第二章 转运与转化
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外源化学物在体内的生物转运与转化
膜动转运(cytosis)
胞吞(endocytosis),胞饮(pinocytosis) 胞吐(exocytosis)
二.被动转运
简单扩散(simple diffusion)
被动转运
滤过(filtration)
(passive transport)
易化扩散(facilitated diffusion)
排泄(Excretion)
生物转化
研究ADME的意义
1、了解毒物在体内的作用机制 2、为中毒机理研究提供线索 3、为解救和治疗措施提供参考 4、提供接触生物学标志和中毒诊断指标
相关概念： （1）生物转运：化学毒物在体内的吸收、 分布和排泄过程称为生物转运 。 （2）生物转化：化学毒物的代谢变化过程。
外源化学物在体内的生物转运与转化
ADME过程
absorption
distribution
吸收
分布
生物膜与 生物转运
排泄
excretion
metabolism
转化
1.机体对外源化学物的处置过程（ADME过程）：
吸收（Absorption） ADME 分布（Distribution） 生物转运 过程 代谢（Metabolism ）
1.气态化学物的吸收： （1）水溶性大：上呼吸道吸收（如：二氧化
硫、氯气等） （2）水溶性差：肺泡吸收（如：O2， CO2 等）
（2）水溶性差：肺泡吸收 ①经简单扩散透过呼吸膜而进入血液。 ②影响肺泡吸收速率的因素：
（i）肺泡和血液中物质的浓度(分压)差 （ii）血／气分配系数
血/气分配系数越高，经肺吸收速率越快。 如： O2 、 CO2 、乙醇
② 运动时释放，可使血中浓度突然升高而 引起中毒。 不宜快速减肥
环境生物学-2污染物的生物转运与生物转化
15
二、污染物在体内的生物转化
（二）生物转化的过程
外源性化合物
过程I （相I反应） 排出体外 一级代谢物 过程II （相II反应）
结合产物 （二级代谢）
毒害作用
图1－5 生物转化过程示意图
16
二、污染物在体内的生物转化
（二）生物转化的过程 1. 相I反应 微粒体 （1）氧化反应：在混合功能氧化酶系的催化下进行的反应。 （Microsome）
细
菌 ——假单胞菌、邻单胞菌、黄单胞菌、产碱单胞菌、
产碱杆菌、微球菌、大多数固氮菌
放线菌——诺卡氏菌
B.
降解途径
COOH C-C-C-C-C-C-C-C-C-C-C 末端氧化 β -氧化、脱磺基 苯甲酸 CH2COOH SO3
-
开环分解
CO2 + H2O
苯乙酸
25
3）典型含氮有机物
种类：氰化物、乙腈、丙腈、正丁腈、丙烯腈等腈类化合 物及硝基化合物 水中来源：化工腈纶废水、国防工业废水、电镀废水等。 危害：生物毒害 、环境积累
环境生物学
环境污染物在生态系统中的行为
1
详细介绍污染物进入生物机体途径、在体 内的生物转化、浓缩、积累、放大及其机 理
教材：孔繁翔
主编，环境生物学，2000，高等教育出版社，北京
2
第三节 污染物在生物体内 的生物转运和生物转化
3
生物转运（Bio-transport）——指环境污染物经 各种途径和方式同生物机体接触而被吸收、分布 和排泄等过程的总称。
用途：稳定剂（润滑油、绝缘油、增塑剂、油漆、热 载体、油墨等都含有）
危害：急性中毒；是一种致癌因子。 降解菌：产碱杆菌、不动杆菌、假单胞菌、芽孢杆菌 以及沙雷氏菌的突变体。 降解机理：如，对二氯苯的微生物转化，酶的催化脱 氯是关键步骤
外源化学物在体内的生物转运与转化-第二章
22
第二节 吸 收
23
吸收 （absorption） 外源化学物从接触部位（机体
的外表面或内表面的生物膜）转运 至血循环的过程
24
呼吸道； 消化道； 皮肤； 腹腔、肌肉、皮下、静脉注射；
25
首过效应 （first-pass effect）
减少经体循环到达靶器官组织的 外源化学物数量； 减轻毒性效应； 与吸收部位的损伤有关
胎体不同组织中毒物的浓度取决于 胎体组织富集毒物的能力。
65
（三）其他屏障 血-眼屏障； 血-睾丸屏障
66
四、特殊的膜转运机制
某些细胞具有特殊的膜主动转运 机制，主动摄取毒物或排出毒物，使 这些细胞成为靶细胞或使细胞避免毒 物的损伤
38
影响气溶胶吸收的重要因素是气溶胶 中颗粒的大小和化学物质的水溶性。气溶 胶的沉积部位主要取决于颗粒物大小
≥5m，沉积在鼻咽部； 1-5m，主要沉积在肺的 气管支气管区域； 1m及以内，可达肺泡
39
颗粒物：上呼吸道炎症、肺炎、肺肉芽肿、 肺癌、肺尘埃沉着病、过敏性肺部疾患； 可溶性有毒颗粒物：吸收入血引起中毒； 影响因素：生理学的差异、暴露条件
63
胎盘的细胞层数随动物物种不同 和不同妊娠阶段而各异。胎盘层数和 其通透性关系不确定，但目前不认为 它是决定化学物质分布到胎体的最重 要的因素
64
外援化学物通过胎盘的机制
单纯扩散：大部分毒物； 主动转运：与内源性嘌呤和嘧啶结构类似 的抗代谢物； 生物转化：防止某些有毒物质到达胎体。
26
一、经胃肠道吸收
毒物的吸收可发生于整个胃肠道， 主要是在小肠。肠绒毛可增加200-300m2 的小肠吸收面积
被动扩散； 膜孔过滤； 载体中介； 吞噬或胞饮
第二节 吸 收
23
吸收 （absorption） 外源化学物从接触部位（机体
的外表面或内表面的生物膜）转运 至血循环的过程
24
呼吸道； 消化道； 皮肤； 腹腔、肌肉、皮下、静脉注射；
25
首过效应 （first-pass effect）
减少经体循环到达靶器官组织的 外源化学物数量； 减轻毒性效应； 与吸收部位的损伤有关
