CML诊疗指引

干扰素治疗监测
干
6个月评价
扰
素
治
疗
12个月评价
达到血液学反应
原方案治疗
未达血液学反应， 或血液学复发或不能耐受
换用TKI或allo-HSCT （如可行）
达到 CCyR
原方案治疗原方案， 3年后可考虑停药
达到 PCyR
原方案治疗， 6个月评价一次
达到CCyR ， 或换用 TKI
未达到 PCyR
细胞遗传学复发
F317L ,Q252H
尼洛替尼有效
Y253H,F359C/V
达沙替尼有效
有文献报道2代TKI与诱发二次突变相关， 选药时亦应考虑
目录
?CML诊断分期及预后评估 ?CML治疗反应定义、监测及治疗方案 ?TKI不良反应处理 ?异基因干细胞移植在CML治疗的应用 ?干扰素在CML治疗中的应用 ?CML患者的妊娠管理
2周内
ANC≥1,500/mm 3 或PLTs≥50,000/mm 3
继续停用尼洛替尼 尼洛替尼剂量减少至400mg/d 恢复原有剂量治疗
*血小板计数<30,000/mm3应输注血小板
? 对于顽固性中性粒细胞减少与血小板减少的患者，可以采用生长因子与尼洛替尼联合应用
目录
?CML诊断分期及预后评估 ?CML治疗反应定义、监测及治疗方案 ?TKI不良反应处理 ?异基因干细胞移植在CML治疗的应用 ?干扰素在CML治疗中的应用 ?CML患者的妊娠管理
干扰素治疗适应症及方案
适应症：
?TKI 耐药、不耐受且不适合 SCT的CML-CP患者 ?由于经济原因无法承担TKI治疗的，包括一线治疗选择和 TKI治疗后二
线治疗患者
方案：
?干扰素-? 3～5×106U·m-2·d-1±阿糖胞苷15～20mg·m-2·d-1，每月 7～10天或者羟基脲或高三尖杉酯碱 2.5mg/m2/ 天? 7-14/月治疗
? 在伊马替尼治疗中出现 T315I突变的患者 ? 对二代TKI治疗反应欠佳、失败或不耐受的所有患者 ? 加速期或急变期的患者
目录
?CML诊断分期及预后评估 ?CML治疗反应定义、监测及治疗方案 ?TKI不良反应处理 ?异基因干细胞移植在CML治疗的应用 ?干扰素在CML治疗中的应用 ?CML患者的妊娠管理
2011 中国慢性髓性白血病 （CML） 诊疗指南更新
王建祥 2011年4月23日 厦门
条件者进行检测
? 达CCyR后仍应每 ? 随后应每6个月检测
3~6月监测一次持续 1次
两年随后每12个月进 ? 若发现BCR/ABL转
行一次
录本升高，应当每1-
3月检测1次
? 骨髓细胞遗传学分析 ? 定量聚合酶链反应 ? 聚合酶链反应扩增
? 核型分析或荧光原位 (QPCR)检测BCR-
BCR-ABL转录本后
CML治疗反应的监测
血液学反应
细胞遗传学反应
分子学反应
激酶突变分析
监测频率 监测方法
? 每周进行一次，直 至确认达到稳定 CHR
? 随后每3个月进行 一次，除非有特殊 要求
? 全血细胞计数 （CBC）和外周 血目测分类
? 每3-6个月进行一次， ? 每3个月进行一次直 ? 未达预期疗效时有
直至确认达到CCyR 到获得稳定MMR
目录
?CML诊断分期及预后评估 ?CML治疗反应定义、监测及治疗方案 ?TKI不良反应处理 ?异基因干细胞移植在CML治疗的应用 ?干扰素在CML治疗中的应用 ?CML患者的妊娠管理
妊娠期间确诊CML的患者
妊 娠 期 间 确 诊 CML
加速期/急变期 终止妊娠，立即开始TKI和/或化疗
WBC<100 ×109/L并且 PLT<500 ×109/ L 可不予治疗
2周内
ANC≥1,500/mm 3 或PLTs≥75,000/mm 3
继续停用伊马替尼
伊马替尼剂量减少25%-33% （不低于300mg/d）
继续伊马替尼 400mg/d治疗
*血小板计数<30,000/mm3应输注血小板；ANC=中性粒细胞绝对计数；PLTs=血小板计数
? 对于顽固性中性粒细胞减少与血小板减少的患者，可以采用生长因子与伊马替尼联合应用
杂交法（FISH）
ABL转录本水平
直接测序，HPLC,
? 或高分辨溶解曲线
CML-CP诊断与初始治疗
成
? 症状体征：脾 大情况
人
慢 ? 血常规
