第二章 转运与转化

含 卤 素 基 团 还 原 反 应
无 机 化 合 物 还 原
（三）水解作用
水解反应是在水解酶的催化下，化学物与 水发生化学反应而引起化学物分解的反应。
酯类水解反应 水 解 反 应 酰胺类水解反应
水解脱卤反应
环氧化物的水化反应
Ⅱ相反应 （phase II biotransformation）

结合反应(conjugation) :是进入机体的外 源性化学物在代谢过程中与某些其它内源 性化学物或基团发生的生物结合反应。 特别是外源性有机化合物及其含有羟基、 氨基、羧基以及环氧基的代谢物最易发生， 在结合反应中需要有辅酶与转移酶并消耗 代谢能量。

分布(distribution)：指外源化学物吸收进 入血流或体液后，随血液或淋巴液流动分 散分散到全身各组织器官的过程。 分布特点：化学物在体内各组织器官的分 布不均匀，器官或组织的血流量和对化学 物的亲和力是影响外源化学物分布的最关 键因素。

影响分布的主要因素

Fra Baidu bibliotek


化学物与血浆蛋白结合 化学物与其他组织成分结合 化学物在脂肪组织和骨骼中贮存沉积 体内各种屏障的影响
ADME过程




吸收(Absorption) 分布(Distribution) 代谢(Metabolism) 排泄(Excretion) 生物转运— 吸收、分布与排泄 生物转化— 代谢变化

影响化学毒物对机体毒性作用的 两个因素
化学毒物的固有毒性和接触量 化学毒物或其活性代谢物在靶器管内的浓 度和持续时间 后者与化学毒物在体内的ADME过程有关
第二章
环境化学物的 转移和转化 Transport and transform of environmental pollutions
【目的要求】



掌握毒物在体内的来踪去路 掌握生物转化反应及意义 熟悉毒物在体内的分布与贮存 了解毒物动力学
【内容】



生物转运与转化概况 吸收、分布与贮存、排泄 代谢转化反应及意义

经皮肤吸收

化学物经皮肤吸收主要通过两条途径： 一是表皮，二是毛囊、汗腺及皮脂腺。 其中主要吸收部位是表皮。 表皮吸收的主要方式是简单扩散。

经皮肤吸收
穿透阶段：外源化学物透过皮肤表皮，即 角质层的过程 吸收阶段：由角质层进入乳突层和真皮， 并被吸收入血 吸收方式：简单扩散

经皮肤吸收的主要影响因素
生 物 转 运
(specialized transport)
滤过(filtration) 主动转运(active transport) 易化扩散(facilitated diffusion)
特殊转运(cytosis)
膜动转运(endocytosis or cytosis)
物质通过细胞膜的三种方式.swf
惯性冲击 (inertial impaction):5~30µm 重力沉降 (sedimentation):1~5µm 拦截 (interception):纤维,不规则颗粒 弥散 (diffusion): 0.5µm 静电沉淀 (electrostatic precipitation):带 电粒子 在毒理学中, 有意义的颗粒直径为0.1~10 µm

贮存库（storage depot ）：是指进入 血液的化学毒物在某些器官组织蓄积而 浓度较高,如果化学毒物对这些器官组织 未显示明显的毒作用，称为贮存库。 体内的主要贮存库有: (1) 血浆蛋白贮存库 (2) 肝、肾贮存库 (3) 脂肪组织贮存库 (4) 骨骼组织贮存库

化学毒物在体内的贮存具有双重 意义

（2）气溶胶毒物经肺吸收的影响因素

粒子大小：气溶胶的直径﹥10μm者多数 被阻留在上呼吸道，而者﹤0.1μm则由于 其布朗运动而随呼气而呼出，通常只有 0.5～2μm的粒子才可吸入肺泡 水溶性：溶解度大的易在上呼吸道吸收， 溶解度低的气溶胶易到达肺泡被吸收

气溶胶中的颗粒在呼吸道部位积聚 的机制

对急性中毒具有保护作用，可减少在靶器 官中的化学毒物的量 可能成为一种游离型化学毒物的来源，具 有潜在的危害


体内屏障（Barrier）：导致环境化学 物在体内分布不均匀的另一个重要因素 是在体内特定部位存在的、对外源化学 物转运有阻碍作用。 主要的屏障有血脑屏障、胎盘屏障和皮 肤。

血脑屏障(blood-brain barrier)

五、排泄(Excretion)

