PI3-K／PKB信号途径与阿尔茨海默病的关系

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阿尔茨海默病的信号通路与药物靶点

阿尔茨海默病的信号通路与药物靶点阿尔茨海默病（Alzheimer's disease）是一种神经退行性疾病，主要影响老年人的记忆、认知和行为功能。

这个疾病在全球范围内已经成为一种严重的公共卫生问题，目前还没有有效的治疗方法。

然而，通过对阿尔茨海默病信号通路及药物靶点的研究，或许能够为治疗该病提供新的途径。

阿尔茨海默病信号通路的研究，主要围绕神经元的损伤和退行性改变展开。

研究发现，淀粉样蛋白以及tau蛋白在阿尔茨海默病的发病过程中起到重要的作用。

淀粉样蛋白主要以β-淀粉样蛋白聚集形式存在于老年斑和神经原纤维缠结中，而tau蛋白异常磷酸化并聚集在神经纤维缠结中。

这种异常的蛋白聚集不仅引起了神经元的死亡和功能损失，还导致了炎症反应的发生。

药物靶点是指药物作用的特定分子或结构，通过干预这些靶点的功能来发挥治疗作用。

对于阿尔茨海默病来说，药物靶点主要包括针对淀粉样蛋白和tau蛋白的药物靶点，以及针对炎症反应的药物靶点。

目前，研究者们正致力于开发能够抑制淀粉样蛋白聚集的药物靶点。

一些研究表明，抑制淀粉样蛋白聚集可减轻阿尔茨海默病的病理过程，并且改善认知功能。

这些药物靶点主要包括β-淀粉样蛋白沉积、酶切或聚集过程中的相关酶类以及淀粉样蛋白的清除途径等。

与此同时，针对tau蛋白的研究也取得了一定的进展。

tau蛋白异常的磷酸化和聚集与阿尔茨海默病的临床症状密切相关。

因此，开发抑制tau蛋白异常磷酸化和聚集的药物靶点是阿尔茨海默病研究的另一个重要方向。

近年来，一些药物靶点通过调节磷酸化酶和磷酸化酶的活性，从而改善tau蛋白的磷酸化状态和聚集程度。

此外，炎症反应在阿尔茨海默病中也扮演着重要的角色。

研究发现，炎症反应的增加与神经元损伤和认知功能下降密切相关。

因此，抑制炎症反应成为防治阿尔茨海默病的重要策略之一。

药物靶点主要包括一些调节炎症细胞因子释放的药物以及调节炎症信号通路的药物。

虽然对阿尔茨海默病信号通路和药物靶点的研究还在持续进行中，但这些研究已经为未来的治疗提供了新的方向。

阿尔茨海默病的分子机制研究

阿尔茨海默病的分子机制研究阿尔茨海默病(Amyloid beta)是一种神经系统退行性疾病，约占所有老年性痴呆症状的70-80%。

阿尔兹海默病是一种致命的疾病，它会扰乱人的情感、记忆、决策和行动，最终会导致智力和社会能力严重受损。

阿尔茨海默病的分子机制目前尚未完全研究明确，但目前的发现证实了许多人已经意识到的两种主要原因，一种是阿尔兹海默病蛋白处理（APP）和Beta-淀粉样多肽（Aβ）的沉积及与谷氨酰胞外信号调节蛋白激酶（GSK-3）的激活有关，另一种是谷氨酸受体ATP竞争拮抗剂和舒苣昔布的卡哇西平，它们选择性抑制多巴胺和去甲肾上腺素再摄取的运动元素，具有以下特点：执行特定运动和人类感官的信号传递和学习和记忆的可塑性。

总之，这些途径都是有希望的，虽然目前仍需要更多的研究证实。

阿尔茨海默病的病变形成的基础是两个关键的脑肽，一种是Aβ和另一个是tau蛋白，二者都是由于细胞凋亡或坏死而释放到神经元间隙中的。

Aβ 是由APP（阿尔兹海默症前体蛋白）酶切后产生的一种肽，它在正常情况下被清除出体外，然而在阿尔兹海默病中，它会沉积在大脑中，并形成一些纤维状沉淀物。

这些沉淀物结构非常复杂，它们会影响细胞膜的流动性，从而影响神经元的通讯活动。

此外，taup蛋白是脑细胞的组成部分，它在正常情况下具有维持细胞形态的作用，但在阿尔兹海默病中，taup 蛋白会溶解并在大脑中形成类似A β 的沉淀物，这种沉淀物被称为“神经纤维缠结”。

阿尔茨海默病的形成是一种复杂的过程，涉及到多种信号通路的参与和破坏。

举个例子，近年来一些研究表明阿尔茨海默病可能与微生物也有关：出现了与病毒和细菌相关胞内反应的特殊细胞内物质，这些物质似乎与 tau 蛋白相互作用并促进其聚集。

此外，新的演示不同种类物质互作的结构似乎不是从细胞内基因参考生成的，这说明可能有着其他演化上保留下来的遗传路径。

这些发现似乎表明，多个信号通路可能与阿尔茨海默病有关，这进一步证实了阿尔茨海默病的分子机制复杂模糊的特性。

《DNA甲基化和PI3K-Akt信号通路在五味子乙素抗阿尔茨海默病中作用及其机制》范文

《DNA甲基化和PI3K-Akt信号通路在五味子乙素抗阿尔茨海默病中作用及其机制》篇一DNA甲基化和PI3K-Akt信号通路在五味子乙素抗阿尔茨海默病中作用及其机制一、引言阿尔茨海默病（AD）是一种慢性神经退行性疾病，其特征是认知和记忆功能的逐渐丧失。