胎体不同组织中毒物的浓度取决于 胎体组织富集毒物的能力。
65
（三）其他屏障 血-眼屏障； 血-睾丸屏障
66
四、特殊的膜转运机制
某些细胞具有特殊的膜主动转运 机制，主动摄取毒物或排出毒物，使 这些细胞成为靶细胞或使细胞避免毒 物的损伤
38
影响气溶胶吸收的重要因素是气溶胶 中颗粒的大小和化学物质的水溶性。气溶 胶的沉积部位主要取决于颗粒物大小
≥5m，沉积在鼻咽部； 1-5m，主要沉积在肺的 气管支气管区域； 1m及以内，可达肺泡
39
颗粒物：上呼吸道炎症、肺炎、肺肉芽肿、 肺癌、肺尘埃沉着病、过敏性肺部疾患； 可溶性有毒颗粒物：吸收入血引起中毒； 影响因素：生理学的差异、暴露条件
63
胎盘的细胞层数随动物物种不同 和不同妊娠阶段而各异。胎盘层数和 其通透性关系不确定，但目前不认为 它是决定化学物质分布到胎体的最重 要的因素
64
外援化学物通过胎盘的机制
单纯扩散：大部分毒物； 主动转运：与内源性嘌呤和嘧啶结构类似 的抗代谢物； 生物转化：防止某些有毒物质到达胎体。
26
一、经胃肠道吸收
毒物的吸收可发生于整个胃肠道， 主要是在小肠。肠绒毛可增加200-300m2 的小肠吸收面积
被动扩散； 膜孔过滤； 载体中介； 吞噬或胞饮
第二章 外源化合物在体内的生物转运
被动转运是顺浓度梯度进行，不消耗 能量的；
易化扩散和主动转运由载体介导，载 体可达饱和状态；
主动转运和膜动转运消耗能量，并可 逆浓度梯度进行。
2020/10/18
15
影响转运的主要因素有：
➢ 外源化学物本身结构 ➢ 分子量大小 ➢ 脂-水分配系数大小 ➢ 带电性 ➢ 内源性物质的相似性等。
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2020/10/18
38
因此首过效应可减少经体循环到达靶 器官组织的外源化学物数量，或可能减轻 毒性效应。
外源化学物在吸收部位引起的消化道 粘膜、肝和肺的损伤也与首过效应有关。
2020/10/18
39
2.1 经胃肠道吸收
水和食物中的有害物质主要是通过消化道 吸收。
毒物的吸收可发生于整个胃肠道，甚至是 在口腔和直肠中（主要是在小肠）
脂溶性外源化学物易于以被动扩散方式通 过生物膜，如外源化学物A和B的脂—水分配系 数分别为1和10，见图2-2。
2020/10/18
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23
2、滤过（filtration）和水溶扩散
滤 过：
水溶性物质随同水分子经生物膜的 孔状结构而透过生物膜的过程。
凡分子大小和电荷与膜上孔状结构 相适应的溶质皆可滤过转运，转运的动 力为生物膜两侧的流体静压梯度差和渗 透压差。此种孔状结构为亲水性孔道， 不同组织生物膜孔道的直径不同。
毒物效应动力学（toxicodynanlics）研 究在靶器官内化学毒物或其活性代谢物与大分 子（靶分子）的作用，及所引起的局部的或整 体的毒性效应。（化学毒物对机体）
2020/10/18
10
第一节 生物膜和生物转运
外源化学物的生物转运过程（吸收、 分布和排泄过程）是通过由生物膜构成的 屏障的过程。
易化扩散和主动转运由载体介导，载 体可达饱和状态；
主动转运和膜动转运消耗能量，并可 逆浓度梯度进行。
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影响转运的主要因素有：
➢ 外源化学物本身结构 ➢ 分子量大小 ➢ 脂-水分配系数大小 ➢ 带电性 ➢ 内源性物质的相似性等。
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38
因此首过效应可减少经体循环到达靶 器官组织的外源化学物数量，或可能减轻 毒性效应。
外源化学物在吸收部位引起的消化道 粘膜、肝和肺的损伤也与首过效应有关。
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2.1 经胃肠道吸收
水和食物中的有害物质主要是通过消化道 吸收。
毒物的吸收可发生于整个胃肠道，甚至是 在口腔和直肠中（主要是在小肠）
脂溶性外源化学物易于以被动扩散方式通 过生物膜，如外源化学物A和B的脂—水分配系 数分别为1和10，见图2-2。
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2、滤过（filtration）和水溶扩散
滤 过：
水溶性物质随同水分子经生物膜的 孔状结构而透过生物膜的过程。
凡分子大小和电荷与膜上孔状结构 相适应的溶质皆可滤过转运，转运的动 力为生物膜两侧的流体静压梯度差和渗 透压差。此种孔状结构为亲水性孔道， 不同组织生物膜孔道的直径不同。
毒物效应动力学（toxicodynanlics）研 究在靶器官内化学毒物或其活性代谢物与大分 子（靶分子）的作用，及所引起的局部的或整 体的毒性效应。（化学毒物对机体）
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第一节 生物膜和生物转运
外源化学物的生物转运过程（吸收、 分布和排泄过程）是通过由生物膜构成的 屏障的过程。
毒理学第二章-毒物的体内过程
➢ 主动转运有一定的选择性 ➢ 竞争抑制：如果两种化合物基本结构相似，
又需要同一转运系统时
23
转运体(transporter)及其家族
➢ 多种药物抗性蛋白(multi-drug-resistant protein, mdr)
➢ 多种抗药性蛋白(multi—resistant drug protein, mrp)
➢ 理化性质：脂/水分配系数接近于1，易被 吸收进入血液
