PICS对无菌制剂生产GMP的新技术要求
PICS验证指南(中英文)
2. INTRODUCTIONThe basic principles and application of qualification and validation are describedin Annex 15 to the PIC/S and EU Guide to GMP.This document comprises individual Recommendations on four topics relatingto Equipment Qualification and Process Validation in pharmaceuticalmanufacture, as follows:Ø Validation Master PlanØ Installation and Operational QualificationØ Non-Sterile Process ValidationØ Cleaning ValidationThe four Recommendations comprising this document define general principles pertaining to each of the topics.2. 导言PIC/S和EU GMP指导原则的附录15中对确认(Qualification)和验证(Validation)的基本原则及应用进行了阐述。
本文件包含了药物生产过中与设备确认和工艺验证相关的如下这四个方面的建议：验证主计划安装和运行确认非无菌工艺验证清洗验证本文件中的建议确定了上述这四个方面的基本原则。
2.1 Purpose of the document2.1.1 The topics of these Recommendation documents reflect some of the areas in pharmaceutical manufacture identified by both Inspectorates and thePharmaceutical Industry as requiring guidance additional to that given in thecurrent PIC/S GMP Guide.2.1.2 The purpose of this document is to provide guidance for GMP inspectors in reviewing the issues covered to use for training purposes and in preparation for inspections.2.1 本文件的目的2.1.1 这些建议性文件的主题涉及的是那些审计人员和制药企业都认为需要对现行PIC/S GMP指导原则进行补充的领域。
2023版gmp指南无菌制剂解读
2023版gmp指南无菌制剂解读《无菌制剂生产质量管理规范》是药品行业中的一项重要指南，旨在规范无菌制剂的生产过程，确保产品的质量和安全性。
目前最新发布的GMP（Good Manufacturing Practice，良好生产规范）指南版本为2023版。
以下是对2023版GMP 指南中与无菌制剂相关内容的解读（基于一般原则，具体内容可能会有调整）：1. 环境控制：GMP要求无菌制剂生产场所必须具备严格的环境空气质量控制，包括空气过滤、清洁和消毒等要求。
空气质量控制范围和级别将根据产品的敏感性和生产条件的不同而有所调整。
2. 人员培训：要求无菌制剂生产人员接受适当的培训，熟悉无菌技术和操作规程，以确保在生产过程中遵循严格的操作要求。
3. 设备验证和清洁程序：GMP要求对相关的生产设备进行验证，并制定适当的清洁程序和验证方法，以确保设备在生产过程中不会引入微生物污染。
4. 原辅材料选择和控制：规范了无菌制剂原辅材料的选择与控制，包括溶剂、滤器、容器等，要求符合质量标准并确保无菌性。
5. 灭菌方法和验证：详细规定了灭菌方法和验证的要求，包括热灭菌、滤灭菌、气体灭菌等。
对灭菌效果的验证必须进行，并记录相关数据。
6. 注射剂制剂和监控：对于无菌注射剂的制造和监控提出了具体要求，包括灌装过程中的监测、封口验证、容器完整性测试等。
7. 生产过程监控：要求对无菌制剂的生产过程进行持续的监控，包括环境监测、生物指示物使用、微生物负荷测试等，以及记录和报告相关数据。
请注意，以上解读只是对2023版GMP指南中与无菌制剂相关内容的一般概述，并不详尽，实际应遵循正式的指南和相关法规。
对于具体的情况和产品，建议参考官方发布的GMP指南或咨询相关的专业人士获取更准确和详细的信息。
PICS发布针对GMP无菌要求的解释文件
PICS发布针对GMP无菌要求的解释文件PIC/S发布针对GM无菌要求的解释文件国际医药品稽查协约组织(PIC/S) 药品优良制造规范指导手册》由于无菌产品的特殊性〜GMP寸无菌产品要求从来都是药政部门与企业关注的重点。
1月8日〜药品检查协定和药品检查合作计划组织，PIC/S，发布了针对PIC/S-GMP第一附件,无菌药品制造，2008年修订版中重点条款的解释文件的新修订文本上一个修订文本是在2009年11 月24日发布的〜于2009年12月1日开始实施，。
这次发布的文件修订本已于2010年1月1日实施〜体现出此文件对药政官方与企业的重要性。
本报第一时间将新文本及其解释部分的译文予以刊登〜望能给相关企业以参考和帮助。
PIC/S 组织的成员国不仅包括欧盟大多数国家〜也包括了一部分欧洲的非欧盟国家〜例如瑞士与挪威〜还包括亚洲的马来西亚、新加坡〜北美洲的加拿大〜大洋洲的澳大利亚〜南美洲的阿根廷以及非洲的南非等国家。