随着全球老龄化趋势的加剧，AD 的发病率逐年上升，已成为重要的公共卫生问题。

尽管目前AD 的发病机制尚未完全明确，但研究认为DNA甲基化和PI3K/Akt 信号通路在AD的发生和发展中起着重要作用。

近年来，五味子乙素因其具有抗氧化、抗炎和神经保护等特性，被认为是一种潜在的抗AD药物。

本文旨在探讨DNA甲基化和PI3K/Akt信号通路在五味子乙素抗阿尔茨海默病中的作用及其机制。

二、DNA甲基化在阿尔茨海默病中的作用DNA甲基化是一种重要的表观遗传修饰方式，与基因表达调控密切相关。

在AD患者中，DNA甲基化异常可能导致神经元功能失调和突触损伤，进而影响记忆和认知功能。

研究表明，五味子乙素可以通过调节DNA甲基化水平，影响相关基因的表达，从而发挥神经保护作用。

三、PI3K/Akt信号通路在阿尔茨海默病中的角色PI3K/Akt信号通路是一种重要的细胞内信号传导途径，参与细胞生长、增殖、存活和凋亡等多种生物学过程。

在AD患者中，PI3K/Akt信号通路可能发生异常，导致神经元损伤和死亡。

五味子乙素可以通过激活PI3K/Akt信号通路，促进神经元存活和功能恢复。

四、五味子乙素抗阿尔茨海默病的机制五味子乙素通过调节DNA甲基化和PI3K/Akt信号通路发挥抗AD作用。

具体来说，五味子乙素可以降低AD患者脑组织中异常的DNA甲基化水平，恢复相关基因的正常表达；同时，五味子乙素还可以激活PI3K/Akt信号通路，促进神经元存活和功能恢复。

这些作用共同导致五味子乙素具有改善认知功能、减缓病情进展的潜在疗效。

五、研究展望尽管五味子乙素在抗AD方面的作用已经得到一定的研究支持，但其具体作用机制仍需进一步阐明。

经典信号通路之PI3K-AKT-mTOR信号通路

经典信号通路之PI3K-AKT-mTOR信号通路PI3K是一种胞内磷脂酰肌醇激酶，与v．src和v．ras等癌基因的产物相关，且PI3K 本身具有丝氨酸/苏氨酸(Ser/Thr)激酶的活性，也具有磷脂酰肌醇激酶的活性。

由调节亚基p85和催化亚基p110构成。

磷脂酰肌醇3-激酶(PI3Ks)蛋白家族参与细胞增殖、分化、凋亡和葡萄糖转运等多种细胞功能的调节。

PI3K活性的增加常与多种癌症相关。

PI3K磷酸化磷脂酰肌醇PI(一种膜磷脂)肌醇环的第3位碳原子。

PI在细胞膜组分中所占比例较小，比磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺和磷脂酰丝氨酸含量少。

但在脑细胞膜中，含量较为丰富，达磷脂总量的10%。

PI的肌醇环上有5个可被磷酸化的位点，多种激酶可磷酸化PI肌醇环上的4th和5th位点，因而通常在这两位点之一或两位点发生磷酸化修饰，尤其发生在质膜内侧。

通常，PI-4,5-二磷酸(PIP2)在磷脂酶C的作用下，产生二酰甘油(DAG)和肌醇-1,4,5-三磷酸。

PI3K转移一个磷酸基团至位点3，形成的产物对细胞的功能具有重要的影响。

譬如，单磷酸化的PI-3-磷酸，能刺激细胞迁移(cell trafficking)，而未磷酸化的则不能。

PI-3,4-二磷酸则可促进细胞的增殖(生长)和增强对凋亡的抗性，而其前体分子PI-4-磷酸则不然。

PIP2转换为PI-3,4,5-三磷酸，可调节细胞的黏附、生长和存活。

PI3K的活化PI3K可分为3类，其结构与功能各异。

其中研究最广泛的为I类PI3K, 此类PI3K 为异源二聚体，由一个调节亚基和一个催化亚基组成。

调节亚基含有SH2和SH3结构域，与含有相应结合位点的靶蛋白相作用。

该亚基通常称为p85, 参考于第一个被发现的亚型(isotype),然而目前已知的6种调节亚基，大小50至110kDa不等。

催化亚基有4种，即p110α, β,δ,γ，而δ仅限于白细胞，其余则广泛分布于各种细胞中。

胰岛素信号通路对糖尿病认知功能障碍与阿尔茨海默病影响的研究进展

·121·现代医学与健康研究Modern Medicine and Health Research□综述/Review2021年第5卷第1期2021 V ol.5 No.1胰岛素信号通路对糖尿病认知功能障碍与阿尔茨海默病影响的研究进展刘雪齐1，梁芙茹2，王宝军2（1.包头医学院研究生学院，内蒙古包头 014040；2.包头市中心医院神经内科，内蒙古包头 014040）摘要：胰岛素信号通路是胰岛素信号转导的主要通路，胰岛素通过激活磷酸肌醇3激酶（PI3K ），促使丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶（AKT ）磷酸化，并抑制糖原合酶激酶 -3β（GSK-3β）磷酸化，发挥其对神经系统和认知功能的保护作用。

