RA发展报告终稿

类风湿关节炎发展报告

一、我国研究现状

（一）发病机制

遗传因素与RA的发病及预后密切，是决定RA易感性和严重程度的主要因素之一。近年来，我国在RA遗传研究方面取得了明显的进展，例如，发现在汉族人群中LCE3C_LCE3B基因缺失、LILRA3基因、白介素（IL）-33基因以及与HLA-DRB1共享表位(SE)相连锁的SE-DQ3/4/5单倍体为RA发病的高风险遗传因素，且主要与抗瓜氨酸蛋白抗体(ACPA)阳性RA易感相关。通过全基因组关联研究（GW AS），发现DPP4和CDK5RAP2基因为新的汉族RA遗传因素。

自身免疫反应的发生与调控是目前RA发病机制的主要研究方向之一。在RA获得性免疫方面，研究主要集中在对T细胞和B细胞。

Th1细胞被认为是RA的主要致病细胞之一，而近年来，Th17细胞在RA发病中的作用也逐步受到重视。此外，外周血中的滤泡辅助性T细胞前体细胞pTfh也被证明参与RA发病，在RA自身抗体的产生中发挥着重要作用。研究表明，RA患者关节部位的Treg的Foxp3分子会发生异常的磷酸化修饰，导致其免疫抑制功能发生缺陷。而RA中Treg偏向Th17的可塑性增加，也很可能与RA病情相关。针对RA中Treg的功能异常和不稳定性。我国学者通过体外诱导在炎性环境中保持免疫调节功能稳定的iTreg，成功完成了治疗CIA的动物实验，为未来的RA临床治疗技术提供了新方向。

近期研究证明，调节性B10细胞在胶原诱导的关节炎CIA小鼠中数量减少，体外扩增B10细胞回输可以显著缓解小鼠关节炎症状。而RA患者体内调节性B细胞在炎症环境中数量减少、功能下降，并与病情相关。

在RA自身免疫的先天免疫研究领域，关节滑膜细胞作为导致RA关节破坏的直接致病细胞，一直是研究的热点。在滑膜细胞和RA发病机制方面，我国科学家研究证实滑膜细胞可以表达多种TLR，促进Th1以及Th17细胞介导的炎症反应；缺氧可以进一步激活TLR 介导的炎症反应，加重RA的发病。此外，国内学者的研究揭示Cyr61对于RA滑膜细胞的致病功能至关重要。通过系统揭示Cyr61及其相关调控通路在滑膜细胞炎症中的作用和有效抑制Cyr61的单抗药物发明的研究成果有望为RA治疗的生物制剂提供新的候选药物。

我国学者新近研究发现，DC来源的IL-6可以促进Th17细胞的分化，参与RA等自身免疫病的发病。而Human Secreted Stabilin-1−Interacti ng Chitinase-like Protein则可能通过促

进巨噬细胞炎症反应而加重RA。

感染、吸烟、性别及内分泌、地理与气候以及其他诸如外伤、肥胖、药物等的环境因素被认为可能参与RA的发病。研究领域主要涉及EB病毒、HPV病毒以及巨细胞病毒。虽有多篇报道发现了以上病毒与RA发病的关系，但结果尚不一致。病毒参与RA发病以及在发病中的具体作用均有待进一步论证。近年来，吸烟在RA发病中的作用越来越受到国内同行的重视。研究表明，吸烟不仅可参与RA的发病，还影响RA患者的凝血与纤溶障碍。RA 发病率女性高于男性以及怀孕可以缓解RA症状提示RA与性别及内分泌因素相关。其他因素目前在RA发病中作用均有报道，但仍需进一步的实验证据。此外，国内有关肠道菌群在RA发病中的作用正在进行中。

（二）抗原筛选和生物标记物

我国学者近年来研究发现，RA相关性自身抗原主要包括1、滑膜成分抗原：如II型胶原(CⅡ)及其其优势抗原决定簇(表位)C II 26l~273氨基酸表位肽。人软骨糖蛋白一39；滑膜组织中的自身抗原P68。2、非关节来源的自身抗原：葡萄糖6-磷酸异构酶(GPI)：GPI可见于各种细胞胞浆内，是糖酵解和糖异生过程的重要酶类，并可作为一种细胞因子或生长因子分泌于细胞外，诱导髓样干细胞向单核细胞及B细胞向成熟抗体分泌细胞的分化。RA患者滑液及血浆存在高滴度GPI抗体及可溶性GPl分子。3、最近研究发现纤维蛋白原等抗原在RA表达增高。4、血清生物学标记物：最近，我国学者发现了RA血清中的标记物，包括血小板反应蛋白-1等。这些标记物多为炎性标记物。5、遗传标志物：最近应用基因芯片技术筛选了RA 外周血单个核细胞，CD4+T淋巴细胞及滑膜软骨细胞的上调基因，发现CCR1、IL-8、IL-lβ等大量炎性因子相关基因在外周血单个核细胞高表达；干扰素诱导蛋白-1，TNF-α诱导蛋白2等基因在CD4+T淋巴细胞高表达，大量TNF-α和IL-lβ调节基因在滑膜软骨细胞高表达。