PIC/S组织有四个合作方〜分别是欧洲药品质量和健康保障局，EDQM,欧盟药品管理局，EMEA,、联合国儿童基金会，UNICEF,以及世界卫生组织，WHO。
从某种意义上说〜PIC/S的GMP以及大多数PIC/S成员国的GMPf欧盟GMP都属同一个系列。
由于PIC/S成员国中既有发达国家〜也有发展中国家〜可见PIC/S-GMP具有广泛的国际基础。
新修订文件的发布〜给PIC/S组织的成员国在实施PIC/S-GMP第一附件过程中产生的一些具体问题提供了官方的解释。
这个文件发布后〜引起了我国业界的广泛关注〜业内人士普遍认为〜这个文件对我国药企在国外注册与认证有重大的影响。
理念与现实同步在GMP文件的文本上〜PIC/S-GMP与欧盟GM基本上保持同步修订〜其附件与条款的内容也基本相同，除了欧盟GM啲附件16 “产品放行人与批放行”没有被PIC/S批准外,。
PIC/S也表示〜“ PIC/S-GMP旨南第一附件与欧盟GMP旨南第一附件完全相同”〜“这两个指南在GMPh要求一致”。
PICS发布针对GMP无菌要求的解释文件
PIC/S发布针对GMP无菌要求的解释文件点击次数： 409 发表于：2010-01-21 15:05 转载请注明来自丁香园来源：中国医药报由于无菌产品的特殊性，GMP对无菌产品要求从来都是药政部门与企业关注的重点。
1月8日，药品检查协定和药品检查合作计划组织（PIC/S）发布了针对PIC/S-GMP第一附件（无菌药品制造）2008年修订版中重点条款的解释文件的新修订文本（上一个修订文本是在2009年11月2 4日发布的，于2009年12月1日开始实施）。
这次发布的文件修订本已于2010年1月1日实施，体现出此文件对药政官方与企业的重要性。
本报第一时间将新文本及其解释部分的译文予以刊登，望能给相关企业以参考和帮助。
PIC/S组织的成员国不仅包括欧盟大多数国家，也包括了一部分欧洲的非欧盟国家，例如瑞士与挪威，还包括亚洲的马来西亚、新加坡，北美洲的加拿大，大洋洲的澳大利亚，南美洲的阿根廷以及非洲的南非等国家。
PIC/S组织有四个合作方，分别是欧洲药品质量和健康保障局（EDQM）、欧盟药品管理局（E MEA）、联合国儿童基金会（UNICEF）以及世界卫生组织（WHO）。
从某种意义上说，PIC/S的GMP 以及大多数PIC/S成员国的GMP与欧盟GMP都属同一个系列。
由于PIC/S成员国中既有发达国家，也有发展中国家，可见PIC/S-GMP具有广泛的国际基础。
新修订文件的发布，给PIC/S组织的成员国在实施PIC/S-GMP第一附件过程中产生的一些具体问题提供了官方的解释。
这个文件发布后，引起了我国业界的广泛关注，业内人士普遍认为，这个文件对我国药企在国外注册与认证有重大的影响。
理念与现实同步在GMP文件的文本上，PIC/S-GMP与欧盟GMP基本上保持同步修订，其附件与条款的内容也基本相同（除了欧盟GMP的附件16“产品放行人与批放行”没有被PIC/S批准外）。
PIC/S也表示，“PIC/S-G MP指南第一附件与欧盟GMP指南第一附件完全相同”，“这两个指南在GMP上要求一致”。
PICS 对无菌药品生产重大变化的解释(032-2)
2. Basics 基础知识
2
2.1 Legal requirements (binding) 法律规定（约束）
Refer to national legislation 参照国家立法
2.2 Regulatory guidance (to be justified if not applied) 监管指南（如果不适用要合理）
3
到鼓励。
3. Definitions and abbreviations 定义和缩写
Room Classification 房间分级
Room classification is part of the initial qualification of a facility and is also normally performed during routine re-qualification. Both, classification activities and the final / to be achieved classification status for clean rooms / clean air devices are meant. This Annex directly links to clean room / clean air device classification according to ISO 14644. For qualification and validation and re-qualification see also PIC/S GMP Guide Annex 15. 房间分级是设施预确认的一部分，通常也和常规的再确认同时进行。 这两种分级活动，都意味着最终将实现对洁净室/空气洁净设备的分 级。本附件与按照 ISO 14644 进行的洁净室/空气洁净设备分级直接 相关。对于确认和验证，以及再确认参见 PIC / SGMP 指南的附件 15。
药品生产质量管理规范(新版GMP)附录：无菌药品
药品生产质量管理规范(新版GMP)附录：无菌药品第一章范围第一条无菌药品是指法定药品标准中列有无菌检查项目的制剂和原料药，包括无菌制剂和无菌原料药。
第二条本附录适用于无菌制剂生产全过程以及无菌原料药的灭菌和无菌生产过程。
第二章原则第三条无菌药品的生产须满足其质量和预定用途的要求，应当最大限度降低微生物、各种微粒和热原的污染。