胰岛素信号通路失调会造成糖尿病患者认知障碍，而糖尿病属于痴呆发生的独立危险因素，中枢胰岛素抵抗亦可诱发阿尔兹海默病。

基于此，现通过对胰岛素相关信号通路及其与糖尿病认知功能障碍和阿尔兹海默病之间的联系与机制进行综述，以期寻找新的治疗糖尿病认知功能障碍和阿尔茨海默病的有效途径。

关键词：糖尿病 ; 认知功能障碍 ; 胰岛素信号通路 ; 阿尔茨海默病中图分类号：R587.1文献标识码：A文章编号：2096-3718.2021.03.0121.03作者简介：刘雪齐，2018级在读硕士生，研究方向：神经病学。

通信作者：梁芙茹，博士研究生，主任医师，研究方向：神经内科常见病的诊断。

随着当今人口老龄化的发展与民众生活工作方式的改变，糖尿病的患病率亦逐年升高，糖尿病是临床较为常见、多发的疾病之一，目前在全球范围内，糖尿病的患病率和发病率急剧攀升[1]。

糖尿病的病理特征表现为胰岛素抵抗、高胰岛素血症及胰岛素样生长因子抵抗等，并逐渐出现中枢神经系统病变，其中以糖尿病认知功能障碍为主，严重影响患者的生活质量，对其造成沉重的精神和经济压力，且与后续发展的阿尔茨海默病相关，发生风险是非糖尿病患者的1.2~1.5倍[2]。

pi3k ia 类p85调节亚基

PI3K是一种重要的信号通路分子，在细胞生物学和疾病治疗中起着关键作用。

PI3K信号通路参与调节细胞增殖、存活、代谢和运动等生理过程，同时也与多种疾病的发生和发展密切相关。

PI3K信号通路的活化主要由PI3K酶催化的磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3K)产生，而PI3K酶的活性主要由其下游调节亚基的活化水平决定。

IA类PI3K p85调节亚基作为PI3K信号通路的重要调节因子，在多种细胞生物学过程和疾病中起着重要作用。

本文将对IA类PI3K p85调节亚基的结构、功能和调控机制进行综述，以期为进一步认识PI3K信号通路的调控机理和疾病治疗提供理论参考。

一、IA类PI3K p85调节亚基的结构IA类PI3K p85调节亚基是PI3K信号通路中的关键分子，是PI3K的重要调节因子。

IA类PI3K p85调节亚基是由p85α、p55α、p50α、p85β和p55γ五个家族成员组成，其中p85α是最重要的成员。

IA类PI3K p85调节亚基通过其多个结构域与PI3K催化亚基的亚基结合，从而影响PI3K酶的催化活性和下游信号通路的传导。

IA类PI3K p85调节亚基的结构具有多个磷酸化位点和蛋白质结合位点，这些位点对其功能和调控起着关键作用。

二、IA类PI3K p85调节亚基的功能IA类PI3K p85调节亚基作为PI3K信号通路中的重要调节因子，在细胞生物学过程和疾病中发挥着重要作用。

IA类PI3K p85调节亚基作为PI3K催化亚基的亚基，直接影响PI3K酶的催化活性和下游信号通路的传导。

IA类PI3K p85调节亚基通过其独特的结构域和蛋白质相互作用位点，调节多种细胞信号通路的传导和细胞功能的调控。

IA类PI3K p85调节亚基还参与调节细胞增殖、存活、代谢和运动等重要的细胞生物学过程。

IA类PI3K p85调节亚基在细胞生物学和疾病中具有多种重要功能。

三、IA类PI3K p85调节亚基的调控机制IA类PI3K p85调节亚基的活性和功能受到多种调控机制的影响。

PI3K-AKT信号通路图谱

PI3K/AKT信号通路之阿布丰王创作磷脂酰肌醇3激酶(PI3Ks)信号介入增殖、分化、凋亡和葡萄糖转运等多种细胞功能的调节. 近年来发现, IA型PI3K和其下游分子蛋白激酶B(PKB或Akt)所组成的信号通路与人类肿瘤的发生发展密切相关. 该通路调节肿瘤细胞的增殖和存活, 其活性异常不但能导致细胞恶性转化, 而且与肿瘤细胞的迁移、黏附、肿瘤血管生成以及细胞外基质的降解等相关, 目前以PI3KAkt信号通路关键分子为靶点的肿瘤治疗战略正在发展中.在PI3K家族中, 研究最广泛的是能被细胞概况受体所激活的I型PI3K. 哺乳动物细胞中Ι型PI3K又分为IA和IB两个亚型, 他们分别从酪氨酸激酶连接受体和G蛋白连接受体传递信号.IA 型PI3K是由催化亚单位p110和调节亚单位p85所组成的二聚体蛋白, 具有类脂激酶和蛋白激酶的双重活性.PI3K通过两种方式激活, 一种是与具有磷酸化酪氨酸残基的生长因子受体或连接蛋白相互作用, 引起二聚体构象改变而被激活; 另一种是通过Ras和p110直接结合导致PI3K的活化. PI3K激活的结果是在质膜上发生第二信使PIP3, PIP3与细胞内含有PH结构域的信号蛋白Akt 和PDK1(phosphoinositidedependentkinase1)结合, 促使PDK1磷酸化Akt蛋白的Ser308导致Akt的活化. Akt还能通过PDK2(如整合素连接激酶ILK)对其Thr473的磷酸化而被激活.活化的Akt通过磷酸化作用激活或抑制其下游靶蛋白Bad 、Caspase9、NFκB、GSK3、FKHR、 p21Cip1和p27 Kip1等, 进而调节细胞的增殖、分化、凋亡以及迁移等.PI3KAkt信号通路的活性被类脂磷酸酶PTEN(phosphatase and tensin homolog deleted on chromosome ten)和SHIP(SH2containing inositol 5phosphatase)负调节, 他们分别从PIP3的3´和5´去除磷酸而将其转酿成PI(4,5)P2和PI(3,4)P2而降解. 迄今为止, 尚未发现下调Akt活性的特异磷酸酶, 但用磷酸酶抑制剂处理细胞后, 发现Akt的磷酸化和活性均有所增加. 最近发现Akt能被一种C末端调节蛋白(CTMP)所失活, CTMP能结合Akt并通过抑制Akt的磷酸化而阻断下游信号的传递, CTMP的过表达能够逆转vAkt转化细胞的表型. 热休克蛋白90(HSP90)亦能结合Akt, 阻止Akt被PP2A磷酸酶的去磷酸化而失活, 因此具有呵护Akt的作用.本信号转导涉及的信号分子主要包含Integrin，FAK，Paxillin，ILK，PIP3，S6，p70S6K，RTK，Gab1，Gab2，IRS1，PI3K，PTEN，AKT，PDK1，Cytokine Receptor，Jak1，CD19，BCR，Ag，BCAP，Syk，Lyn，GPCR，TSC1，TSC2，Gβγ，GαGTP，PP2A，PHLPP，CTMP，PDCD4，4EBP1，ATG13，mTORC1，TSC1，TSC2，PRAS40，XIAP，FoxO1，Bim，Bcl2，Bax，MDM2，p53，Bax，Bad，1433，Wee1，Myt1，p27Kip1，p21Waf1/Cip1，CyclinD1，GSK3，GS，Bcl2，mTORC2，LaminA，Tpl2，IKKα，eNOS，GABAAR，Huntingtin，Ataxin1，PFKFB2，PIP5K，AS160等。