RA患者早期诊断和治疗对于控制病情发展具有重要意义。目前可以用来诊断早期RA 的血清学相关自身抗体主要有：AKA、APF、AFA、抗CCP抗体、抗P68、抗Sa抗体、抗Fib、抗RA33抗体等。血清中抗突变型瓜氨酸化波形蛋白（MCV）也已成为早期类风湿关节炎的新诊断标志物。

（三）免疫治疗

在新型DMARDs药物方面，艾拉莫德（iguratimod，T-614）是国内用于治疗活动性类风湿关节炎的新药。该药可抑制IFN-γ、IL-1、IL-6、TNF-α等细胞因子、免疫球蛋白（IgM 、IgG ）的产生并选择性抑制COX-2，同时具有抗骨吸收及促进骨形成的作用，IV期临床实

验显示了对RA很好的临床效果。含笑内酯（Micheliolide，MCL）是一种新型抗炎药物，已完成临床前期实验。动物实验证实MCL可以下调Th1、Th17的比例，减少表达TNF-α

的CD4+T细胞比例,并能够上调Th2亚群在CD4+T细胞中的比例，有助于患者体内Th1/Th2平衡的恢复。

国内关于RNA干扰在RA治疗中的研究主要涉及三方面，即抑制人类白细胞抗原（HLA）-DR、促炎因子表达或抑制滑膜成纤维细胞增殖。（1）针对（HLA）-DRB1的RNA干扰：靶向HLA-DRB1*0401基因的siRNA序列，通过脂质体转染导入到临床检测为HLA-DRB1*0401基因型的RA患者的PBMC中。（2）抑制促炎因子表达的RNA干扰：研究最为深入的是TNF-α siRNA。关节腔局部注射TNF-α siRNA可有效抑制滑膜炎症并减少骨质破坏。靶向COX-2 siRNA可导致COX-2以及TNF-α、IL-1β、IL-6等炎性细胞因子表达下降。（3）抑制滑膜成纤维细胞过度增殖的RNA干扰：RNA干扰特异性沉默Bcl-xl可以明显下调RA滑膜细胞抗凋亡因子Bcl-xl的表达，抑制滑膜细胞的过度增殖。

靶向多肽方面，我国学者从类风湿关节炎的关键点-阻断T细胞对抗原的结合入手，利用II型胶原（CII）修饰肽竞争性抑制T细胞对致病抗原的识别。目前研究发现，CII修饰肽可减轻关节炎大鼠的自身免疫性炎症，可能对RA具有治疗作用。进一步针对流感血凝素(HA)抗原肽的研究发现，HA抗原变构肽可以促进CIA小鼠体内的调节性T细胞增殖，同时降低Th17/Th1等致炎性T细胞的水平，从而发挥治疗作用。目前CII修饰肽药物已经在申报临床实验。

靶向蛋白方面，目前已开发出了针对TNF-α受体的融合蛋白，并在临床上显示了很好的疗效及安全性。更多的靶向蛋白药物处于设计和动物实验阶段，如针对促破骨细胞分化分子DKK-1的阻断单抗、针对炎性因子Cyr61的阻断单抗等。一些新型融合蛋白如OPG-HSP70等也被证明可以对大鼠CIA发挥治疗作用。多靶点药物目前也在研究中，如同时靶向TNF-α和RANKL的RTFP-2蛋白、同时靶向IL-6和TNF-α的融合单抗等。

细胞治疗方面，自体干细胞移植治疗难治性RA一度作为对常规治疗方法抵抗的RA患者的一种补救疗法，但移植后疾病的复发常见，且前期预处理操作复杂，对医院及医师要求均较高，治疗费用高，目前未获批用于临床。

虽然B细胞在RA患者关节滑膜内数量低，然而研究发现B细胞在RA发病机制中发挥了重要作用。采用抗CD20嵌合型单克隆抗体-利妥昔单抗治疗RA得到了较好疗效，且其疗效的出现与CD20+B细胞数目减少相吻合。有学者认为针对B细胞的治疗可能使RA达到真正意义上的长期缓解。