➢ 皮肤血流速度和出汗状况
➢ 皮肤完整性：如皮肤破损，破坏表皮角 质层屏障作用，外源化学物可以直接进 入吸收相
➢ 人体不同部位表皮的厚度不同、角质层 厚度不同，所以外源化学物的穿透速度 有别
41
四、其它途径
➢ 经眼吸收:局部作用先于全身作用 ➢ 经静脉、腹腔、皮下和肌内注射
[分布]
白蛋白结合型
游离型
[排泄]
粪
胆汁
肾
[排泄]
尿
肺 分泌腺 呼气 乳汁、汗
外源化学物在体内的动态过程
靶器官 (损害) 器官组织 (贮存)
5
➢ 生物转运（biotransport）: 是指外
源化学物主要依据物理学规律，本身不 发生化学结构改变，从接触部位吸收， 转运进入血液、再转运至组织与脏器、 最终转运到排泄器官离开机体过程
12
脂质
组成 糖
蛋白质：结构蛋白、受体、酶、载体、
生
离子通道等
物 膜 结构：液态镶嵌模型
隔离功能
功能
生化反应和生命活动的场所
内外环境物质交换的屏障
13
二、化学物通过生物膜转运的方式
➢ 简单扩散 ➢ 膜孔扩散（滤过） ➢ 主动运输（膜泵转运） ➢ 易化扩散 ➢ 胞吞作用
又需要同一转运系统时
23
转运体(transporter)及其家族
➢ 多种药物抗性蛋白(multi-drug-resistant protein, mdr)
➢ 多种抗药性蛋白(multi—resistant drug protein, mrp)
➢ 理化性质：脂/水分配系数接近于1，易被 吸收进入血液
➢ 皮肤血流速度和出汗状况
➢ 皮肤完整性：如皮肤破损，破坏表皮角 质层屏障作用，外源化学物可以直接进 入吸收相
➢ 人体不同部位表皮的厚度不同、角质层 厚度不同，所以外源化学物的穿透速度 有别
41
四、其它途径
➢ 经眼吸收:局部作用先于全身作用 ➢ 经静脉、腹腔、皮下和肌内注射
[分布]
白蛋白结合型
游离型
[排泄]
粪
胆汁
肾
[排泄]
尿
肺 分泌腺 呼气 乳汁、汗
外源化学物在体内的动态过程
靶器官 (损害) 器官组织 (贮存)
5
➢ 生物转运（biotransport）: 是指外
源化学物主要依据物理学规律，本身不 发生化学结构改变，从接触部位吸收， 转运进入血液、再转运至组织与脏器、 最终转运到排泄器官离开机体过程
12
脂质
组成 糖
蛋白质：结构蛋白、受体、酶、载体、
生
离子通道等
物 膜 结构：液态镶嵌模型
隔离功能
功能
生化反应和生命活动的场所
内外环境物质交换的屏障
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二、化学物通过生物膜转运的方式
➢ 简单扩散 ➢ 膜孔扩散（滤过） ➢ 主动运输（膜泵转运） ➢ 易化扩散 ➢ 胞吞作用
第二章 外源化学物在体内的生物转运与生物转化精品资料
2020/9/25
11
1、简单扩散（simple diffusion）
也称脂溶扩散，化学物从浓度较高的一侧 向浓度较低的一侧经脂质双分子层进行扩 散转运。
此过程的必需条件是：外源化学物在膜两 侧具有浓度梯度、化学物具脂溶性、以非 电离状态存在。
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12
简单扩散（脂溶扩散）
顺浓度差转运 不消耗能量
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28
1.经胃肠道吸收
•化学物的吸收可在整个胃肠道进行， 但主要是在小肠，其次是胃。
•吸收方式：主要是简单扩散，也可以 通过滤过、主动转运系统及胞饮、吞噬 作用。
•由于胃液酸度极高(pH 约等于2.0)，弱
有机酸类物质多以未解离状态存在，所
以容易吸收；但弱有机碱类物质，在胃
中离解度较高而不易吸收。
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2.易化扩散（facilitated diffusion）
也称载体扩散，为某些脂溶性低、分子呈极性的化 学物借助生物膜上的某些载体顺浓度/电荷梯度进行 跨膜转移的过程。
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易化扩散
顺浓度差转运 不消耗能量
需要载体 饱和性 竞争性
易化扩散特点
①由于不能逆浓度梯度，不消耗能量； ②由于利用载体，有一定的选择性、饱和 性、竞争抑制性。
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毒物动力学研究意义
①明确靶器官； ②揭示化学毒物或其代谢产物的水平与毒
效应强度和性质之间的关系；
③探讨中毒机制。
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第一节 外源化学物在体内的生物转运
一、生物膜与生物转运
生物膜（biomembrane）：是细胞 质膜和细胞器膜的总称。
环境管理-环境毒理学第二章 精品
较高营养级生物体内污染物的浓度 BMF 较低营养级生物体内污染物的浓度
环境污染物的迁移
食物链:在生态系统内，各种生物之间由于食物而 形成的一种联系，叫做食物链（food chain）
这种生物之间以食物营养关系彼此联系起来的序 列，就像一条链子一样，一环扣一环，在生态学 上被称为食物链
食物链种类: 陆生食物链 水生食物链: 浮游植物→浮游动物→小鱼→白鹭; 大鱼吃小鱼，小鱼吃虾米，虾米吃浮游生物，浮
环境污染物的迁移
3）重力的机械性迁移作用
指污染物及其搬运载体在重力作用下 的迁移运动。
环境中吸附了污染物的气溶胶、颗粒物、 悬浮物等主要以重力沉降的方式在环境中 自然迁移.