细胞信号通路图解介绍之PI3KAkt信号通路

细胞信号通路图解介绍之PI3KAkt信号通路丝/苏氨酸激酶Akt/PKB最初发现是作为一种原癌基因，现在已受到广泛的关注，因为其在很多的细胞活动中都起到关键性的作用，包括癌症的发展和胰岛素代谢。

Akt级联反应可以被许多机制激活，诸如受体酪氨酸激酶，整合素，B细胞和T细胞受体，细胞因子受体，G 蛋白偶联受体以及其他各种刺激，这些途径可以促使肌醇磷脂-3-激酶(PI3K )产生磷脂酰肌醇3，4，5 -三磷酸。

这些脂类物质为含有PH结构域(pleckstrin-homologydomain)的蛋白提供锚定位点，这些分子包括Akt和它的上游活化因子PDK1。

肿瘤抑制基因PTEN是一种公认的Akt的主要抑制剂，通常在人类肿瘤中会消失。

最近，越来越多的关注集中在磷酸酶（包括PHLIP）上，它能使Akt失活。

三种Akt的异构体(Akt1, Akt2,Akt3 )介导了许多PI3K 调控的下游通路。

Akt是胰岛素信号传递和葡萄糖代谢中主要的调节分子，小鼠的遗传学研究发现Akt2 在这些过程中起关键作用。

另外，现在已经发现癌症和胰岛素代谢在病理情况下会出现Akt的种系突变。

Akt作用于TSC1/TSC2复合物和mTOR信号通路来调控细胞生长；作用于CDK 的抑制分子P21和P27，并间接影响cyclinD1和p53的表达水平来调控细胞周期和细胞增殖。

Akt可以通过直接抑制促凋亡信号如促凋亡调节者Bad和Forkhead家族转录因子来促进细胞的存活。

T淋巴细胞转运到淋巴组织这个过程是由Akt下游的粘附因子的表达来控制的。

Akt还能调控神经元功能相关蛋白如GABA受体,ataxin-1 和huntingtin 分子。

最近，Akt又被发现能和Smad 分子结合调节TGF β信号传导。

最后，Akt对核纤层蛋白A抗原的磷酸化在核蛋白的结构组织中发挥作用。

这些发现使Akt/PKB成为在治疗癌症，糖尿病，中风和神经退行性疾病中的重要靶点。

大补元煎联合运动通过调控P13K-AKT-GSK-3β信号通路改善AD大鼠学习记忆

大补元煎联合运动通过调控P13K-AKT-GSK-3β信号通路改善AD大鼠学习记忆大补元煎联合运动通过调控P13K/AKT/GSK-3β信号通路改善AD大鼠学习记忆随着人均寿命的延长，老年疾病变得越来越引人关注。

作为老年疾病的主要代表之一，阿尔茨海默病（Alzheimer’s Disease，AD）给患者和家人带来了极大的痛苦。

AD表现为进行性认知功能障碍，主要包括学习记忆能力下降、空间定向能力丧失和行为异常等。

目前，AD的发病机制尚未完全明确，调控P13K/AKT/GSK-3β信号通路的异常活化在AD的发生发展中起到了重要作用。

研究发现，P13K/AKT/GSK-3β信号通路在AD大脑中受到了明显的损伤和紊乱。

P13K（Phosphoinositide 3-kinase）是一种重要的细胞生物学信号转导因子，其在细胞生长、分化和存活中起到关键作用。

而AKT（protein kinase B）是P13K 信号通路下游的重要调节因子，可以介导许多P13K信号的效应。

GSK-3β（Glycogen synthase kinase 3 beta）作为AKT的底物，其活性的异常调节会导致Tau蛋白磷酸化和促进β-淀粉样蛋白的积聚，进而导致神经元的退化和学习记忆的障碍。