生产人员的技能、所接受的培训及其工作态度是达到上述目标的关键因素，无菌药品的生产必须严格按照精心设计并经验证的方法及规程进行，产品的无菌或其它质量特性绝不能只依赖于任何形式的最终处理或成品检验(包括无菌检查)。
第四条无菌药品按生产工艺可分为两类：采用最终灭菌工艺的为最终灭菌产品；部分或全部工序采用无菌生产工艺的为非最终灭菌产品。
第五条无菌药品生产的人员、设备和物料应通过气锁间进入洁净区，采用机械连续传输物料的，应当用正压气流保护并监测压差。
第六条物料准备、产品配制和灌装或分装等操作必须在洁净区内分区域(室)进行。
第七条应当根据产品特性、工艺和设备等因素，确定无菌药品生产用洁净区的级别。
每一步生产操作的环境都应当达到适当的动态洁净度标准，尽可能降低产品或所处理的物料被微粒或微生物污染的风险。
第三章洁净度级别及监测第八条洁净区的设计必须符合相应的洁净度要求，包括达到“静态”和“动态”的标准。
第九条无菌药品生产所需的洁净区可分为以下4个级别：A级：高风险操作区，如灌装区、放置胶塞桶和与无菌制剂直接接触的敞口包装容器的区域及无菌装配或连接操作的区域，应当用单向流操作台(罩)维持该区的环境状态。
单向流系统在其工作区域必须均匀送风，风速为0.36-0.54m/s(指导值)。
应当有数据证明单向流的状态并经过验证。
在密闭的隔离操作器或手套箱内，可使用较低的风速。
B级：指无菌配制和灌装等高风险操作A级洁净区所处的背景区域。
C级和D级：指无菌药品生产过程中重要程度较低操作步骤的洁净区。
以上各级别空气悬浮粒子的标准规定如下表：新版GMP附录无菌药品注：(1)为确认A级洁净区的级别，每个采样点的采样量不得少于1立方米。
PICS指南
PIC/S指南文件&GMP审计指南目录1. 推荐：无菌工艺验证指导2. 推荐：无菌检测3. 推荐：对无菌工艺和无菌检验中使用的隔离器的指导建议4. PIC/S 指南：计算机化系统GMP指南5. 备忘录：药品质量控制实验室检查6. 标准操作程序：处理由于质量缺陷造成的紧急报警和召回的程序7. 标准操作程序：PIC/S检查报告格式8. GMP审计指南（Q7A）PI 007-22004年7月1日推荐无菌工艺验证指导无菌工艺验证指导目录1.执行历史 (1)2.简介 (1)2.1 目的 (1)2.2 范围 (1)2.3 一般信息 (1)3. 定义 (2)4. 工艺模拟检验程序 (4)4.1 总论 (4)4.2 液体产品 (4)4.3 注射粉针产品 (5)4.4 混悬产品 (5)4.5 冻干产品 (5)4.6 半固体产品（无菌软膏） (6)4.7 临床试验用物质和小批量产品............. (6)4.8 生物和生物技术产品 (6)4.9 无菌散装药物 (6)5. 工艺模拟检验条件 (7)5.1 检验操作 (7)5.2 培养基的选择 (7)5.3 培养条件 (8)5.4 检验读数 (8)5.5 检验频率 (8)6. 数据阐释 (9)7. 环境和人员监测 (11)7.1 沉降菌和尘埃离子 (11)7.2 尘埃离子监测 (11)7.3 微生物监测 (11)7.4 中断监测 (12)8. 员工培训 (12)9. 无菌工艺验证的重要因素 (13)9.1 容器系统完整性检验 (13)9.2 容器系统灭菌 (13)9.3 设备清洗和灭菌 (13)9.4 消毒 (14)9.5 过滤器验证 (14)9.6 排放过滤器 (15)9.7 设备维护和检验 (15)9.8 吹瓶-灌装-封口 (15)9.9 无菌检验 (16)10. 修订历史 (16)1.文件历史2. 简介2.1 目的2.1.1 本文件提供了对无菌工艺验证的现行指导。
无菌制剂生产中的最新GMP无菌隔离技术
无菌制剂生产中的最新GMP无菌隔离技术制药工程一班曹海燕20103612摘要：医药行业对无菌的要求越来越高，在无菌制剂生产中从原料药到生产的各个环节对无论隔离技术的要求也有了新的台阶，最新GMP无菌隔离技术有AGV小车，常见的隔离装置有RABS：Restrictive access barrier systems，限制通道的屏障系统。
RABS可以分为主动式（Active）和被动式（Passive）C-RABS：Closed-restrictive access barrier systems，密闭式限制通道的屏障系统。
ISOLATOR: 隔离装置。
关键词：无菌制剂、新GMP、隔离技术原料药冻干粉针剂引言从新GMP内容看，新版GMP借鉴了国际先进标准，着重细化了软件要求，在硬件上也提出了较高的技术要求，尤其在无菌制剂方面，变化最大。
该标准起点高，对药品生产控制和产量质量有更好的保证。
为了达到新版GMP的要求，在药品的生产各个过程都产生了相应的技术，本文主要介绍无菌制剂在原料药和冻干粉针剂生产核心区的应用。
正文1、无菌制剂在原料药生产中的运用隔离技术源于二战时期的手套箱，主要是用于放射性物质处理，大约20 年后开始应用到制药行业。
本文将通过描述隔离操作的应用范围，高级无菌工艺的概念，发展趋势，以及典型无菌原料隔离操作系统的应用案例。
隔离器即在一个控制工作区的围墙上应用屏障技术的一种密闭装置。
隔离技术源于二战时期的手套箱，当时主要是用于放射性物质的处理，其实质是为了保护操作人员免收放射性物质的伤害，大约20 年后应用到制药行业，二十世纪90年代美国辉瑞开始将RABS应用于药品生产上。
无菌隔离器的操作方式设备通常在正压下运行，在使用前需按规程有效地进行去污染。
一般用于处理无菌物料隔离器需遵循以下原则：（1）在隔离器内所有工作和物料的处理必须远程控制完成，在运行时不能有人员或身体部位直接进入隔离器的操作。
新版GMP对于无菌药品的要求
≥ 5μm
3520
20
3520
20
3520 352000 3520000
