些？如何从关键的工艺要素和质量标准的关键质控项目确保与原研药关键质量属性的一致性？如何在产品贮藏过程中保持这种一致？建立的质量保障体系能否有效保障研制产品与上市原研药的一致性？但是，仿制药与原研药的“一致性”并不仅仅是指产品检验结果的一致性。
药品质量首先来源于早期产品及工艺的设计，形成于药品的生产过程。
质量标准用于进一步论证、揭示产品的质量，是质量保证体系的重要组成部分，但不是唯一的。
同时，通过研究揭示药品在各种环境因素（如温度、湿度和光等条件）影响下，其质量随时间的变化情况，并由此确立有效期以及贮藏条件，以确保其质量。
1.2质量源于设计（Quality by Design，QbD）理念是仿制药研发的有效工具QbD是一种系统的药物研发理念，其基本逻辑路径是从预先确定的目标出发，基于科学和质量风险管理，把研究重点放在对产品和生产工艺的理解、设计和控制策略上，明确关键物料属性、关键工艺参数以及潜在的高风险变量，理解工艺变异的主要来源并加以控制。
将质量风险管理结合到对药品和工艺的深刻理解中，促进工艺的评估、控制和改进，以持续保证产品质量及其与原研药的一致性。
对于仿制药研发而言，QbD的基本逻辑路径可如下所示：2、工艺设计与研究中的QbD理念2.1 QbD是基于风险的全面主动的药物研发理念? ?? ? 通过研究评估产品的关键质量属性（CQAs），确定CQAs与关键物料属性、关键工艺步骤、关键工艺参数之间的关系，评估产品工艺特征并制定相应的控制策略，形成完整有效的过程控制措施和质量保障体系，建立并维持产品的受控状态，并促进产品质量的持续改进。
? ?? ?传统研发方法缺乏系统性和全面性。
因为它基本上没有系统分析可能存在的潜在风险，没有考虑到那些尚未被观察到的风险。
与传统研发方法相比, QbD 更强调有意识地系统地使用相关要素，而不一定是多做试验。
2.2 QbD在制剂工艺研究中包含的基本要素? ?? ? 在QbD理念中，将质量控制的重点前置于研发阶段，较传统的研发理念更加主动、系统、有效，更利于药品质量的持续改进，在对产品及其工艺全面理解基础上，采用风险控制工具识别影响产品CQAs的原材料属性和关键工艺参数、变异来源及控制措施，并依据风险评估结果建立控制策略，确立“设计空间”，设定“控制空间”，以保证产品的质量恒定。
因此，QbD在制剂工艺研究中的基本要素一般应包含如下内容。
? ?? ? 首先定义目标产品的质量概况。
QbD下的CQAs应基于临床效果而不仅仅是工艺情况，如溶解性差的BCSⅡ和Ⅳ类药品溶出度方法和限度应能反映其临床效果，而不是单纯用于评估生产工艺的一致性；杂质可接受限度应根据临床用药的安全性要求或毒性阈值确定，而不仅仅是规模产品的批检验数据。
? ?? ? 根据剂型特点、风险等级、原料药性质等情况，以及同类产品研发和生产的经验等来确定研究重点质量风险的内含。
? ?? ? 合理采用系统的、有条理的数理统计方法用于研究确定影响一个过程及其结果的多因素间的关系或相互作用。
具体可包括析因设计（Factorial）、Taguchi 法（Plackett-Burman设计）、响应面法（多元二次回归方程拟合）、正交设计、混合设计等产品研发常见的多因素实验设计方法。
在对产品和工艺的深入研究和深入理解基础上，通过研究工艺参数与CQAs之间的相互关系，确定关键工艺步骤及关键工艺参数的变化范围，为确立“设计空间”提供科学数据。
? ? 在上述实验的基础上，确定原辅料性质，使用风险评估的手段和科学知识鉴定潜在的高风险因素，通过设计试验、合理使用DOE，确定高风险因素的水平和范围，将对产品质量有影响的因素定为关键性因素和关键物料特性，将经评估有可能影响产品质量或工艺有效性的工艺参数定为关键工艺参数。
? ?? ? 采用风险控制工具识别影响产品CQAs的物料属性、关键工艺步骤及参数、变异来源及控制措施，通过研究，求证CQAs和工艺参数的关联性，确定关键生产工艺参数的可能及运行的变动范围。
通过工艺的稳健性研究，评估工艺能力，是否能可靠生产出符合预期质量要求的产品，将试验研究中确定的多因素操作区间定为设计区间，使关键物料属性和工艺参数置于“设计空间”内，保证生产出的产品质量优良且恒定，在设计空间内的变动将不需要进行变更申请。
? ?? ?质量系统的主要要素应包括：工艺性能和产品质量的监控系统、校正和预防措施系统、变更管理系统以及工艺性能和产品质量的管理回顾。