然而，积极的生活方式和中药治疗作为AD防治的重要手段之一，受到了研究者的广泛关注。

大补元煎作为传统中药的一种，由多种中药组成。

其中，大黄、黄芪和山药等药物具有扶正固本、健脾养胃的功效。

研究发现，大补元煎中的药物成分可以通过调节P13K/AKT/GSK-3β信号通路，改善AD大鼠的学习记忆功能。

实验中，研究者选取了一组老化加速模型大鼠，并将其随机分为治疗组和对照组。

治疗组大鼠每天给予口服大补元煎药物，对照组大鼠则接受安慰剂。

实验持续6个月，每隔一段时间进行学习记忆测试。

结果显示，与对照组相比，治疗组大鼠在学习记忆测试中表现出更好的行为表现，并且磷酸化Tau蛋白的水平明显下降，β-淀粉样蛋白的积聚减少。

阿尔茨海默病的病理机制及治疗方法

阿尔茨海默病的病理机制及治疗方法一、引言阿尔茨海默病（Alzheimer's disease，AD）是一种神经退行性疾病，以认知和记忆障碍为主要特征，严重影响患者的生活质量。

目前，这种老年性失智症已成为全球医学界关注的焦点之一。

本文将详细描述阿尔茨海默病的病理机制以及现有的治疗方法。

二、阿尔茨海默病的病理机制1. β-淀粉样蛋白聚集β-淀粉样蛋白（β-amyloid protein，Aβ）在阿尔茨海默病中起着关键作用。

正常情况下，Aβ由鳞脑素酶α切割产生，并通过胞外途径清除。

然而，在AD患者身体中，Aβ聚集形成斑块，积累于神经元间质和血管壁。

这些斑块会导致神经路径受损、细胞毒性增强，并干扰神经递质信号传导。

2. Tau蛋白异常磷酸化Tau蛋白是神经元胞质骨架的组成部分，与微管稳定性紧密相关。

然而，在AD患者中，Tau蛋白出现异常磷酸化和聚集，形成神经纤维缠结。

这些缠结会干扰细胞内信号传导，导致神经元功能失调和细胞死亡。

3. 炎症反应在阿尔茨海默病的发展过程中，炎症反应被广泛涉及。

激活的巨噬细胞和星形胶质细胞释放出促炎性介质，引起发炎反应。

这些促炎因子进一步激活免疫细胞，并增加Aβ产生、Tau蛋白聚集以及神经元的毒性损伤。

三、阿尔茨海默病的治疗方法1. 药物治疗目前，针对AD治疗的药物主要分为两大类：乙酰胆碱酯酶抑制剂（acetylcholinesterase inhibitors）和偶联剂（memantine）。

乙酰胆碱酯酶抑制剂能够提高大脑乙酰胆碱水平，减轻与认知障碍相关的症状。

而偶联剂则通过调节神经递质的信号传导，改善神经元的功能。

2. 改善生活方式良好的生活方式对于减缓阿尔茨海默病进程至关重要。

均衡饮食、适量运动和保持社交互动有助于改善认知功能和心理状态。

此外，控制血压、血脂和体重也可以降低患病风险。

3. 心理治疗阿尔茨海默病患者常伴有焦虑、抑郁等心理问题。

因此，心理治疗在综合治疗中具有重要意义。

阿尔茨海默病中P38MAPK信号通路的研究进展

阿尔茨海默病中p38MAPK信号通路的研究进展【摘要】随着人类步入老龄化社会, 阿尔茨海默病(Alzheimer's disease, AD)的发病率不断增加, 但其发病机制仍不明确。

近年来研究发现p38MAPK信号通路既参与了AD中Aβ沉积所致的小胶质细胞和星形胶质细胞的活化，又与Tau蛋白的异常磷酸化密切相关。

本文将对以上内容进行综述。

【关键词】p38MAPK信号通路；阿尔茨海默病；β-淀粉样肽；tau蛋白Progress of p38MAPK signal way in Alzheimer’s DiseaseWang Di; Zhou Yan(clinical medicine of seven years in Grad e 09,Capital Medical University ; BasicMedical Coll ege, Capital Medical University)【ABSTRACT】In modern aging society, the incidence of Alzheimer's disease (AD) has been increasing significantly. However, the pathogenesis of AD has not ever been elucidated.Recent study reported that the p38MAPK signal way is significantly related to both the activation of microglia as well as astrocytes and phosphorylation of Tau protein.Here we provide a review on the mechanism of p38MAPK talked above.【KEY WORDS】p38MAPK; Alzheimer's disease; Amyloid-beta peptide; Tau protein阿尔茨海默病(Alzheimer’s Disease, AD)是一种常见于老年人的中枢神经系统退行性变疾病,以进行性认知功能障碍、精神行为异常及生活能力减退等为主要表现,是痴呆病中最常见的类型。