29 2900 29000
352000 3520000 不作规定
2900 29000 不作规定
5
2.洁净度级别的标准（新版GMP） 无菌药品GMP培训
洁净区微生物监测的动态标准
级别
A级 B级 C级 D级
浮游菌 cfu/m3
1 10 100 200
无菌药品GMP培训
13
3.无菌药品的厂房、设备设计
生产用隔离器
无菌药品GMP培训
14
3.无菌药品的厂房、设备设计
生产用隔离器
无菌药品GMP培训
15
4.环境监测
• 考虑以下方面
– 洁净度级别 – 空调净化系统验证中获得的结果 – 风险评估
• 合理确定取样点的位置
– 污染风险分析 – 每个位置不工艺的关系 – 对人流和物流有良好理解 – 强调产品存在风险的区域
9
3.无菌药品的厂房、设备设计
无菌药品GMP培训
非最终灭菌产品的生产操作示例（新版GMP）
B级背景 下的A级
处于未完全密封状态下产品的操作和转运，如灌装（或灌封）、 分装、压塞、轧盖等 灌装前无法除菌过滤的药液或产品的配制
直接接触药品的包装材料、器具灭菌后的装配以及处于未完全密 封状态下的转运和存放 无菌原料药的粉碎、过筛、混合、分装
– B级区
指无菌配制和灌装等高风险操作A级区所处的背景区域。
– C、D级区
指生产无菌药品过程中重要程度较低的洁净操作区。
4
2.洁净度级别的标准（新版GMP） 无菌药品GMP培训
各级别空气悬浮粒子的标准
PICS验证指南(中英文)
2. INTRODUCTIONThe basic principles and application of qualification and validation are describedin Annex 15 to the PIC/S and EU Guide to GMP.This document comprises individual Recommendations on four topics relatingto Equipment Qualification and Process Validation in pharmaceuticalmanufacture, as follows:Ø Validation Master PlanØ Installation and Operational QualificationØ Non-Sterile Process ValidationØ Cleaning ValidationThe four Recommendations comprising this document define general principles pertaining to each of the topics.2. 导言PIC/S和EU GMP指导原则的附录15中对确认(Qualification)和验证(Validation)的基本原则及应用进行了阐述。
本文件包含了药物生产过中与设备确认和工艺验证相关的如下这四个方面的建议：验证主计划安装和运行确认非无菌工艺验证清洗验证本文件中的建议确定了上述这四个方面的基本原则。
2.1 Purpose of the document2.1.1 The topics of these Recommendation documents reflect some of the areas in pharmaceutical manufacture identified by both Inspectorates and thePharmaceutical Industry as requiring guidance additional to that given in thecurrent PIC/S GMP Guide.2.1.2 The purpose of this document is to provide guidance for GMP inspectors in reviewing the issues covered to use for training purposes and in preparation for inspections.2.1 本文件的目的2.1.1 这些建议性文件的主题涉及的是那些审计人员和制药企业都认为需要对现行PIC/S GMP指导原则进行补充的领域。
新版GMP无菌药品生产要求课件
成品检验
对成品进行微生物检验，确保符合 规定。
空气净化与消毒
空气净化
采用空气过滤、紫外线照射等方法对空气进行净化。
空气消毒
采用化学或物理方法对空气进行消毒，常用的有臭氧、甲醛等。
水质管理与检验
水质管理
建立完善的水质管理制度，确保水质符合规定。
水质检验
对水质进行定期检验，确保水质符合生产要求。
新版gmp无菌药品生产要求的实施可以促进国内药品生产企 业提高生产水平，与国际药品生产标准接轨，增强国内药品 在国际市场的竞争力。
新版gmp无菌药品生产要求的主要内容
厂房设施和布局
新版gmp无菌药品生 产要求对厂房设施的 布局、设计、卫生条 件等进行了明确规定 ，要求合理划分生产 区域、设备设施及布 局符合要求。
物料管理
物料质量
物料的质量应符合规定的要求，包括原料、辅料、包装材料等，并经过严格的 质量控制和检验。
物料储存
物料的储存应符合规定的条件，如温度、湿度、光照等，并定期进行库存盘点 和清点。
生产过程管理
生产计划
应根据市场需求和生产能力制定合理的生产计划 ，并严格按照计划执行。
生产流程
生产流程应符合无菌药品生产的规范和标准，包 括工艺流程、操作步骤、质量控制等。
某制药公司的工艺验证案例
01
验证方案
实验设计
02
03
数据分析
该公司根据新版GMP要求，制定 了详细的工艺验证方案，确保工 艺流程的合理性和可行性。