环方式
包括风化淋溶作用、溶解挥发作用、酸 碱作用、络合作用、吸附作用以及氧化还 原作用。 物理化学迁移常伴随污染物的转化!
氧化还原作用:是自然环境中广泛存在的一种 化学反应。
环境污染物的迁移
3、生物性迁移
污染物通过生物体的吸附、吸收、代谢、
死亡等过程而发生的迁移叫做生物性迁移。 其表现形式可分为：生物浓缩、生物蓄积、
生物放大三种类型。
➢ 1）生物浓缩（boiconcentration）： 生物体从环境中蓄积某种污染物，使生物
包括污染物在大气中的自由扩散作用和被 气流搬运的作用。均受到气象条件、地形 地貌、排放浓度和排放高度等因素的影响。 一般规律是污染物在大气中的浓度与污 染源的排放量成正比，与平均风速和垂直 混合高度成反比。
环境污染物的迁移
2）水的机械性迁移作用：
包括污染物在水中的自由扩散作用和被水流 搬运的作用。受到水文条件、气候条件、水中悬 浮物、排放浓度和距排放口的距离等因素影响。 一般规律是污染物在水体中的浓度与污染源的 排放量成正比，与平均流速和距污染源的距离成 反比.
环境污染物的迁移
食物链:在生态系统内，各种生物之间由于食物而 形成的一种联系，叫做食物链（food chain）
这种生物之间以食物营养关系彼此联系起来的序 列，就像一条链子一样，一环扣一环，在生态学 上被称为食物链
食物链种类: 陆生食物链 水生食物链: 浮游植物→浮游动物→小鱼→白鹭; 大鱼吃小鱼，小鱼吃虾米，虾米吃浮游生物，浮
环境污染物的迁移
3）重力的机械性迁移作用
指污染物及其搬运载体在重力作用下 的迁移运动。
环境中吸附了污染物的气溶胶、颗粒物、 悬浮物等主要以重力沉降的方式在环境中 自然迁移.
环方式
包括风化淋溶作用、溶解挥发作用、酸 碱作用、络合作用、吸附作用以及氧化还 原作用。 物理化学迁移常伴随污染物的转化!
氧化还原作用:是自然环境中广泛存在的一种 化学反应。
环境污染物的迁移
3、生物性迁移
污染物通过生物体的吸附、吸收、代谢、
死亡等过程而发生的迁移叫做生物性迁移。 其表现形式可分为：生物浓缩、生物蓄积、
生物放大三种类型。
➢ 1）生物浓缩（boiconcentration）： 生物体从环境中蓄积某种污染物，使生物
包括污染物在大气中的自由扩散作用和被 气流搬运的作用。均受到气象条件、地形 地貌、排放浓度和排放高度等因素的影响。 一般规律是污染物在大气中的浓度与污 染源的排放量成正比，与平均风速和垂直 混合高度成反比。
环境污染物的迁移
2）水的机械性迁移作用：
包括污染物在水中的自由扩散作用和被水流 搬运的作用。受到水文条件、气候条件、水中悬 浮物、排放浓度和距排放口的距离等因素影响。 一般规律是污染物在水体中的浓度与污染源的 排放量成正比，与平均流速和距污染源的距离成 反比.
3 外源化学物在体内的生物转运与转化
3 外源化学物在体内的生物转运与转化
一、生物膜及毒物的跨膜转运 二、毒物的吸收 三、毒物的分布 四、毒物的生物转化 五、毒物的排泄
生物转运：外源化学物在体内的吸收、分布和排泄过程合称为生物 转运。
生物转化：外源化学物在体内的代谢变化过程称为生物转化。
一、生物膜及毒物的跨膜转运
跨膜转运
（一）被动转运 1.简单扩散 2.易化扩散 3.滤过(膜孔扩散) （二）主动转运（膜泵转运） （三）膜动转运（胞饮与胞吐）
二、毒物的吸收
二、毒物的吸收
首过效应
由于消化道血液循环的特点，除口腔和直肠外，从胃和肠吸收到局部血管的 物质都要汇入肝门静脉到达肝脏之后再进入体循环。由于肝脏具有代谢外源化 学物的功能，未被代谢的原型和代谢产物离开肝脏随体循环分布到全身。这种 未到体循环就被肝脏代谢和排泄的现象称为首过效应(first-pass effect)。首过效 应阶段的存在就好象第一道关口，一般会使进入体循环中的化学物原型的量低 于入肝之前，但增加了部分代谢产物，另一部分代谢产物不进入体循环而排入 胆汁。如果肝脏是非靶器官，并且经首过效应的化学物活性下降，则首过效应 具有积极的保护作用。其他接触部位(如肺、口腔和皮肤)的吸收，由于解剖学的 原因就不经过肝的首过效应而进入体循环。肝脏的首过效应和肠道吸收处发生 的外源化学物代谢现象都是进入体循环前的代谢和排泄。现在，将在吸收部位 发生代谢后再进入体循环的现象都理解为首过效应。
三、毒物的分布
血脑屏障
四、毒物的生物转化
外
源
氧化还原
化
学
水解
物
ห้องสมุดไป่ตู้
初 级 产 物
结合
次 级 产 物
排 泄
水解反应是许多有机磷农药在体内的主要代谢方式，水解后农药的 毒性降低或消失。
一、生物膜及毒物的跨膜转运 二、毒物的吸收 三、毒物的分布 四、毒物的生物转化 五、毒物的排泄
生物转运：外源化学物在体内的吸收、分布和排泄过程合称为生物 转运。
生物转化：外源化学物在体内的代谢变化过程称为生物转化。
一、生物膜及毒物的跨膜转运
跨膜转运
（一）被动转运 1.简单扩散 2.易化扩散 3.滤过(膜孔扩散) （二）主动转运（膜泵转运） （三）膜动转运（胞饮与胞吐）
二、毒物的吸收
二、毒物的吸收
首过效应
