药物化学 第六章 第二节 非甾体抗炎药

酸性（pKa 5.2 )
易溶于氢氧化钠及碳酸钠溶液
O OH
鉴别反应
异羟肟酸铁盐反应
O OH
代谢
代谢迅速 代谢主要发生在异丙基的-1和-2氧化
首先氧化为醇，再氧化为酸 所有的代谢物都失活
O
OH
O
HO (+) ibuprof en
O
HO
OH
O OH
O OH
HO (+) isomer major
第二节 非甾体抗炎药
Nonsteroidal Antiinflammatory Agents
炎症
机体对感染的一种防御机制
主要表现为红肿，疼痛等
抗炎药物的作用
治疗胶原组织疾病
如风湿、类风湿性、关节炎、风湿热、骨关 节炎、红斑狼疮和强直性脊椎炎等疾病
除苯胺类外，解热镇痛药多具有抗炎作 用
O N
O
Cl
O
N
O
N
OH
O
OH H N
O OH
一.吡唑酮类(3,5-吡唑烷二酮）
5O
4
N1 O 3 N2
Phenylbutazone (保泰松）
O N ON
OH
Oxyphenbutazone （羟布宗）
羟布宗
Oxyphenbutazone 羟基保泰松
O
N
O
N
OH
发现-氨基比林（Aminophenazone）
O
N
O
N
O
N
O
N
OH
羟布宗的代谢
二.邻氨基苯甲酸类
O OH
NH
O
OH
NH
Cl
Cl
Mefenamic Acid （甲芬那酸）
Meclofenamic Acid （甲氯芬那酸）
甲芬那酸
Mefenamic Acid
O OH H
N
临床作用
用于风湿性和类风湿性关节炎
抗炎活性约Phenylbutazone的1.5倍 Meclofenamic acid作用为Mefenamic acid
在Antipyrinee分子中引入二甲氨基
受吗啡结构中有甲氨基的启发
N N
N O
发现-淘汰氨基比林
曾广泛用于临床 可引起白细胞减少及粒细胞缺乏症等 各国相继淘汰
N N
N O
发现-安乃近
在Aminophenazone的分子中引入水溶性基团亚 甲基磺酸钠，得到安乃近
N N
O
O-Na+ NS
应用
其消炎、解热、镇痛作用强于阿司匹林， 类风湿性关节炎、骨关节炎、急性痛风、特
别适合于肠胃不能耐受阿司匹林的患者
同类药物
F
O
OH
氟比洛芬
O O OH
酮洛芬
O
O
OH
N
吲哚洛芬
五.苯乙酸类及1,2-苯并噻嗪类
ONa
O NH
Cl
Cl
OH O
4
3N
N
H
N2
S
O 1O
Diclofenac Sodium Piroxicam
O OH
引入甲基或乙基
X
S构型
主要学习内容
O
重点药物
N
O
N
OH
羟布宗
甲芬那酸
吲哚美辛
O
OH
布洛芬
O N
吡罗昔康
O
选择性COX-2抑制剂 Cl
构效关系
OH O
NH N
N S OO
O OH H
N
O OH
O NH2 S
O
CH3
N N
CF3
O O OH
Ketoprofen (酮洛芬）
1H
OH
2
O6
O
Naproxen
（萘普生）
布洛芬
Ibuprofen 异丁苯丙酸
O OH
结构和化学名
a-甲基-4-（2-甲基丙基）苯乙酸 a-Methyl-4-（2-methyl propyl）
benzene acitic acid
O OH
*
理化性质
FF F
塞利西布为一典型的COX-2抑制 剂，为根据其COX酶的特征运用 现代药物设计的方法所设计的新 药。非甾体抗炎药物作用的靶点 为COX抑制剂，传统的非甾体抗 炎药是通过抑制存在包括在胃肠 道和肾脏等部位的COX异构酶减 少生理上的前列腺素的形成来产 生其生物活性。因此，它不可避 免产生对胃肠道和肾脏的毒性。
OH (+) isomer
OH O
O OH
O OH
体内消旋
无论服用Ibuprofen的哪种异构体，其主要代 谢产物为S（+）-构型
R（-）体在体内可以转化为S（+）体
两种异构体生物活性等价
在其它芳基丙酸中也能被观测
O OH
O OH
应用
消炎镇痛作用强，副作用低 风湿类及风湿性关节炎 神经炎 骨关节炎 咽喉炎 气管炎