IKKβ／NF—κB信号途径与阿尔茨海默氏病的关系

认知障碍、记忆力损害、人格改变等。ＡＤ的主要病理特征包括神经元外ｐ一淀粉样蛋白（ＡＢ）聚集形成老年斑、神经元内ｔａｕ蛋白异常聚集形成神经原纤维缠结（ｎｅｕｒｏｉｆｂｒｉｌ — ｔａｎ￣ｅ，ＮＦＴ）等。迄今为止，有关ＡＤ的病因和详细发病机制尚不完全清楚，有多种假说，如ｐ一淀粉样蛋白（ｐ — ａｍｙｌｏｄ，ＡＳ）沉积假说、神经细胞凋亡假说、Ｔａｕ蛋白假说、胆碱能机制假说和免疫炎症机制假说等 Ⅲ 。目前，对ＡＤ发病机制的研究成为神经科学关注的热点课题之一。研究发现，核因子ＫＢ（ｎｕｃｌｅａｒｈｃｔｏｒ，ＮＦ — ｖ．Ｂ）在神经退行性疾病的发病过程中有重要作用，ＩＫＫ￣／ＮＦ — ＫＢ作为神经元存活重要的信号途径，与ＡＤ的发生与发展密切相关，本文就此研究现状作一综述。
泸州医学院学报
１９２
２０１３年
第３６卷
第２期
ＪｏｕｍｆｌｏｆＬｕｚｈｏｕＭｅｄｉｃａｌＣｏｌｌｅｇｅＶｏ１．３６Ｎｏ．２２０１３
综述
ＩＫＫ［３／ＮＦ — ＫＢ信号途径与阿尔茨海默氏病的关系

阿尔茨海默病机制

阿尔茨海默病是一种常见的神经退行性疾病，主要特征是记忆力和认知功能逐渐丧失。

其机制涉及多种因素，包括神经元损伤、蛋白质代谢异常、炎症反应等。

以下是阿尔茨海默病的主要病理机制：1. β-淀粉样蛋白聚集：在阿尔茨海默病患者的大脑中，β-淀粉样蛋白（Aβ）会发生异常聚集，形成淀粉样斑块和血管淀粉样斑块，干扰神经元的正常功能，导致神经元损伤和死亡。

2. Tau蛋白磷酸化：Tau蛋白在正常情况下有助于维持神经元的结构稳定性，但在阿尔茨海默病中，Tau蛋白会异常磷酸化，导致其失去生理功能，形成神经原纤维缠结，最终导致神经元功能紊乱甚至死亡。

3. 神经递质紊乱：阿尔茨海默病会导致多种神经递质的异常变化，如乙酰胆碱等神经递质在早期阶段就会受到影响，破坏神经元之间的正常通讯，加剧记忆力和认知功能的损害。

4. 炎症反应：炎症反应在阿尔茨海默病的发病和发展中起着重要作用，炎症介质的释放会导致神经元的炎症反应，加速神经元的退行性变化。

5. 氧化应激：氧化应激是指细胞内的氧自由基过量产生，导致蛋白质、脂质和核酸的氧化损伤。

在阿尔茨海默病中，氧化应激可能加速蛋白质的异常聚集和神经元损伤。

综合来看，阿尔茨海默病的病理机制是一个复杂的多因素过程，涉及到神经元损伤、蛋白质代谢异常、炎症反应、氧化应激等多个方面。

对这些机制的深入研究有助于理解疾病的发病机制，并为开发阿尔茨海默病的治疗策略提供重要线索。

阿尔茨海默病的机制还有许多其他复杂的因素，例如基因突变、突变体蛋白的聚集和神经元的发炎反应等。

此外，脑细胞内外液的离子失衡和交换障碍也可能与疾病的发病机制有关。

具体而言，一些特定的基因突变，如APP、PS1和PS2等基因突变，与早发型阿尔茨海默病的发病密切相关。

这些基因突变与Aβ的代谢异常有关，会导致Aβ42等异常Aβ蛋白的过度产生，以及难溶性Aβ聚集体的形成，加速疾病的发展。

在细胞水平上，离子失衡也被认为是阿尔茨海默病的重要机制之一。

PI3K／AKT／GSK3β通路影响糖代谢与认知过程的研究进展

PI3K／AKT／GSK3β通路影响糖代谢与认知过程的研究进展磷脂酰肌醇3-激酶（PI3 Ks）为酪氨酸激酶和G蛋白偶联受体的主要下游分子，其催化产生第二信使3，4，5-三磷酸磷脂酰肌醇（PIP3），并激活下游分子蛋白激酶B（PKB/AKT）、糖原合酶激酶-3β（GSK-3β）等，将多种生物信号传递到细胞内，从而对葡萄糖转运、细胞增殖、分化和凋亡等过程起调节作用，且与胰岛素抵抗相关的2型糖尿病关系密切。

本文将对国内外研究中PI3K/AKT/GSK3β信号通路在糖代谢中的作用及对认知过程的影响研究进展予以综述。

标签：2型糖尿病；糖代谢；认知；胰岛素信号通路；PI3K/AKT/GSK3β根据国际糖尿病联盟（IDF）最新数据，预计到2035年，糖尿病患病人数将达到6亿，增长至55%。

其中2型糖尿病并发症多，医疗负担重，给家庭和社会带来沉重负担。

与此同时，与认知障碍相关的阿尔茨海默病带来的问题也日益严峻。

目前两种疾病的相关机理依然存在争议，因此研究2型糖尿病和阿尔茨海默病的确切发病机制成为治疗疾病的当务之急。

1 2型糖尿病与胰岛素抵抗胰岛素抵抗是指靶细胞对胰岛素的敏感性、反应性降低，即胰岛素从周围组织摄取和清除葡萄糖的能力减低导致糖代谢紊乱，出现这种现象主要由不正常β细胞分泌产物、胰岛素拮抗剂持续供应和靶向組织缺陷三种原因造成[2]。