排泄（excretion）: 是外源化学物及其代 谢产物向机体外转运的过程。 生物半衰期(biological half time): 简写为

t1/2 ，是指外源化学物减少一半的时间，即 浓度或数量减少一半的时间。
排泄的主要途径

经肾脏随尿液排出 经肝脏随同胆汁从粪便排出 其他途径：经呼吸道随呼吸气体排出， 以体液、乳液及胃肠道分泌物等形式排 出
经呼吸道吸收
肺泡生理结构和特点 不经过肝脏的生物转化，直接进入体循环 而分布全身 肺是呼吸道中最主要的吸收器官，肺泡对 气态物质的吸收速度仅次于静脉注射，主 要通过简单扩散的方式 气体、蒸气与气溶胶经肺吸收的影响因素 不同

肺泡生理结构图
（1）气态物质经肺吸收的影响因素

气态物质浓度差和血／气分配系数：

生物转化反应分为两种类型
第一阶段：亦称Ⅰ相反应，包括氧化、还 原和水解等反应； Ⅰ相反应涉及暴露或引入一个功能基团。 第二阶段：亦称Ⅱ相反应，结合反应； 大多数Ⅱ相反应可导致外源化学物的水 溶性显著增加，且加速排泄。

氧化 生 物 转 化
还原 水解 第一相反应 外源化学物
结合
第二相反应
排出体外
[排泄]
游离型
(贮存)
肺
呼气
分泌腺
尿
乳汁、汗
外源化学物在体内的动态过程
第二节 生物转化 （Bio-transformation of toxicant）

生物转化 (biotransformation): 又称代 谢转化(metablism)，是指外源化学物 在体内经过一系列化学变化并形成其衍 生物以及分解产物的过程。 化学毒物代谢过程主要在肝脏进行， 但 肝外组织也有一定代谢能力，如肾脏、 小肠、肺脏和皮肤等称为肝外代谢过程。

其它排泄途径

经肺随呼出气排泄，其排泄速度与血/ 气分配系数成反比， 即血气分配系数 越大，排泄越慢，与吸收速度相反
随各种分泌物，如汗液、唾液、泪水和 乳 汁等排出

外源 [接触] 化学物
皮肤 肺
[吸收]
血液循环 白蛋白结合型
[分布]
靶器官 (损害) 器官组织
[代谢]
肝 消化道 肾 排泄物 胆汁

研究ADME过程的意义

了解毒物在体内的过程 提供接触生物学标志和中毒诊断指标 为中毒机理研究提供线索 为急救和治疗措施提供参考

第一节 生物膜和生物转运 (Biomembrane & Biotransportation of Toxicant)
一、生物膜(biomembrane)
一、生物膜(biomembrane)
胃肠道吸收
胃肠道是外源化学物的主要吸收途径 外源化合物在胃肠道的吸收可在任何部 位进行，但主要在小肠 吸收方式：主要是通过简单扩散，还可 以通过滤过、胞饮或吞噬和主动转 运系 统

影响胃肠道吸收因素



胃肠道的酸碱度 外源化学的分子结构及理化性质 胃肠道的蠕动情况 胃肠道中的某些物质及菌丛
Ⅰ相各类反应及相应酶的亚细胞 分布：
反 应 氧 化 还 原 胞液 线粒体 微粒体 溶酶 体
／ 醇脱氢酶、醛脱 醛脱氢酶、前列腺素H合 ／ 氢酶、醛氧化酶、 单胺氧化 成酶、黄素单 黄嘌呤氧化酶、 酶 加氧酶、细胞 双胺氧化酶 色素P-450 ／ 偶氮和硝基还原、 羰基还原、二硫 还原、硫氧化物 还原、醌还原 酯酶、酰胺酶、 ／ 环氧水化酶 偶氮和硝基还 ／ 原、羰基还原、 醌还原、还原 性脱卤
其他
肠道菌群： 偶氮和硝基 还原 血：羰基还 原
水 解
酯酶、酰胺酶、酯酶、 血：酯酶、 环氧水化酶 酰胺酶、 酰胺酶、肽 肽酶 酶
Ⅰ相反应 （phase I biotransformation）
（一）氧化作用 ➢ 微粒体混合功能氧化酶 ➢ 非微粒体混合功能氧化酶 ➢ 前列腺素生物合成过程中共氧化反应
脂质
组成
糖 蛋白质：结构蛋白、受体、酶、载体、 离子通道等
生 物 膜
结构：液态镶嵌模型
隔离功能
功能
生化反应和生命活动的场所
内外环境物质交换的屏障
脂质双分子层是生物膜的基本骨 架，生物膜的功能主要通过蛋白 质来完成。
二、化学物通过生物膜转运的方式
简单扩散(simple diffusion)
被动转运