由于消化道血液循环的特点，除口腔和直肠外，从胃和肠吸收到局部血管的 物质都要汇入肝门静脉到达肝脏之后再进入体循环。由于肝脏具有代谢外源化 学物的功能，未被代谢的原型和代谢产物离开肝脏随体循环分布到全身。这种 未到体循环就被肝脏代谢和排泄的现象称为首过效应(first-pass effect)。首过效 应阶段的存在就好象第一道关口，一般会使进入体循环中的化学物原型的量低 于入肝之前，但增加了部分代谢产物，另一部分代谢产物不进入体循环而排入 胆汁。如果肝脏是非靶器官，并且经首过效应的化学物活性下降，则首过效应 具有积极的保护作用。其他接触部位(如肺、口腔和皮肤)的吸收，由于解剖学的 原因就不经过肝的首过效应而进入体循环。肝脏的首过效应和肠道吸收处发生 的外源化学物代谢现象都是进入体循环前的代谢和排泄。现在，将在吸收部位 发生代谢后再进入体循环的现象都理解为首过效应。
三、毒物的分布
血脑屏障
四、毒物的生物转化
外
源
氧化还原
化
学
水解
物
ห้องสมุดไป่ตู้
初 级 产 物
结合
次 级 产 物
排 泄
水解反应是许多有机磷农药在体内的主要代谢方式，水解后农药的 毒性降低或消失。
环境毒理学第二讲生物转运和转化
物质转运能量转换物质代谢细胞识别及信息传递等过程中起着重要作用1212生物膜的功能生物膜的功能13化学物通过生物膜的方式化学物通过生物膜的方式被动转运passivetransport简单扩散滤过特殊转运specializedtransport主动转运易化扩散吞噬和胞饮被动转运1简单扩散simplediffusion生物膜两侧的化学物分子顺浓度梯度扩散称为简单扩散
肝细胞胞液中含有单胺氧化酶和双胺氧化 酶，可催化胺类氧化，形成醛类和氨。
污染物在体内的吸收、分布与排泄
第一部分：生物转运
生物机体对环境化学污染物的生物转运过程，均需要通过各种生物膜屏障才 能进出细胞、组织和机体。
生物膜 细胞、细胞器和其环境接界的所有膜结构的总称。
真 核 细 胞
生 物 膜
质膜(细胞膜)：包围在细胞外的膜 内膜：各种细胞器的膜 核膜、线粒体膜、内质网膜等
主要内容
第一部分：生物转运 外源化学物在体内的吸收、分布和排泄过程
第二部分： 生物转化 外源化学物在机体内经多种酶催化的代谢转化 可使污染物发生化学结构和性质的改变，转变为新的代谢产物
第三部分：代谢动力学 用数学方法研究毒物的吸收、分布、生物转化和排泄等代谢过程随 时间变化的规律； 研究毒物代谢的量变的经时过程
3、脂肪 脂溶性外来化合物如有机氯农药、有机汞农药、
PCB等易于贮存于脂肪组织中，并不呈现生物学活性。 只有在脂肪被动用、外来化合物重新成为游离状态时， 才出现生物学作用。
4、骨骼 Pb、Si、Ba可取代骨质中的Ca而蓄积在骨质
中。
有毒物质在体内贮存的生理意义： 1、保护作用；2、可能成为慢性中毒的来源。
RH＋NADPH＋H+＋O2→ROH＋H2O＋NADP+
肝细胞胞液中含有单胺氧化酶和双胺氧化 酶，可催化胺类氧化，形成醛类和氨。
污染物在体内的吸收、分布与排泄
第一部分：生物转运
生物机体对环境化学污染物的生物转运过程，均需要通过各种生物膜屏障才 能进出细胞、组织和机体。
生物膜 细胞、细胞器和其环境接界的所有膜结构的总称。
真 核 细 胞
生 物 膜
质膜(细胞膜)：包围在细胞外的膜 内膜：各种细胞器的膜 核膜、线粒体膜、内质网膜等
主要内容
第一部分：生物转运 外源化学物在体内的吸收、分布和排泄过程
第二部分： 生物转化 外源化学物在机体内经多种酶催化的代谢转化 可使污染物发生化学结构和性质的改变，转变为新的代谢产物
第三部分：代谢动力学 用数学方法研究毒物的吸收、分布、生物转化和排泄等代谢过程随 时间变化的规律； 研究毒物代谢的量变的经时过程
3、脂肪 脂溶性外来化合物如有机氯农药、有机汞农药、
PCB等易于贮存于脂肪组织中，并不呈现生物学活性。 只有在脂肪被动用、外来化合物重新成为游离状态时， 才出现生物学作用。
4、骨骼 Pb、Si、Ba可取代骨质中的Ca而蓄积在骨质
中。
有毒物质在体内贮存的生理意义： 1、保护作用；2、可能成为慢性中毒的来源。
RH＋NADPH＋H+＋O2→ROH＋H2O＋NADP+
第二章 药物转运及转运体ppt课件
[MRP2/ABCC2]
Organic anion-transporting polypeptide family
Organic anion transporter family
Organic cation transporter family
Ø Breast cancer-resistance protein [BCRP/ ABCG2] v OATP1A2 [OATP-A]/SLCO1A2 v OATP1B1 [OATP-C]/SLCO1B1 v OATP1B3 [OATP8]/SLCO1B3 v OATP2B1 [OATP-B]/SLCO2B1 ü OAT1/SLC22A6 ü OAT2/SLC22A7 ü OAT3/SLC22A8
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25