验证实验采用随机分组设计，以 消除个体差异对实验结果的影响 。
实验结束后，对收集到的数据进 行统计分析，以评估工艺流程的 优劣。
PICS发布针对GMP无菌要求的解释文件
PICS发布针对GMP无菌要求的解释文件PIC/S发布针对GMP无菌要求的解释文件《国际医药品稽查协约组织(PIC/S) 药品优良制造规范指导手册》由于无菌产品的特殊性～GMP对无菌产品要求从来都是药政部门与企业关注的重点。
1月8日～药品检查协定和药品检查合作计划组织 ,PIC/S,发布了针对PIC/S-GMP第一附件,无菌药品制造,2008年修订版中重点条款的解释文件的新修订文本,上一个修订文本是在2009年 11月24日发布的～于2009年12月1日开始实施,。
这次发布的文件修订本已于2010年1月1日实施～体现出此文件对药政官方与企业的重要性。
本报第一时间将新文本及其解释部分的译文予以刊登～望能给相关企业以参考和帮助。
PIC/S组织的成员国不仅包括欧盟大多数国家～也包括了一部分欧洲的非欧盟国家～例如瑞士与挪威～还包括亚洲的马来西亚、新加坡～北美洲的加拿大～大洋洲的澳大利亚～南美洲的阿根廷以及非洲的南非等国家。
PIC/S组织有四个合作方～分别是欧洲药品质量和健康保障局,EDQM,、欧盟药品管理局 ,EMEA,、联合国儿童基金会,UNICEF,以及世界卫生组织,WHO,。
从某种意义上说～PIC/S的GMP以及大多数PIC/S成员国的GMP与欧盟GMP都属同一个系列。
由于PIC/S成员国中既有发达国家～也有发展中国家～可见PIC/S-GMP具有广泛的国际基础。
新修订文件的发布～给PIC/S组织的成员国在实施PIC/S-GMP第一附件过程中产生的一些具体问题提供了官方的解释。
这个文件发布后～引起了我国业界的广泛关注～业内人士普遍认为～这个文件对我国药企在国外注册与认证有重大的影响。
理念与现实同步在GMP文件的文本上～PIC/S-GMP与欧盟GMP基本上保持同步修订～其附件与条款的内容也基本相同,除了欧盟GMP的附件16“产品放行人与批放行”没有被PIC/S批准外,。
PIC/S也表示～“PIC/S-GMP指南第一附件与欧盟GMP指南第一附件完全相同”～“这两个指南在GMP上要求一致”。
PICS发布针对GMP无菌要求的解释文件
《国际医药品稽查协约组织（PIC/S）药品优良制造规范指导手册》由于无菌产品的特殊性，GMP对无菌产品要求从来都是药政部门与企业关注的重点。
1月8日，药品检查协定和药品检查合作计划组织（PIC/S）发布了针对PIC/S-GMP第一附件（无菌药品制造）2008年修订版中重点条款的解释文件的新修订文本（上一个修订文本是在2009年 11月24日发布的，于2009年12月1日开始实施）。
这次发布的文件修订本已于2010年1月1日实施，体现出此文件对药政官方与企业的重要性。
本报第一时间将新文本及其解释部分的译文予以刊登，望能给相关企业以参考和帮助。
PIC/S组织的成员国不仅包括欧盟大多数国家，也包括了一部分欧洲的非欧盟国家，例如瑞士与挪威，还包括亚洲的马来西亚、新加坡，北美洲的加拿大，大洋洲的澳大利亚，南美洲的阿根廷以及非洲的南非等国家。
PIC/S组织有四个合作方，分别是欧洲药品质量和健康保障局（EDQM）、欧盟药品管理局（EMEA）、联合国儿童基金会（UNICEF）以及世界卫生组织（WHO）。
从某种意义上说，PIC/S的GMP以及大多数PIC/S 成员国的GMP与欧盟GMP都属同一个系列。
由于PIC/S成员国中既有发达国家，也有发展中国家，可见PIC/S-GMP具有广泛的国际基础。
新修订文件的发布，给PIC/S组织的成员国在实施PIC/S-GMP第一附件过程中产生的一些具体问题提供了官方的解释。
这个文件发布后，引起了我国业界的广泛关注，业内人士普遍认为，这个文件对我国药企在国外注册与认证有重大的影响。
理念与现实同步在GMP文件的文本上，PIC/S-GMP与欧盟GMP基本上保持同步修订，其附件与条款的内容也基本相同（除了欧盟GMP的附件16“产品放行人与批放行”没有被PIC/S批准外）。
PIC/S也表示，“PIC/S-GMP指南第一附件与欧盟GMP指南第一附件完全相同”，“这两个指南在GMP上要求一致”。
PICS发布针对GMP无菌要求的解释文件
《国际医药品稽查协约组织（PIC/S）药品优良制造规范指导手册》由于无菌产品的特殊性，GMP对无菌产品要求从来都是药政部门与企业关注的重点。
1月8日，药品检查协定和药品检查合作计划组织（PIC/S）发布了针对PIC/S-GMP第一附件（无菌药品制造）2008年修订版中重点条款的解释文件的新修订文本（上一个修订文本是在2009年 11月24日发布的，于2009年12月1日开始实施）。
这次发布的文件修订本已于2010年1月1日实施，体现出此文件对药政官方与企业的重要性。
本报第一时间将新文本及其解释部分的译文予以刊登，望能给相关企业以参考和帮助。
PIC/S组织的成员国不仅包括欧盟大多数国家，也包括了一部分欧洲的非欧盟国家，例如瑞士与挪威，还包括亚洲的马来西亚、新加坡，北美洲的加拿大，大洋洲的澳大利亚，南美洲的阿根廷以及非洲的南非等国家。
PIC/S组织有四个合作方，分别是欧洲药品质量和健康保障局（EDQM）、欧盟药品管理局（EMEA）、联合国儿童基金会（UNICEF）以及世界卫生组织（WHO）。
从某种意义上说，PIC/S的GMP以及大多数PIC/S 成员国的GMP与欧盟GMP都属同一个系列。
由于PIC/S成员国中既有发达国家，也有发展中国家，可见PIC/S-GMP具有广泛的国际基础。
新修订文件的发布，给PIC/S组织的成员国在实施PIC/S-GMP第一附件过程中产生的一些具体问题提供了官方的解释。