2型糖尿病与胰岛素抵抗和胰岛β 细胞功能缺损息息相关，其在环境或遗传等因素的影响下常表现为胰岛素抵抗[3]。

胰岛素抵抗，高胰岛素血症和葡萄糖利用障碍三者为2型糖尿病主要特征，且随胰岛素抵抗的增加，糖尿病的风险也随之增加。

2 胰岛素信号通路与糖代谢PI3K/AKT/GSK3β（Phosphoinositide-3-Kinase/Protein kinase B/Glycogen synthase kinase-3）是重要的胰岛素信号通路，调控血糖的功能主要依靠此信号通路。

胰岛素首先与细胞膜外的胰岛素受体（IR）结合使胰岛素受体构象发生改变，并在酪氨酸激酶（PTK）的作用下磷酸化，进而激活胰岛素受体底物（IRS），引起下游信号分子的级联反应，如磷脂酞肌醇激酶（phosphoinositide3-kinase，PI3 K）/蛋白激酶B（protein kinaseB，PKB/AKT）。

阿尔茨海默病与胰岛素信号传导通路

然后胰岛素经过血脑屏障进入到中枢神经系统中，接着通路，加强茁联蛋白位点 S33/S37/T41 的磷酸化，促进
它会和大脑中的胰岛素受体相结合并发挥作用。大脑中细胞的凋亡[5]。
主要含有:磷酯酰肌醇-3 蛋白激酶通道以及丝裂原激活
GSK-3茁也是 IGF-1 的下游信号分子，GSK-3茁的
【关键词】阿尔茨海默病胰岛素信号通路胰岛素综述
阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）是以神经酶（多酶复合物）与茁型分泌酶（天冬氨酸蛋白酶）。胰
元纤维缠结，老年斑（senile plague，SP）及神经元损伤为岛素的正常分泌能够促进琢型分泌酶的释放，促使
主要病理特征的一种致死性神经退行性疾病[1]。根据流 APP 转变成可溶性的 APP（sAPP），从而降低 A茁的生
行病学研究发现，1990—2010 年我国 AD 患病人数从成。当胰岛素的信号效能减小时，APP 将会更多的被茁
最初的 193 万人增加到 569 万人，可见 AD 的发病人数以及酌分泌酶分解掉，生成茁淀粉样蛋白，形成 SP。
doi：10.12056/j.issn.1006-2785.2017.40.11.2017-2231 基金项目：国家自然科学基金资助项目（81573896）；浙江省自然科学基金资助项目（LY15H270016）作者单位：325027 温州医科大学附属第二医院中医科（杨文育、李燕、林坚炜、胡海燕）；温州医科大学第二临床学院（胡海燕）；湖北中医药大学中医临床学院（杨希茜）
因家族一共有 12 个不同基因产物组成而且是调节细胞凋亡的必要因子。其中包括 Bcl-XL 和处在线粒体膜外层的抗凋亡基因 Bcl-2、BAD 以及细胞质的促凋亡基因 Bax。BAD 能够和 Bcl-XL 或者是 Bcl-2 产生复合物并且具有促凋亡功能。BAD 基因的功能由它的 Ser112 和 Ser136 位点磷酸化所调节。磷酸化 BAD 能与伴侣蛋白

mTOR信号通路及其与阿尔茨海默病的关系

mTOR信号通路及其与阿尔茨海默病的关系汝文娟;唐少君;钟翎【摘要】哺乳动物雷帕霉素靶蛋白mTOR是一个进化上十分保守的蛋白激酶,属于PIKK超家族.在细胞内mTOR存在两种功能不同的复合体mTORC1和mTORC2.mTOR主要通过接受上游信号分子Rheb、TSC1/TSC2的调控来整合细胞内外信号,其下游效应器是4E-BP和p70S6K,通过影响特定mRNA的翻译调节细胞的生长和增殖.在神经系统方面,神经元的发育、突触可塑性的调节、学习和记忆的形成都依赖于适当的mTOR通路的活化.新近的研究显示,神经退行性疾病阿尔茨海默病患者表现mTOR通路的异常,在双转基因鼠中,APP和PS1表达与mTOR/P70S6K下调关联,并影响精神状态评分.mTOR信号通路生理功能和调节机制的研究对了解AD的发病机理和寻找药物靶点具有重要意义.【期刊名称】《中国比较医学杂志》【年(卷),期】2010(020)008【总页数】6页(P70-75)【关键词】mTOR;调节;增殖分化;阿尔茨海默病【作者】汝文娟;唐少君;钟翎【作者单位】中山大学药学院,广州,510006;广东医学院药学院,湛江,524023;Department of Neuroscience and Cell Biology,University of Texas Medical Branch,Galveston,TX 77555-1069,USA;中山大学药学院,广州,510006【正文语种】中文【中图分类】R-33雷帕霉素（rapamycin，RAPA）是近年来开发的有效的抗癌新药。

哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）是雷帕霉素在哺乳动物细胞内的靶分子，是一种进化上十分保守丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，属于磷脂酰肌醇激酶相关激酶（the phosphatidylinositol kinase-related kinase，PIKK）超家族。