血脑屏障(blood-brain barrier)：是指由 毛细血管内皮细胞和聚集包围毛细血管 的星形胶质细胞的软脑膜组成的一种特 殊的功能结构。
血脑屏障的重要性: 在于保障血液和脑 组织之间的正常代谢物质的交换，阻止 非需要物质的进入，从而维持脑的正常 功能。

胎盘屏障(blood-placental barrier)： 是指位于母体血液循环系统和胚胎之间 的几层细胞结构。 至今还没有肯定胎盘在防止毒物从母体 进入胚胎的特殊作用。如致畸物可经过 胎盘引起胚胎畸形，有些致癌物也具有 经胎盘致癌作用。 大部分外源化学物透过胎盘的机理是简 单扩散，而胚胎发育所必需的营养物质， 则通过主动转运而进入胚胎。
氧化反应 微粒体混合功能氧化酶
N脱 烷 基 反 应 O脱 烷 基 反 应 S脱 烷 基 反 应 金 属 脱 烷 基 反 应
非微粒体混合功能氧化酶
氧 化 脱 卤 反 应
脂 肪 族 羟 化
芳 香 族 羟 化
环 氧 化 反 应
N羟 化 反 应
S氧 化 反 应
脱 硫 反 应
醇 脱 氢 酶
醛 脱 氢 酶
胺 氧 化 酶
微粒体混合功能氧化酶催化氧化反应

微粒体混合功能氧化酶系(micrososmal mixed function oxidase system, MFOS)，又称微粒体单加氧酶系或细胞 色素P-450酶系。
（二）还原反应
还原反应
羰 基 还 原 反 应
含 氮 基 团 还 原 反 应
含 硫 基 团 还 原 反 应


溶解度和相对分子质量：
肺的通气量和血流量的比值：称通气／ 血液比值
血／气分配系数 (blood-gas partition coefficient）

是指气体在血液中的分压和在肺泡中的分 压达到饱和时，气体在血液中的浓度与在 肺泡中的浓度之比值。 血/气分配系数越大，即溶解度越高，表示 该气体越易被吸收。
主动转运的毒理学意义：

对化学物在胃肠道中的吸收，特别是对 已吸收入生物体内的环境化学物在体内的 不均匀分布和通过肝肾从体内排出具有重 要的意义。
三、 吸收（Abosorption）

吸收：环境化学物从接触部位，通过机体 的生物膜而进入血液的过程。 主要途径：
消化道 环境化学物

呼吸道
皮肤
注射
毒理学试验

生物转化的主要器官和细胞：
转化能力
强
器官
肝脏 肺脏 肾脏 小肠 皮肤 睾丸
细胞
实质细胞（肝细胞） Clara细胞、 Ⅱ型上皮 细胞 近曲小管细胞 粘膜内层细胞 上皮细胞 输精管和支持细胞
中等
弱
生物转化的结果
代谢解毒（metabolic detoxication)： 外 源化学物经生物转化使其毒性降低，易于 排出体外的过程； 代谢活化（metabolic activation)： 外源 化学物经生物转化使其毒性增强，甚至可 产生致畸、致癌效应的过程； 代谢转化的结果具有代谢解毒和代谢活化 的正（有利）负（有害）两面性， 掌握其 正负两重性，特别是负面作用对了解中毒 机制是十分重要。
经肾脏随尿液排泄
主要排泄机理： 肾小球滤过 肾小管的重吸收 肾小管主动转运
经肝脏随同胆汁排泄

外源性化学物由肝实质细胞进入胆汁而 排泄

外源性化学物从胆汁进入小肠后，可能 有两条去路： （1）直接排出体外 （2）肠肝循环

肠肝循环(enterohepatic circulation) :是 指部分外源化学物或其代谢产物在肝脏被 肝细胞排入胆汁后，可在小肠中重新被吸 收，再经门静脉系统返回肝脏的重复过程。 毒理学意义：排泄速度减慢、延长生物半 衰期延长、毒作用持续时间延长
➢ 理化性质：脂/水分配系数接近于1，易被 吸收进入血液 ➢ 皮肤血流速度和出汗状况 ➢ 皮肤完整性：如皮肤破损，破坏表皮角质 层屏障作用，外源化学物可以直接进入吸 收相 ➢ 人体不同部位表皮的厚度不同、角质层厚 度不同，所以外源化学物的穿透速度有别
四、分布与贮存 (Distribution & Storage)