这个文件发布后，引起了我国业界的广泛关注，业内人士普遍认为，这个文件对我国药企在国外注册与认证有重大的影响。
理念与现实同步在GMP文件的文本上，PIC/S-GMP与欧盟GMP基本上保持同步修订，其附件与条款的内容也基本相同（除了欧盟GMP的附件16“产品放行人与批放行”没有被PIC/S批准外）。
PIC/S也表示，“PIC/S-GMP指南第一附件与欧盟GMP指南第一附件完全相同”，“这两个指南在GMP上要求一致”。
PICS对无菌制剂生产GMP的新技术要求
PICS对无菌制剂生产GMP的新技术要求PIC/S对无菌制剂生产GMP的新技术要求□文/刘知音图/本报记者熊光明编者按:1月21日，本版刊登了PIC/S发布针对GMP无菌要求的解释文件的择要和新文本及其解释部分的译文，引起了业内反响。
今天，本版特邀国家级GMP检查员进一步细致地解释PIC/S对无菌制剂生产GMP的新技术要求。
望能给制药企业更好地理解相关文件助力。
2008年，PIC/S及欧盟均对无菌制剂生产GMP进行了修订，新增或细化了部分技术要求。
为了进一步统一现场检查标准，PIC/S分别于2009年12月1日、2010年1月1日实施了PI032-1和PI032-2，对无菌制剂生产GMP要求的重要变更进行解释说明。
在我国药品GMP规范修订之际，PIC/S的GMP技术要求及说明（以下简称GMP 要求）对我国制药行业GMP技术理解和实施，以及GMP检查员现场检查标准把握方面均具有很强的参考价值。
1．洁净区(室)级别划分洁净区(室)洁净级别确认是设施验证的一部分，并需要定期进行再确认。
洁净级别确认和洁净区监测是两个环节，应该明确予以区分并分别进行管理。
洁净级别的确认可以按照ISO14644-1的有关要求实施，确定最少取样点和取样量，同时可以参考ISO14644-1附录中对异常值的相关规定。
我国GMP未对这两个概念进行明确的区分，企业的理解也各不相同，甚至存在个别企业将监测数据统计分析结果作为洁净区回顾验证的情况。
在洁净级别确定中，将A级区5mm粒子的限度从1变更为20（这个变更与我国新版GMP二次征求意见稿的变更是一致的），主要是考虑到检测设备电子噪声、光散射等偏差因素。
按5mm粒子限度标准计量，A级区洁净级别相当于ISO4.8。
D级区没有规定动态的悬浮粒子限度，必要时企业应该根据风险分析结果和历史监测数据，自行建立D级区的动态悬浮粒子限度。
在洁净级别要求中，涉及“动态”和“静态”两个概念，这两个概念虽然不是新出现的，但值得企业和检查员注意的是，企业必须通过SOP对这两个概念进行定义，必要时应根据每个生产操作间的不同要求分别进行定义，在SOP中规定设备的安装状态、运行状态以及人数的限制。
新版GMP无菌药品生产要求
无菌区着装和更衣确认
• 《药品生产质量管理规范》2010 修订版：
第三十四条 任何进入生产区的人员 均应按规定更衣。工作服的选材、式 样及穿戴方式应与所从事的工作和空 气洁净度级别要求相适应。
无菌区着装和更衣确认
• 规范附录1：无菌药品 • 第二十四条 工作服及其质量应当与生产操作的要求及操作 区的洁净度级别相适应，其式样和穿着方式应当能够满足保 护产品和人员的要求。各洁净区的着装要求规定如下： • D级洁净区：应当将头发、胡须等相关部位遮盖。应当穿合适 的工作服和鞋子或鞋套。应当采取适当措施，以避免带入洁 净区外的污染物。 • C级洁净区：应当将头发、胡须等相关部位遮盖，应当戴口罩 。应当穿手腕处可收紧的连体服或衣裤分开的工作服，并穿 适当的鞋子或鞋套。工作服应当不脱落纤维或微粒。 • A/B级洁净区：应当用头罩将所有头发以及胡须等相关部位全 部遮盖，头罩应当塞进衣领内，应当戴口罩以防散发飞沫， 必要时戴防护目镜。应当戴经灭菌且无颗粒物（如滑石粉） 散发的橡胶或塑料手套，穿经灭菌或消毒的脚套，裤腿应当 塞进脚套内，袖口应当塞进手套内。工作服应为灭菌的连体 工作服，不脱落纤维或微粒，并能滞留身体散发的微粒。
第十三章 第十四章
自检（4条） 附则（4条 42术 语）
无菌药品
• 什么是无菌药品？
• 无菌药品是指法定药品标准中列有 无菌检查项目的制剂和原料药，包 括注射剂、眼用制剂、无菌软膏剂、 无菌混悬剂等。
人员
• 从事无菌药品生产的人员接受哪些 特别的培训？
• 对从事无菌药品生产的人员有哪些 卫生要求？ • 从事无菌药品生产的人员怎样做才 能保持物品和表面无菌？
• 第二十九条 所有人员都应接受卫生要求的培训， 企业应建立人员卫生操作规程，最大限度地降低 人员对药品生产造成污染的风险。
新版GMP解读(无菌制剂)
无菌制剂附录—原则
第四条 无菌药品按生产工艺可分为两类：采用最终 灭菌工艺的为最终灭菌产品；部分或全部工序采用 无菌生产工艺的为非最终灭菌产品。
第五条 无菌药品生产的人员、设备和物料应通过气 锁间进入洁净区，采用机械连续传输物料的，应当 用正压气流保护并监测压差。
第六条 物料准备、产品配制和灌装或分装等操作必 须在洁净区内分区域（室）进行。
无菌制剂附录—洁净级别及监测
在密闭的隔离操作器或手套箱内，可使用较低 的风速。
B级：指无菌配制和灌装等高风险操作A级洁 净区所处的背景区域。
C级和D级：指无菌药品生产过程中重要程度 较低操作步骤的洁净区。
以上各级别空气悬浮粒子的标准规定如下表：
无菌制剂附录--洁净级别及监测
洁净度级别
无菌制剂附录--洁净级别及监测
偶发事件及任何系统的损坏。灌装或分装时， 由于产品本身产生粒子或液滴，允许灌装点 ≥5.0μm的悬浮粒子出现不符合标准的情况。
（三）在B级洁净区可采用与A级洁净区相似 的监测系统。可根据B级洁净区对相邻A级洁 净区的影响程度，调整采样频率和采样量。