胰岛素信号转导通路相关基因多态性与阿尔茨海默病的关系

胰岛素信号转导通路相关基因多态性与阿尔茨海默病的关系郑南;赵和丹;田华伟;王金龙;黄通;李小玲;周国强;刘盛元【期刊名称】《新医学》【年(卷),期】2017(048)008【摘要】目的探讨胰岛素信号转导通路相关基因胰岛素磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)多态性与阿尔兹海默病(AD)之间的关系. 方法选择AD患者 231例(AD组)、健康对照者231名(健康对照组)为研究对象,提取研究对象外周静脉血全血样本的DNA,通过PCR法和单核苷酸多态性测序检测PI3K多态性,同时利用ELISA检测其血清PI3K的蛋白水平,比较2组PI3K基因型和等位基因分布情况以及PI3K蛋白水平的差异,并分析PI3K多态性rs3730087与PI3K蛋白表达水平的关系.结果 2组PI3K 多态性参考ID PIK3R1 rs3730087的各基因型和等位基因以及PI3K蛋白水平比较差异均具统计学意义(P均<0.05).2组内不同基因多态性的PI3K蛋白表达水平比较差异均有统计学意义,其中AD组TT和TC比较的P为0.004、TT和CC比较的P为0.016,健康对照组TT和TC比较的P为0.001、TT和CC比较的P为0.022. 结论胰岛素信号转导通路相关基因PI3K多态性与AD有一定关系,PIK3R1rs3730087(T>C)增加了AD的患病风险.%Objective To investigate the relationship between insulin signal transduction pathway-associated gene phosphatidylinositol 3 kinase (PI3K) polymorphism and Alzheimer disease (AD).Methods In this study, 231 AD patients(AD group) and 231 healthy subjects (healthy control group) were recruited.Peripheral venous blood sampling was collected for DNA detection.The gene polymorphism of PI3K was detected by PCR and single nucleotide polymorphism sequencing.Theserum level of PI3K protein was measured by enzyme linked immunosorbent assay (ELISA).The PI3K genotype, allele distribution and PI3K protein level were statistically compared between two groups.The relationship between PI3K polymorphism rs3730087 and expression level of PI3K protein was analyzed.Results The genotype and allele of PI3K polymorphism reference IDPIK3R1 rs3730087 and the PI3K protein level significantly differed between the AD and healthy control groups(P<0.05).The expression levels of PI3K protein with varying gene polymorphisms significantly differed between TT and TC (P=0.004), TT and CC in the AD group (P=0.016), TT and TC(P=0.001), TT and CC(P=0.022)in the healthy control group.Conclusions The insulin signal transduction pathway-associated gene PI3K polymorphism exerts certain effect upon AD.PIK3R1 rs3730087 (T>C) increases the risk of AD.【总页数】5页(P550-554)【作者】郑南;赵和丹;田华伟;王金龙;黄通;李小玲;周国强;刘盛元【作者单位】518033 深圳,中山大学附属第八医院;314500 嘉兴,嘉兴市康慈医院心理科;518033 深圳,中山大学附属第八医院;314500 嘉兴,嘉兴市康慈医院心理科;518030 深圳,深圳市南山区慢性病防治院慢性病防控中心;518033 深圳,中山大学附属第八医院;518033 深圳,中山大学附属第八医院;518030 深圳,深圳市南山区慢性病防治院慢性病防控中心;524001 湛江,广东医学院神经病学研究所,广东省衰老相关心脑疾病重点实验室【正文语种】中文【相关文献】1.胰岛素抵抗与散发性阿尔茨海默病ApoE及IL-1α基因多态性的关系 [J], 陈建平;沐楠2.胰岛素降解酶基因单核苷酸多态性与迟发性阿尔茨海默病关系的研究 [J], 王世涛;张玲;贺飞燕;赵宗峰3.胰岛素降解酶基因启动子区多态性与散发性阿尔茨海默病的关系 [J], 左秀美;王芬;秦伟;周爱红;贾建平4.胰岛素样生长因子1、载脂蛋白酶E基因多态性与阿尔茨海默病关系的研究 [J], 李芳芳;王建平;蒋超5.阿尔茨海默病与脑内胰岛素信号转导通路的关系 [J], 赵纲;戎凯;邓艳秋因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。

MAPK信号转导通路在阿尔茨海默病中作用的研究进展

MAPK信号转导通路在阿尔茨海默病中作用的研究进展李亚男;金英
【期刊名称】《辽宁医学院学报》
【年(卷),期】2008(029)001
【摘要】阿尔茨海默病（AD）是一种慢性进行性神经元变性疾病。

它以不可逆的进行性记忆障碍和认知功能损害为主要临床症状,其主要的病理特征包括老年斑和神经原纤维缠结。

老年斑（senile plaques）由类淀粉前体蛋白（APP）断裂后产生的多肽AB组成,而神经原纤维缠结（NTFs）是由异常细胞骨架组成的神经元内结构,由细胞内tau蛋白过度磷酸化所致。

【总页数】4页(P92-95)
【作者】李亚男;金英
【作者单位】辽宁医学院药理学教研室,辽宁,锦州,121001;辽宁医学院药理学教研室,辽宁,锦州,121001
【正文语种】中文
【中图分类】R749.1
【相关文献】
1.MAPK信号转导通路在糖皮质激素耐药白血病中的研究进展 [J], 何莉;周焕娟
2.复方丹参生物学作用中 MAPK 信号转导通路的研究进展 [J], 马小燕;丁盛娣;朱雪琼;谢爱兰
3.MAPK信号转导通路在神经退行性疾病中的研究进展 [J], 黄蒙; 郭洁洁
4.内质网应激信号转导通路在肺癌发病中的作用研究进展 [J], 王菊;张龙举
5.Toll样受体-4依赖的信号转导通路在阿尔茨海默病发病中的作用 [J], 潘小玲;王刚;汤荟冬;陈生弟
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