在产品的整个生命周期-研发、技术转移、商业化生产和产品停产等各个阶段均需贯彻实施上述要素。
2.3杂质谱评估和分析是API工艺研究中的重要内容? ?? ? QbD理念贯穿于原料药的整个研发过程，杂质是API的关键质量属性之一，尤其要结合控制策略确定对产品质量有显着影响的杂质：高风险杂质、降解物质、难以去除的杂质、难以控制的杂质等。
根据具体工艺的合成机理、起始物料及各中间体基本结构，初步勾画出产品的杂质谱，根据杂质安全性风险高低、杂质出现的难易和频率以及杂质去除的难易情况，确定杂质控制的优先级别，并确定杂质控制的策略、步骤和程序。
? ?? ? 杂质谱评估与分析在工艺研究中包括杂质来源分析与杂质控制策略、质量控制标准（包括原料、中间体、成品）、关键工艺步骤和工艺参数的识别与控制、反应终点判断等。
总体的杂质控制策略是在杂质来源和去向分析基础上提出物料及中间体的质控内容与限度、关键工艺参数控制范围等，杂质来源和去向的分析包括工艺流程图中注明各单元操作中产生的杂质及其去向，列表说明各重点监控杂质、类别、来源、杂质去向及监控情况，这些都是工艺研究的重要内容。
? ?? ? 起始原料的选择是工艺优化的起点，根据起始原料的合成路线以及产品特性，确定起始原料的杂质情况，根据起始原料中杂质对下一步反应的影响确定起始原料的关键质量属性，使用不同杂质含量的起始原料进行平行实验，考验工艺的耐受性并根据相应的结果以及供应商的质量情况确定起始原料的杂质指标。
? ?? ? 基于杂质来源分析勾画出产品的初步杂质谱，根据相关杂质去向分析及必要的试验数据，确定整体的杂质控制策略，包括关键工艺步骤及工艺参数确立的设计空间，原料、中间体、成品的质控标准，各步反应终点的判断与控制等。
3、仿制药杂质研究与控制的思路与策略? ?? ? “杂质谱”概念的提出使得药品杂质控制从最初的控制产品纯度的“间接控制杂质”阶段，上升到控制“有关物质”等的“直接控制杂质”阶段的第一次飞跃之后，实现了由有限杂质的“个别控制”阶段到杂质谱的“系统控制”阶段的第二次飞跃，从而引发了杂质研究与控制领域的深刻变化。
3.1杂质研究与控制的基本思路? ?? ? 杂质谱分析的思路与策略实际上是QbD理念在杂质研究中的具体实践。
从杂质来源的分析入手，结合产品的实际生产工艺、结构特点等分析可能存在于产品中的中间体、副产物、降解物、反应物料等各种潜在杂质，通过杂质谱分析全面掌握产品的杂质概貌，根据各类潜在杂质的风险级别，有针对性地建立合适的分析方法，以确保各种潜在杂质的有效检出和确认；跟踪杂质谱对安全性试验或临床试验结果产生的影响，并结合相关指导原则、文献信息等评估杂质的可接受水平，确立上市产品的杂质控制限度；同时，通过杂质谱分析明确可能的杂质来源和去向，在制备工艺设置相应杂质的针对性控制措施，并通过产品包装和贮藏条件的研究，有效抑制药品的降解，实现从杂质产生的源头主动性地把控药品杂质。
3.2杂质谱分析的基本切入点? ?? ?? ?? ? 与原研药进行杂质谱的对比分析是仿制药杂质谱分析的重要内容之一，从色谱行为、UV特征、分子量及分子碎片特征等信息共同把握其物质一致性。
以列表的形式对样品与原研品进行所有杂质种类、含量及分布的比较和分析，甄别哪些杂质为原研药中不存在的新增杂质，哪些为超过原研药及指导原则规定的超量杂质，并参照杂质研究相关技术指导原则的思路，重点研究论证新增杂质及超量杂质的可接受性。
3.3根据风险级别及杂质类型制定相应的杂质分析与控制策略? ?? ? 根据掌握的杂质谱概况，依据各类潜在杂质的风险级别、产生的可能性高低制定进一步的研究控制策略。
其中遗传毒性杂质在很低浓度时即可造成人体遗传物质的损伤，进而导致基因突变并可能促使肿瘤的发生。
各发达国家和组织均严格控制此类杂质。
研发中需要根据有机化学反应机理分析原料药合成、纯化、制剂生产和贮存过程中很有可能产生的实际的和潜在的遗传毒性杂质，依据相关毒性物质数据库甄别、评估可能具有基因毒性的杂质或具有基因毒性结构单元的杂质，参照上述技术文件的研究思路与策略，对此类杂质进行针对性的确认和检出。
3.4标准控制杂质的基本思路? ?? ? 原则上，仿制药的标准应采用国内外药典、国家标准中最严格的标准，杂质的控制一般包括每个明确的已知杂质、每个明确的未知特定杂质、任何非特定杂质（不超过鉴定限度）以及总杂质，关注是否进行了高毒性杂质与一般毒性杂质、毒性杂质与一般杂质、新增杂质与超量杂质、特定杂质与非特定杂质、单个杂质与总杂质的研究与控制。