无菌制剂附录--洁净级别及监测
注： （1）轧盖前产品视为处于未完全密封状态。 （2）根据已压塞产品的密封性、轧盖设备的设计、铝盖的特性等因素，轧 盖操作可选择在C级或D级背景下的A级送风环境中进行。A级送风环境应当至少 符合A级区的静态要求。
无菌转移
灌装到冻干
无菌制剂附录—隔离操作技术
第四章 隔离操作技术
第十四条 高污染风险的操作宜在隔离操作器中 完成。隔离操作器及其所处环境的设计，应当能 够保证相应区域空气的质量达到设定标准。传输 装置可设计成单门或双门，也可是同灭菌设备相 连的全密封系统。
PICS 2008年GMP修订版附件1解释
PIC/S 2008年GMP修订版附件1无菌药品生产最重要变更的解释□杜丽华徐禾丰译1.洁净室/洁净空气设施分级解释：GMP附件1修订版在第4到第7节的描述中清楚地区分了洁净室/洁净空气设施的分级，并在第8~20节描述了洁净室的监测。
第3节：定义了静态与动态两个状态，但这并不是新的。
当然，值得注意的是公司需要SOPs来定义静态和动态，可能每个生产房间都需要具体规定。
这些SOPs应当包括待安装的设备与运行的定义，以及允许存在的操作人员的数量。
一般来说，洁净室/洁净空气设施的分级需要按照EN ISO14644-1与GMP附件1第4节列表中定义的尘粒数目所适用的限度来进行。
为了证明室内尘粒的均匀性，应当选择探头位置。
应当按照ISO14644-1第4.4节及ISO14644-3的第B.1.4节来准备分级报告。
另外，监测不需要按照EN ISO14644-1来实施。
实施中可以减少采样点与采样量。
以实验为基础的正式的风险分析研究以及对监测结果的分析（至少6个月以上的运行数据）应该作为决定频率和限度的基础。
对这些频率与限度应当基于工艺，当设定操作警戒限度和行动限度时，应该考虑到初始的确认结果以及进行中的监控数据。
对这些限度以及采样点应该定期进行审核，以保证起初考虑的风险的时效性。
这些频率和限度应该以工艺为基础，确认的结果应该予以考虑。
第4节:新文本：洁净室及洁净空气设施应当按照EN/ISO14644-1进行分级。
应将级别的划分与操作工艺环境的监测明确区分开来。
解释：洁净室/空气洁净设施的确认应当按照EN ISO14644-1的有关条款进行。
与以前的版本相比，新文本在本节对最大允许尘粒数进行了变更。
尤其是A级5μm的最大允许尘粒数/m3已经从1变更为20。
对A级来说，5μm的尘粒数量相应的ISO类别为4.8。
对于D级，没有规定动态限度；如果可能，公司应当基于风险分析和历史数据来建立动态限度。
第5节:新文本：针对级别划分的目的，EN/ISO14644-1方法学定义了最少采样点的位置与样本大小。
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PIC/S对无菌制剂生产GMP的新技术要求
□文/刘知音图/本报记者熊光明
编者按:
1月21日，本版刊登了PIC/S发布针对GMP无菌要求的解释文件的择要和新文本及其解释部分的译文，引起了业内反响。
今天，本版特邀国家级GMP检查员进一步细致地解释PIC/S对无菌制剂生产GMP的新技术要求。
望能给制药企业更好地理解相关文件助力。
2008年，PIC/S及欧盟均对无菌制剂生产GMP进行了修订，新增或细化了部分技术要求。
为了进一步统一现场检查标准，PIC/S分别于2009年12月1日、2010年1月1日实施了PI032-1和PI032-2，对无菌制剂生产GMP要求的重要变更进行解释说明。
在我国药品GMP规范修订之际，PIC/S的GMP技术要求及说明（以下简称GMP要求）对我国制药行业GMP技术理解和实施，以及GMP检查员现场检查标准把握方面均具有很强的参考价值。
1．洁净区(室)级别划分
洁净区(室)洁净级别确认是设施验证的一部分，并需要定期进行再确认。
洁净级别确认和洁净区监测是两个环节，应该明确予以区分并分别进行管理。
洁净级别的确认可以按照ISO14644-1的有关要求实施，确定最少取样点和取样量，同时可以参考ISO14644-1附录中对异常值的相关规定。
我国GMP未对这两个概念进行明确的区分，企业的理解也各不相同，甚至存在个别企业将监测数据统计分析结果作为洁净区回顾验证的情况。
在洁净级别确定中，将A级区5mm粒子的限度从1变更为20（这个变更与我国新版GMP二次征求意见稿的变更是一致的），主要是考虑到检测设备电子噪声、光散射等偏差因素。
按5mm粒子限度标准计量，A级区洁净级别相当于ISO4.8。
D级区没有规定动态的悬浮粒子限度，必要时企业应该根据风险分析结果和历史监测数据，自行建立D级区的动态悬浮粒子限度。
在洁净级别要求中，涉及“动态”和“静态”两个概念，这两个概念虽然不是新出现的，但值得企业和检查员注意的是，企业必须通过SOP对这两个概念进行定义，必要时应根据每个生产操作间的不同要求分别进行定义，在SOP中规定设备的安装状态、运行状态以及人数的限制。
在洁净级别确认中，应该使用采样管较短的便携式尘埃粒子计数器，以避免在远程采样系统中≥5mm粒子的沉降。
这个新规定（与我国新版GMP二次征求意见稿一致）表明，在洁净级别确认过程中，不能再使用老式的长管式粒子计数器，因为其吸
附过多的尘粒，特别是≥5mm的粒子。
因此，在洁净级别确认时，要使用短管便携式尘埃粒子计数器，并优先使用无管的尘埃粒子计数器。
特别提醒检查员注意的是，在尘埃粒子计数器的检定证书上应体现采样管的长度以及材质(不锈钢或聚合物)，若用尘埃粒子计数器进行外部检定，企业应当在现场用等动力探针进行比较测定，确认其计数系统的完好性。
企业可以按照ISO14644-2的规定实施洁净级别的再确认，对A级区而言，应该每6个月测一次风速、过滤器完整性以及压差。
