TDM及给药方案(Dr)

兔 300 mg/kg，人 10mg/kg, 有效血浓均为 100-150µ g/ml 环戊巴比妥100mg/kg给予大鼠、小鼠、家兔，维 持作用时间相差4-7倍，有效血浓均约60 µ g/ml
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TDM的药理学基础(4)
血药浓度与药物疗效和毒性相关
如水杨酸的血药浓度与疗效和毒性相关
50-100 µ g/ml 镇痛
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TDM的实施方法(1)
TDM 流程
① 申请 填写申请表 ② 取样 血浆、血清、尿液、唾液、脑脊液等 ③ 测定 测定方法的灵敏度、精密度、专属性等 ④ 数据处理 模型拟合、参数计算、方案设计
⑤ 结果解释 综合判断
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TDM的实施方法(2)
取样时间
① 单剂量给药：
选择药物在平稳状态时取血。如口服地高辛1-2h达 到Cmax，6-8h平稳，首次给药后6h取样
为医疗事故提供法律依据
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TDM的临床应用（4）
下列情况不必监测血浓
1. 有效血药浓度范围很大，不需要剂量个体化 2. 有客观、简便的效应指标——一个良好的临
床指标总是优于血药浓度监测 下列情况测定血浓不能说明问题
1. 血药浓度不能预测药理作用强度 2. 作用于局部的药物
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TDM的临床应用（5）
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TDM的临床应用（2）
TDM 临床适用范围(1)
1. 治疗血药浓度范围狭窄的药物 强心苷类，锂盐 2. 药代动力学个体差异较大的药物 普萘洛尔，三环类抗 抑郁药 3. 具有非线性药代动力学特性的药物 苯妥英钠，茶碱
4. 怀疑患者药物中毒，尤其是药物的中毒反应与疾病状态
类似，而临床又不能明确辨别 地高辛，普鲁卡因胺，苯妥英钠
环境因素：药物相互作用
其他因素：吸烟、饮酒、应激状态…
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TDM的临床应用（1）
TDM在剂量个体化中的作用
讨论临床病人的处方剂量与药效强度之间的关系， 需依次考虑以下问题： 患者 依从性 药物生物 利用度
药效差异
（敏感性/耐药性）
药物代谢 个体差异 作用部位 药物浓度
药物相互作 用（代谢）
TDM在哪些环节发挥作用
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TDM的实施方法（8）
数据处理 采用相关软件处理血药浓度数据，计算参数 结果解释 收集资料：患者基本情况、用药情况（剂量、 剂型、途径）、采血时间、病史、用药史、诊 断、合并用药等 分析结果：药物特性，药代动力学，患者病情、 合并用药等
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给药方案设计与调整
给药方案设计
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一、概述（1）
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TDM的临床应用（3）
TDM 临床适用范围(2)
5. 肝肾功能不全或衰竭的患者使用主要经肝代谢消除（利多 卡因，茶碱）或肾排泄（氨基糖苷类）的药物
6. 长期用药产生各种原因的药效变化(不依从性，产生耐药
性，肝药酶诱导或抑制引起药效变化等)
7. 合并用药产生相互作用（药物代谢过程）而影响疗效时 8. 常规剂量下出现毒性反应，诊断和处理过量中毒，以及
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TDM的临床应用（6）
决定TDM的一般性原则

病人是否使用了适合病情的最佳药物
药效是否不易于判断
血药浓度与药效间是否关联 药物对该类病症的有效范围是否狭窄 药动学参数是否因某些因素干扰而不可预知 疗程长短能否使病人受益于TDM 血药浓度测定结果可否有助于临床决策并提供更多信息
4. 影响血药浓度的因素(1) -药物因素
固体剂型的药物吸收过程
崩解 溶解 吸收 溶液
片剂
颗粒
体循环
溶解速度是限速步骤 粒径大小、晶型不同、赋形剂、制备工艺
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TDM的药理学基础(8)
4. 影响血药浓度的因素(2)
生理因素：年龄、性别、妊娠 病理因素：肝、肾、胃肠道疾病
机体因素：
遗传因素：遗传多态性(快、慢代谢型)
平均剂量给予不同患者 结果可能有
疗效好 疗效差 毒性反应
不同患者对剂量需求不同
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概述（4）
原因：
个体差异：年龄、性别、遗传因素；
药物因素：剂型、给药途径及生物利用度；
疾病状况：肝、肾功能的改变；
合并用药：产生药物相互作用如酶诱导
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概述（5）
苯妥英钠 普鲁卡因胺 地高辛
预防癫痫发作 抗心律失常 治疗心衰