药物反应的个体差异
基因多态性
药物代谢酶
药物转运体
药物靶点
药物代谢动力学
药物效应动力学
药物效应和毒性个体差异
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26
循环系统
OATP1B1 OATP1B3 OATP2B1
OCT1 OAT2 MRP1
MRP3
M-4R/5P
MDR1
CYPs
MDR3
BCRP
BSEP
MDR3
肝脏细胞 小肠细胞
3. ABCC2在肝癌细胞、卵巢癌细胞、膀胱癌细胞等癌细胞上过表达，是造成肿瘤细 胞多药耐药的主要原因之一。
4. 肿瘤细胞过表达ABCC2，促进化疗药物的排出可能是自我保护的一种方式 。
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36
MRP2与Dubin-Johnson综合征
1.Dubin-Johnson综合征又称为慢性特发性黄疸，为遗传性结合胆红素 增高Ⅰ型
食品毒理学外源化学物在体内的转运与转化课件
脂溶性高者穿透速度快，但与分子量成反比。
36
2.两个阶段
（2）第二阶段: 由角质 层进入表皮较深层和真 皮，并被吸收入血，为 吸收阶段。
较深层 真皮层
必须具有一定的水溶性才易被吸收
脂/水分配系数接近于1, 即同时具有一定 的脂溶性和水溶性的化合物易被皮肤吸收 进入血液。
37
3.影响因素:
肾小球
55
案例: 剂量决定毒物
小吴在半天的时间里喝掉半桶桶装水, 结果因 为饮水过量导致水中毒。
医生分析说, 当一个人过量饮水时, 会导致 人体盐分过度流失 →细胞水肿, 开始时会 出现头昏眼花、虚弱无力、心跳加快等症 状, 严重时甚至会出现痉挛、意识障碍和昏 迷, 即水中毒。
56
（二）肾小管重吸收
18
肾小球内皮 细胞孔
毛细血管
肾小球
19
（三）易化扩散:
不易溶于脂质的外来化合物, 利用载体由高 浓度向低浓度处移动的过程。 不消耗代谢能量。
20
三.主动转运
少数情况下, 外源化学 物与某内源化学物有 类似化学结构, 可共用
载体主动转运。
（1）需要载体参加；
（2）可逆浓度梯度转运；
（3）消耗能量→ 代谢抑制剂可阻止此过程；
1.主要在小肠吸收 2.影响外源化学物吸收的因素: 3.首过效应:
26
二.经呼吸道吸收
1.气态物质: （1）水溶性大: 上呼吸道吸收（如: 二氧
化硫、氯气等） （2）水溶性差: 肺泡吸收（如: O2， CO2
等）
27
（2）水气 溶性差: 肺泡吸收
①经简单扩散透过呼吸膜而进入血液。 ②影血响肺泡吸收速率的因素:
（4）对化学毒物有特异选择性；
第2章生物转运转化
需要同一转运系统时
4.易化扩散（FACILITATED DIFFUSION）
➢ 不易溶于脂质的化学物，利用载体由高浓度向低浓度处 移动的过程
➢ 由于不能逆浓度递度由低浓度处向高浓度处移动，所以 不消耗代谢能量
（二）按化学结构和理化性质分类
芳香胺、卤代碳氢化学物 / 气体、液体、粉尘等
（三）按毒性级别分类
剧毒、高毒、低毒
（五）按毒作用性质和部位分类 按毒作用主要部位 肝毒物，肾毒物，神经毒物 按毒物生物学效应 三致
毒物 - 2
The dose makes the poison – Paracelsus 食盐 水 蛋白质 多糖
1.每日容许摄入量 （acceptable daily intake，ADI）
允许正常成人每日由外环境摄入体 内的特定化学物质的总量。在此剂量下， 终生每日摄入该化学物质不会对人体健 康造成任何可测量出的健康危害， mg/(kg bw)
2.最高容许残留量 （maximum residual level，MRL）
9
效应（effect)：表示一定剂量外源化学物与机体接
触后所引起的生物学变化 （计量资料）。
反应（RESPONSE)：指接触一定化学物后，表
现某种效应并达到一定强度的个体在群体中所占的比例。 一般以百分率或比值表示 （计数资料）。
效应仅涉及个体，即一个人或动物；可以 用一定计量单位来表示其强度 反应则涉及群体，如一组动物或一群人； 其强度用百分率或比值表示，如反应率、 死亡率
11. 生物转化
➢（biotransformation）：指外 源化学物的代谢变化过程，即外 源化学物在代谢器官由一系列酶 介入，发生化学结构的改变的过 程。
12. 剂量-反应（效应）曲线
4.易化扩散（FACILITATED DIFFUSION）
➢ 不易溶于脂质的化学物，利用载体由高浓度向低浓度处 移动的过程
➢ 由于不能逆浓度递度由低浓度处向高浓度处移动，所以 不消耗代谢能量
（二）按化学结构和理化性质分类
芳香胺、卤代碳氢化学物 / 气体、液体、粉尘等
（三）按毒性级别分类
剧毒、高毒、低毒
（五）按毒作用性质和部位分类 按毒作用主要部位 肝毒物，肾毒物，神经毒物 按毒物生物学效应 三致
毒物 - 2
The dose makes the poison – Paracelsus 食盐 水 蛋白质 多糖
1.每日容许摄入量 （acceptable daily intake，ADI）