对于B级区而言，每6个月进行一次静态确认，每一年进行一次动态确认。
对于其他洁净级别，每年进行一次确认，并规定最长的延迟时间。
若企业采用其他方法进行再确认，必须经过相关证明。
洁净区(室)监测中的取样点和取样量可以比洁净级别确认时的取样点和取样量少，应该通过正式的风险分析研究和对监测结果的分析(至少要有6个月以上的运行数据作为分析基础)，来确定监测频次和限度。
同时，监测频次和限度的确定也要考虑到生产工艺因素，监测限度及取样点应该定期进行回顾验证，以保证监测行为的有效性。
2．洁净区监测
应当对洁净区(室)和洁净空调进行监测，并依据风险分析以及洁净级别确认结果来确定取样点。
这意味着洁净区监测不是照搬ISO14644-1的做法，而是基于正式的风险分析来确定监测的频次、取样点及取样数量，其中，关键操作位置必须被覆盖。
我国GMP还没有细致地关注到环境监测取样点的问题，取样点的可代表性问题值得我国GMP借鉴和进一步深入研究。
对A级区而言，粒子监控应当涵盖整个关键工序的生产过程，包括设备组装，目的是及时发现粒子数异常等情况，但如果生产操作会损坏计数器，例如活的生物、放射性危险等，这种情况可以例外。
由于岗位操作者对监测结果有很大影响，企业应通过SOP规定警戒限度，并事先规定纠正措施。
对于Ｂ级区而言，推荐使用相同的监测方法，监测频次可以适当减少。
Ｂ级区的监测应该采用适宜的频次和取样量，以及时发现粒子超标问题并报警。
对于C级和D级区而言，应该通过风险管理手段来确定取样数及监测频次，风险管理过程至少应包括风险识别、风险分析和风险评价，没有必要进行连续的监测，但是监测频次应高于洁净级别再确认的频次。
粒子监测系统应包括独立的粒子计数器、连接于同一(或者是两个组合在一起)计数器的多个采样点。
远程取样系统运行中，因采样管长度和半径因素导致粒子丢失的情况必须考虑在内，特别要关注远程采样过程中5mm颗粒的沉降情况，一般情况下1.5米长S形弯管可吸附约30%的5mm颗粒，企业必须对采样器以及0.5mm、5mm 的采样系统进行确认。
我国尘埃粒子计数器一般由计量部门按照国家校准标准进行校准，校准标准中主要关注了自净时间、流量误差、粒径分布误差等计量特性，暂时没有考虑到采样管长度、弯管直径及材质对尘粒吸附的情况及对测量结果的影响。
监测时的采样量可以与洁净级别确认中的采样量不同，监测采样的重点在于快速采样(特别是在关键区域)，能及时发现粒子超标或漂移的情况，及时报警并处理。
有关环境监测采样量的问题在我国一直存在争议，笔者认为应该重点关注环境监测的目的，而不是仅仅关注具体的采样数量。
3．微生物监测
PIC/S就微生物监测方面的要求并没有进行变更，但是值得检查员和企业注意的是，对于无菌A级区而言，每当发现微生物污染都必须进行彻底的调查，对微生物种类进行鉴别并考察其对放行批的影响。
应该明确每个布碟的微生物限度，同时，布碟取样时间不得少于4小时，除非整个工艺操作少于4小时。
4．灭菌前的微生物污染水平监测
无菌产品均应在灭菌(除菌)前进行微生物污染水平的监测，必须结合F0值和除菌效率制定相应的微生物负荷限度，以保证10-6无菌保证水平。
对于过度杀灭的产品而言，可以定期监测灭菌前的微生物限度，检查间隔周期需要通过验证进行确定。
对于参数放行的产品，应当每批进行微生物限度监测，并将其作为中间品控制的一部分。
应开展适当的风险评估，以确定是否需要对内毒素污染水平进行监控，必要时应对内毒素污染情况进行监控。
灭菌前的取样，应从已灌封容器中进行。
在可能的情况下，应对溶液型制剂，特别是大容量注射液，在靠近灌装点的位置安装过滤器来进行除菌过滤。
对于除菌过滤，应考虑以过滤器的过滤效率来确定药液中微生物限度标准。
当企业采用串联2个过滤器进行除菌过滤时，分两种情况分别进行管理：若采用2步过滤的情况，则应在第二步过滤前进行取样监测，例如，将药液通过第一步过滤进入缓冲罐，然后在灌装之前再进行第二步过滤；若采用过剩过滤系统(第二个串联过滤器的目的是为了安全保证，如果其中一个过滤失败，仍然可以达到所需的无菌保证水平)，则应在过滤之前进行取样监测。
我国现在无菌药品生产过程中，串联2个过滤器进行除菌过滤的情况比较普遍，但企业对过滤器串联除菌的目的没有开展研究，没有对串联使用的过滤器及除菌前的微生物污染水平进行科学、系统的分析、研究和管理。
5．离开无菌区后到轧盖前的环境要求
直到完全轧盖密封，所有暴露工序均应在A级区进行(送A级风)，包括连接无菌操作区域和轧盖区域的输送管道、冻干瓶从冻干机到轧盖设备的转运以及轧盖设备
等。
直到胶塞全部压入前，半压塞冻干产品只能暴露在A级区。
胶塞连接性能(指加塞的容易程度)、未加塞或加塞有误情况发现系统的全面验证、人员的限制进入、操作人员的良好培训等对无菌操作来说都非常重要。
对冻干产品而言，产品自灌装机到冻干机必须在B+A条件下进行，传送到轧盖设备的过程应该在A级条件下。
对液体和粉针产品而言，传送到轧盖设备的过程应该在A级条件下。
对所有产品而言，轧盖应当在A级条件下。
当轧盖工序在无菌区时，铝盖必须经过灭菌。
轧盖A级区可以只进行静态确认，在无操作人员干扰下，轧盖设备及传送装置环境符合静态Ａ级要求。
应进行烟雾试验，空气不一定必须形成单向流，但需要证明瓶子得到了充分的保护。
企业应在风险评估的基础上，确定不可见颗粒与微生物污染的监测限度要求。
对轧盖过程而言，严格的人员进入限制和隔离器的使用有助于环境符合要求，并减少人员的直接影响。
从PIC/S的技术要求解释说明不难看出，GMP实施过程及现场检查是基于风险评估的管理过程，所有限度标准的确定均应建立在验证数据的基础上，应该深刻领会技术要求的目的，进而把握现场检查标准和有的放矢地实施GMP规范管理。