剂量小 —— 疗效差 ？？？
剂量大 —— 中毒 ？？？
缺少判断的客观指标治疗的盲目性结论错误
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概述（6）
临床实践证实TDM ： 对药物治疗的指导与评价作用
对提高合理用药水平所起作用
通过开展TDM及个体化给药：
癫痫发作控制率
地高辛中毒率
47%
44%
74%
5%
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TDM的药理学基础(1)
1. 血药浓度是作用部位药物浓度的间接反映
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（2）多剂量给药- 确定D,DL, 方案设计：1. 根据Css.max、Css.min，确定D、、DL
维持剂量D：
已知最低有效浓度（即C ss.min），可确定有效剂量 D 1 Css.min= —— ———— e-k → D= Css.min •Vd (ek–1) Vd 1–e-k 已知最大治疗浓度（即C ssmax），可确定安全剂量 D 1 Css.max= —— ———— → D= Css.max • Vd (1 – e-k) Vd 1–e-k
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2.确定给药剂量及给药间隔 （1）单剂量给药 - 确定给药剂量 D 按照治疗浓度的要求，应用药动学参数，可计 算给药剂量D 以静注一室模型为例： 根据公式 C=C0e-kt=D/Vd •e-kt 得 D=CVd ekt = CVd e0.693/t1/2 • t = CVd 2t/ t1/2
式中C0为初始药物浓度，D为药物剂量，Vd 表观分 布容积，K 消除速率常数，t 1/2 消除半衰期
临床给药方案设计的意义
设计新药临床给药方案 临床给药方案个体化 给药方案个体化的必要性 生理状态(小儿、老人、妊娠、遗传缺陷等) 胃肠、心血管、肝肾疾病 药物治疗指数低 合并用药的药物相互作用 生物利用度改变
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一、概述（2）
给药方案个体化的依据
疗效与毒副反应
血药浓度水平及药代动力学参数
可通过重复一点法、稳态一点法或群体药代动 力学研究等方法确定药动学参数
>250 µ g/ml
350-400 µ g/ml >550 µ g/ml
抗风湿
抗炎 中毒反应
1600-1800 µ g/ml
可致死
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TDM的药理学基础(5)
血药浓度与剂量的相关性较差
研究报道，42例癫痫病人服用苯妥英钠
300mg/日，测血清浓度：
10-20 µ g/ml 11例（26.2%）
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上例：
解：将K= 0.693/2=0.3465h-1, t=6h, C= 0.1g/ml=100 g/l 代入上述方程，得 0.34656 logC0 = log100 + ————— = 2.903 2.303
得 C0 = 799.28 g/l 代入公式 D = C0 Vd= 799.28100 = 79.9mg 80mg 为保持手术者术后6h不痛，应给维持剂量为80mg.
治疗药物监测
Therapeutic Drug Monitoring
(TDM)
概述（1）
概念：
以药代动力学原理为指导，应用先进的分析技 术，测定血液或其它体液中药物浓度，用于药 物治疗的指导与评价，以实现临床治疗的个体 化用药
目的：
提高药物疗效，減少药物不良反应
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概述（3）
平均剂量给药与个体化给药
多数药物，药理作用的强弱和持续时间，与药 物在受体部位浓度呈正比


无法直接测定人受体部位药物浓度，故测定血 液中药物浓度
血药浓度与受体部位药物浓度形成可逆的平衡， 此平衡遵守质量作用定律 如地高辛，血清和心肌中浓度比 1:40-50
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TDM的药理学基础(2)
2.药效与血药浓度的相关性超过与剂量的相关性
临床需要进行TDM的各类药物
抗菌药物：庆大霉素、妥布霉素等氨基糖苷类；氯霉素、
万古霉素等
精神神经系统药：苯妥英钠、卡马西平、扑米酮、丙戊
酸和乙琥胺、丙米嗪、锂盐等
心血管系统药：地高辛、洋地黄毒甙、普鲁卡因胺、奎
尼丁、胺碘酮和利多卡因等
抗肿瘤药：甲氨喋呤等 其他：环孢素、茶碱、水杨酸等
临床给药方案设计的内容
给药途径、剂型、用法、用量、给药间隔等
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二、 给药方案设计
临床诊断及用药确定之后，给药方案设计主要包 括给药途径、药物剂型、给药剂量及给药间隔 1. 选择给药途径及药物剂型 考虑： 药物的理化性质（如溶解度、刺激性） 药物动力学特性（体内吸收、分布、消除） 患者疾病状况（病情轻重、合并症） 仅从药代动力学角度比较：
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举例：
某镇痛药t 1/2=2h，Vd=100L，血浓低于0.1g/ml时痛
觉恢复，为保持手术者术后6h不痛，求给药剂量D?