允许正常成人每日由外环境摄入体 内的特定化学物质的总量。在此剂量下， 终生每日摄入该化学物质不会对人体健 康造成任何可测量出的健康危害， mg/(kg bw)
2.最高容许残留量 （maximum residual level，MRL）
9
效应（effect)：表示一定剂量外源化学物与机体接
触后所引起的生物学变化 （计量资料）。
反应（RESPONSE)：指接触一定化学物后，表
现某种效应并达到一定强度的个体在群体中所占的比例。 一般以百分率或比值表示 （计数资料）。
效应仅涉及个体，即一个人或动物；可以 用一定计量单位来表示其强度 反应则涉及群体，如一组动物或一群人； 其强度用百分率或比值表示，如反应率、 死亡率
11. 生物转化
➢（biotransformation）：指外 源化学物的代谢变化过程，即外 源化学物在代谢器官由一系列酶 介入，发生化学结构的改变的过 程。
12. 剂量-反应（效应）曲线
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溶解度和相对分子质量：
肺的通气量和血流量的比值：称通气／ 血液比值
血／气分配系数 (blood-gas partition coefficient）
是指气体在血液中的分压和在肺泡中的分 压达到饱和时，气体在血液中的浓度与在 肺泡中的浓度之比值。 血/气分配系数越大，即溶解度越高，表示 该气体越易被吸收。
ADME过程
吸收(Absorption) 分布(Distribution) 代谢(Metabolism) 排泄(Excretion) 生物转运— 吸收、分布与排泄 生物转化— 代谢变化
影响化学毒物对机体毒性作用的 两个因素
化学毒物的固有毒性和接触量 化学毒物或其活性代谢物在靶器管内的浓 度和持续时间 后者与化学毒物在体内的ADME过程有关
生物转化的主要器官和细胞：
转化能力
强
器官
肝脏 肺脏 肾脏 小肠 皮肤 睾丸
细胞
实质细胞（肝细胞） Clara细胞、 Ⅱ型上皮 细胞 近曲小管细胞 粘膜内层细胞 上皮细胞 输精管和支持细胞
中等
弱
生物转化的结果
代谢解毒（metabolic detoxication)： 外 源化学物经生物转化使其毒性降低，易于 排出体外的过程； 代谢活化（metabolic activation)： 外源 化学物经生物转化使其毒性增强，甚至可 产生致畸、致癌效应的过程； 代谢转化的结果具有代谢解毒和代谢活化 的正（有利）负（有害）两面性， 掌握其 正负两重性，特别是负面作用对了解中毒 机制是十分重要。
其它排泄途径
经肺随呼出气排泄，其排泄速度与血/ 气分配系数成反比， 即血气分配系数 越大，排泄越慢，与吸收速度相反
随各种分泌物，如汗液、唾液、泪水和 乳 汁等排出
外源 [接触] 化学物
皮肤 肺
[吸收]
血液循环 白蛋白结合型
[分布]
靶器官 (损害) 器官组织
[代谢]
肝 消化道 肾 排泄物 胆汁
经呼吸道吸收
肺泡生理结构和特点 不经过肝脏的生物转化，直接进入体循环 而分布全身 肺是呼吸道中最主要的吸收器官，肺泡对 气态物质的吸收速度仅次于静脉注射，主 要通过简单扩散的方式 气体、蒸气与气溶胶经肺吸收的影响因素 不同
肺泡生理结构图
（1）气态物质经肺吸收的影响因素
气态物质浓度差和血／气分配系数：
胃肠道吸收
胃肠道是外源化学物的主要吸收途径 外源化合物在胃肠道的吸收可在任何部 位进行，但主要在小肠 吸收方式：主要是通过简单扩散，还可 以通过滤过、胞饮或吞噬和主动转 运系 统
影响胃肠道吸收因素
胃肠道的酸碱度 外源化学的分子结构及理化性质 胃肠道的蠕动情况 胃肠道中的某些物质及菌丛
惯性冲击 (inertial impaction):5~30µm 重力沉降 (sedimentation):1~5µm 拦截 (interception):纤维,不规则颗粒 弥散 (diffusion): 0.5µm 静电沉淀 (electrostatic precipitation):带 电粒子 在毒理学中, 有意义的颗粒直径为0.1~10 µm
研究ADME过程的意义
了解毒物在体内的过程 提供接触生物学标志和中毒诊断指标 为中毒机理研究提供线索 为急救和治疗措施提供参考
第一节 生物膜和生物转运 (Biomembrane & Biotransportation of Toxicant)
一、生物膜(biomembrane)
一、生物膜(biomembrane)
（2）气溶胶毒物经肺吸收的影响因素
粒子大小：气溶胶的直径﹥10μm者多数 被阻留在上呼吸道，而者﹤0.1μm则由于 其布朗运动而随呼气而呼出，通常只有 0.5～2μm的粒子才可吸入肺泡 水溶性：溶解度大的易在上呼吸道吸收， 溶解度低的气溶胶易到达肺泡被吸收
气溶胶中的颗粒在呼吸道部位积聚 的机制
经皮肤吸收
化学物经皮肤吸收主要通过两条途径： 一是表皮，二是毛囊、汗腺及皮脂腺。 其中主要吸收部位是表皮。 表皮吸收的主要方式是简单扩散。
经皮肤吸收
穿透阶段：外源化学物透过皮肤表皮，即 角质层的过程 吸收阶段：由角质层进入乳突层和真皮， 并被吸收入血 吸收方式：简单扩散