385位酪氨酸
+ 120位精氨酸
袋状亲水区
+
120位精氨酸
COX-1和COX-2的结构
COX-1
COX-2
385位酪氨酸
磺酰胺侧链的氮与 513位精氨酸和90 位组氨酸形成氢键
+
+ 120位精氨酸
+
385位酪氨酸
+
120位精氨酸
选择性COX-2抑制剂
塞利西布Celebrex
OO S
H2N
N N
CH3
但长期和大量使用有胃肠道反应
HO
O
O OO
HO
N
H
分类
吡唑酮类 邻氨基苯甲酸类 吲哚乙酸类 芳基烷酸类 其它
O
OH
O N
O
Cl
O
N
O
N
OH
O
OH H N
O OH
主要介绍药物
吡唑酮类 -羟布宗
邻氨基苯甲酸类 -甲芬那酸
吲哚乙酸类
-吲哚美辛
芳基烷酸类 -布洛芬
其它
-吡罗昔康
O
OH
环氧合酶--药物的新靶点
肾炎 阿尔茨海默病 癌症 动脉粥样硬化
作用机制小结
解热镇痛药和非甾体抗炎药的作用机理 主要是抑制COX，
减少了Prostaglandins的合成 起到解热、镇痛、抗炎的作用
芳基丙酸类消炎镇痛药构效关系
对位也可以取代 芳基、杂环、脂环等
Ar
非共平面间位F， Cl，活性增强
(双氯芬酸钠）
（吡罗昔康）
吡罗昔康
Piroxicam# 炎痛昔康
OH O
NH N
N
S
O
O
活性
抗炎活性比Phenylbutazone和萘普生强， 与Indometacin相似，
镇痛作用比Ibuprofen、萘普生、非诺洛 芬、Phenylbutazone强。与Aspirin相似 ，低于Indometacin。
非甾体抗炎药的作用机制
磷酯（Phospholipids)
肾上腺皮质激素
磷酯酶A2
花生四烯酸（Arachidonic Acid)
非甾体抗炎药 （包括阿司匹林）
环氧酶（Cyclooxygenase,COX)
内过氧化物（Edoperoxides)
血栓素合成酶
前列腺素合成酶 血栓素A2
前列腺素的各个亚型（PGG2,PGF2,PGI2等等）
药效约为Phenylbutazone的25倍
解热作用强于Aspirin和Paracetamol
镇痛作用为Aspirin的10倍
治疗风湿性和类风湿性关节炎
毒副作用较严重
O
OH
O N
O
Cl
四.芳基烷酸类（芳基丙酸类）
O OH
O OH
Ibufenac
Ibuprofen
（4－异丁基苯乙酸） （布洛芬)
OO
发现-保泰松
1946年合成具有3，5-吡唑烷二酮结构的保泰 松
抗炎作用较强 用于类风湿性关节、痛风 胃肠道副作用及过敏反应 对肝脏及血象有不良的影响
O
N
O
N
发现-羟布宗
1961年发现Phenylbutazone体内的代谢 物羟布宗（Oxyphenbutazone）
具有消炎抗风湿作用 毒性低，副作用小
的25倍
HO O NH
O
OH
NH
Cl
Cl
三. 吲哚乙酸类
HO
NH2
N H
Serotonin （5- 羟色胺）
OH
O
O
N
O
Cl
Indomethacin （吲哚美辛）
O HO
OH
N
NH2
H
Tryptophan
（色氨酸）
吲哚美辛
Indometacin 消炎痛
O
OH
O N
O
Cl
作用
强力的镇痛消炎药
环氧化酶亚型
1991年发现，COX至少有两种亚型存在， 即COX-1和COX-2，
而现有的非甾体抗炎药的抗炎作用是抑 制了COX-2，
不良反应则是抑制了COX-1。
选择性COX-2抑制剂
COX-1
COX-2
COX-1和COX-2的结构
COX-1
COX-2
亚铁红素
385位酪氨酸
憎水区域
憎水区域
布洛芬的合成
CH3 H3C
CH3COCl
CH3
AlCl3 H3C
1, NaOH 2, HCl
CH3
Hale Waihona Puke H3CCH3 OH
O
CH3ClCH2COOC2H5 CH3 EtONa H3C
1, AgNO3, OH2, H+
CH3 H3C
CH3 O
O
OC2H5
CH3 O
OH
萘普生
Naproxen
O
H OH
O