解：将t 1/2=2h，Vd=100L，C=0.1g/ml代入上式 D = CVd 2t/ t1/2 = 0.1100 2 6/2 = 80mg 或采用下述公式 logC = logC0 – K/2.303•t a) b) 先求C0 logC0 = logC + K/2.303•t 再求D D = C0 Vd
<10 µ g/ml >20 µ g/ml 23例（54.8%） 8例（19%） 其中3例>30 µ g/ml
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TDM的药理学基础(6)
3.有效血药浓度范围（therapeutic range）
指最低有效浓度（MEC）与最低毒副反应浓度 （MTC）之间的血药浓度范围
苯妥英钠
10-20 µ g/ml 抗癫痫、抗心律失常； 20-30 µ g/ml 眼球震颤； 30-40 µ g/ml 运动失调； >40 µ g/ml 精神异常； 血浓低于一定水平，不出现药理效应
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TDM的药理学基础(7)
有效血药浓度范围作为个体化给药的目标值
注意：有效血药浓度范围是统计学结论，并非
适用于全体患者
如：茶碱有效血浓10-20 µ g/ml ，老年患者有效 浓度可仅4 µ g/ml ，当血浓达到10.7 µ g/ml （一般人的MEC），已出现中毒反应
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TDM的药理学基础(8)
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TDM的实施方法（7）--血药浓度测定方法
免疫学方法 高自动化，操作简便，分析快速、准确； 仪器和试剂价格较贵，常用 色谱法 可同时测定原形药物和代谢物，灵敏度高； 色谱-质谱联用技术先进，灵敏度高，可进行结构分析 样品处理较复杂，样品量需要较多，测定费时 光谱法 灵敏度低，专一性差，少用 微生物测定法 抗生素药物
剂量 血药浓度 药理效应 (1)个体间的差异 (1)个体内的差异 (2)药物制剂的差异及 (2)疾病状况 给药途径 (3)合并用药 (3)疾病状况 (4)合并用药 (5)病人的依从性
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TDM的药理学基础(3)
血药浓度与药理作用的相关性较好
不同种属动物，相同血药浓度具有相似的药理效应， 如：
பைடு நூலகம்
保泰松的抗炎有效剂量
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TDM的实施方法（6）--血药浓度测定方法
免疫学方法
荧光偏振免疫法（FPIA） 酶联免疫吸附法（ELISA） 放射免疫法（RIA） 荧光免疫法（FIA） 色谱法（HPLC、GC） 色谱-质谱联用（LC/MS、GC/MS）
色谱法
光谱法 微生物测定法
紫外分光光度法 荧光分光光度法 原子吸收分光光度法
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TDM的实施方法(4) —测定什麽
3.活性代谢物
活性代谢物浓度高、活性强时应同时测定代谢物浓度
扑米酮转化为苯巴比妥与苯乙基二酰胺；
普鲁卡因胺及N-乙酰普鲁卡因胺； 乙胺碘呋酮及N-去胺碘呋酮； 普萘洛尔及4-羟基普萘洛尔
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TDM的实施方法(5) —测定什麽
4.对映体监测
优对映体（eutomer），劣对映体（distomer） 对映体间药效学差异： ① 药理作用主要有一个对映体产生，如萘普生主要药效 为S-萘普生(比R-强35倍)； ② 两对映体作用相反，如扎考比利R-为5-HT3受体拮抗 剂，S-为激动剂； ③ 对映体有严重副作用，如氯胺酮，副作用由R-对映体 产生； ④ 一种药理作用具有高度选择性，其他则少有或无，如 普萘洛尔-受体阻断活性S-型是R-型的100倍
② 多剂量给药：
血药浓度达稳态后采样，多采“偏谷浓度”。如地高 辛t1/2约36h，应在给药1周后采样
③ 如果怀疑病人中毒或急救，可随时采血
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TDM的实施方法(3) —测定什麽 1.原形药物浓度
血清或血浆中浓度测定；
全血中浓度测定，如环孢素、吲达帕胺
2.游离药物监测
血浆蛋白结合率高的药物，蛋白结合率降低时监测 有意义； 测定方法：平衡透析法、超速离心法、凝胶过滤法、 超滤离心法