经皮肤吸收的主要影响因素
[排泄]
游离型
(贮存)
肺
呼气
分泌腺
尿
乳汁、汗
外源化学物在体内的动态过程
第二节 生物转化 （Bio-transformation of toxicant）
生物转化 (biotransformation): 又称代 谢转化(metablism)，是指外源化学物 在体内经过一系列化学变化并形成其衍 生物以及分解产物的过程。 化学毒物代谢过程主要在肝脏进行， 但 肝外组织也有一定代谢能力，如肾脏、 小肠、肺脏和皮肤等称为肝外代谢过程。
经肾脏随尿液排泄
主要排泄机理： 肾小球滤过 肾小管的重吸收 肾小管主动转运
经肝脏随同胆汁排泄
பைடு நூலகம்
外源性化学物由肝实质细胞进入胆汁而 排泄
外源性化学物从胆汁进入小肠后，可能 有两条去路： （1）直接排出体外 （2）肠肝循环
肠肝循环(enterohepatic circulation) :是 指部分外源化学物或其代谢产物在肝脏被 肝细胞排入胆汁后，可在小肠中重新被吸 收，再经门静脉系统返回肝脏的重复过程。 毒理学意义：排泄速度减慢、延长生物半 衰期延长、毒作用持续时间延长
生 物 转 运
(specialized transport)
滤过(filtration) 主动转运(active transport) 易化扩散(facilitated diffusion)
特殊转运(cytosis)
膜动转运(endocytosis or cytosis)
物质通过细胞膜的三种方式.swf
生物转化反应分为两种类型
第一阶段：亦称Ⅰ相反应，包括氧化、还 原和水解等反应； Ⅰ相反应涉及暴露或引入一个功能基团。 第二阶段：亦称Ⅱ相反应，结合反应； 大多数Ⅱ相反应可导致外源化学物的水 溶性显著增加，且加速排泄。
氧化 生 物 转 化
还原 水解 第一相反应 外源化学物
结合
第二相反应
排出体外
贮存库（storage depot ）：是指进入 血液的化学毒物在某些器官组织蓄积而 浓度较高,如果化学毒物对这些器官组织 未显示明显的毒作用，称为贮存库。 体内的主要贮存库有: (1) 血浆蛋白贮存库 (2) 肝、肾贮存库 (3) 脂肪组织贮存库 (4) 骨骼组织贮存库
化学毒物在体内的贮存具有双重 意义
第二章
环境化学物的 转移和转化 Transport and transform of environmental pollutions
【目的要求】
掌握毒物在体内的来踪去路 掌握生物转化反应及意义 熟悉毒物在体内的分布与贮存 了解毒物动力学
【内容】
生物转运与转化概况 吸收、分布与贮存、排泄 代谢转化反应及意义
含 卤 素 基 团 还 原 反 应
无 机 化 合 物 还 原
（三）水解作用
水解反应是在水解酶的催化下，化学物与 水发生化学反应而引起化学物分解的反应。
酯类水解反应 水 解 反 应 酰胺类水解反应
水解脱卤反应
环氧化物的水化反应
Ⅱ相反应 （phase II biotransformation）
结合反应(conjugation) :是进入机体的外 源性化学物在代谢过程中与某些其它内源 性化学物或基团发生的生物结合反应。 特别是外源性有机化合物及其含有羟基、 氨基、羧基以及环氧基的代谢物最易发生， 在结合反应中需要有辅酶与转移酶并消耗 代谢能量。
血脑屏障(blood-brain barrier)：是指由 毛细血管内皮细胞和聚集包围毛细血管 的星形胶质细胞的软脑膜组成的一种特 殊的功能结构。
血脑屏障的重要性: 在于保障血液和脑 组织之间的正常代谢物质的交换，阻止 非需要物质的进入，从而维持脑的正常 功能。
胎盘屏障(blood-placental barrier)： 是指位于母体血液循环系统和胚胎之间 的几层细胞结构。 至今还没有肯定胎盘在防止毒物从母体 进入胚胎的特殊作用。如致畸物可经过 胎盘引起胚胎畸形，有些致癌物也具有 经胎盘致癌作用。 大部分外源化学物透过胎盘的机理是简 单扩散，而胚胎发育所必需的营养物质， 则通过主动转运而进入胚胎。
➢ 理化性质：脂/水分配系数接近于1，易被 吸收进入血液 ➢ 皮肤血流速度和出汗状况 ➢ 皮肤完整性：如皮肤破损，破坏表皮角质 层屏障作用，外源化学物可以直接进入吸 收相 ➢ 人体不同部位表皮的厚度不同、角质层厚 度不同，所以外源化学物的穿透速度有别
四、分布与贮存 (Distribution & Storage)
Ⅰ相各类反应及相应酶的亚细胞 分布：
反 应 氧 化 还 原 胞液 线粒体 微粒体 溶酶 体
／ 醇脱氢酶、醛脱 醛脱氢酶、前列腺素H合 ／ 氢酶、醛氧化酶、 单胺氧化 成酶、黄素单 黄嘌呤氧化酶、 酶 加氧酶、细胞 双胺氧化酶 色素P-450 ／ 偶氮和硝基还原、 羰基还原、二硫 还原、硫氧化物 还原、醌还原 酯酶、酰胺酶、 ／ 环氧水化酶 偶氮和硝基还 ／ 原、羰基还原、 醌还原、还原 性脱卤
主动转运的毒理学意义：
对化学物在胃肠道中的吸收，特别是对 已吸收入生物体内的环境化学物在体内的 不均匀分布和通过肝肾从体内排出具有重 要的意义。