性 ? 生化检查
髓 ? HLA 配型
系 ? 骨髓评价
白 血
? 原始细胞比例
? 嗜碱细胞比例
病
? 细胞遗传学分
慢
析
性 ? 分子遗传学分
期
析
Ph(-)且 BCR/ABL -
Ph(+)或 BCR/ABL+
排排除除CCMML诊L诊断断
首选一线治疗
考虑治疗方案： 1.TKI 2.干细胞移植 3.临床试验 4.干扰素为主的方案
伊马替尼 400mgQD
定期访视
中国目前暂行的伊马替尼疗效标准
有效：
3月：获得完全血液学反应
继续伊马替尼
伊
6月：至少获得微小细胞遗传学反应
400mg QD 治疗
? 男性患者
? 对于有生育意向的男性患者，可在开始 TKI治疗前冻存精子 ? 计划妊娠前，男女双方应首先除外影响受孕的男科或妇科疾病 ? 男性患者为使配偶受孕，可无需停药
感谢以下参与讨论专家
中国医学科学院血液病研究所（王建祥,韩明哲）， 上海交通大学附属瑞金医院（沈志祥）， 北京大学人民医院血液病研究所（黄晓军，陈珊珊）， 四川大学华西医院（刘霆）， 第二军医大学附属长海医院（王健民）， 哈尔滨血液病研究所（马军）， 浙江大学医学院附属第一医院（金洁，黄河）， 苏州大学附属第一医院血研所（吴德沛）， 福建医科大学附属协和医院（胡建达）， 华中科技大学同济医学院附属协和医院（邹萍）， 中国医学科学院北京协和医院（沈悌，赵永强）， 河南省肿瘤医院（宋永平）， 贵州医学院附属医院（王季石）， 上海交通大学医学院附属第一人民医院（王椿）， 安徽省立医院（孙自敏）， 江苏省人民医院（李建勇），
CML诊断标准
CML分期
慢性期（ CP） 加速期（ AP）
急变期（ BP）
1. 外周血（ PB)或骨髓（ BM)中原始细胞＜ 10% 2. 没有达到诊断加速期或急变期的标准
1. 脾脏大小增加或 WBC计数增高持续性白细胞 >10 x 10 9/L和/ 或增高或进行性脾肿大
2. 与治疗不相关的持续血小板减少（ <100 x 10 9/L) 或增高 < 1000 x 10 9/L
二种 TKIs 均应避免 合并使用CYP3A4 诱导剂或抑制剂
达沙替尼使用过 程中应避免长期 合并使用质子泵及 H2受体阻断剂
尼洛替尼为CYP2C8、 CYP2C9、CYP2D6 以及UGT1A1的竞 争性抑制剂
替
尼
T315I
二者均耐药
的 选
E255V/K
两药标准剂量疗效均不佳， 须提高治疗剂量
择
参照BCR-ABL 激酶突变类型
2011 中国慢性髓性白血病 （CML） 诊疗指南更新
王建祥 2011年4月23日 厦门
共识部分互动问题 1
? 您在治疗CML患者时使用哪些治疗指南
1. NCCN 2. ELN(欧洲白血病网治疗推荐) 3. 中国专家治疗指南 4. 不参照指南,根据自己的治疗经验
目录
?CML诊断分期及预后评估 ?CML治疗反应定义、监测及治疗方案 ?TKI不良反应处理 ?异基因干细胞移植在CML治疗的应用 ?干扰素在CML治疗中的应用 ?CML患者的妊娠管理
异基因干细胞移植适应症
? 新诊断的CML儿童和青年患者 ? 慢性期患者，如果Sokal 评分高危而移植EBMT风险积分≤2 ? 对于标准的伊马替尼治疗失败的慢性期患者
? 3个月时未达到血液学缓解 ? 6个月时未达到任何细胞遗传学反应 ? 12个月时未达到部分细胞遗传学缓解 ? 18个月时未达到完全细胞遗传学反应 ? 或治疗过程的任何时候丧失原来的血液学或细胞遗传学反应
12月：至少获得部分细胞遗传学反应
马
18月：至少获得完全细胞遗传学反应
下一阶段访视
替
治疗失败：
3月：未达到完全血液学反应
尼
6月：未出现细胞遗传学反应
12月：未获得部分细胞遗传学反应
治
18月：未获得完全细胞遗传学反应
疗
治疗任何时期： 血液学复发
丧失以获得的细胞遗传学反应
1. 评估依从性 2. 评价药物相互作用 3. 考虑突变分析
上海交通大学医学院附属仁济医院（陈芳源）， 重庆新桥医院（陈幸华）， 山西医科大学第二医院（杨林花）， 山东大学齐鲁医院（侯明）， 广西医科大学附属第一医院（赖永榕）， 南昌大学第一附属医院（陈国安）， 南方医科大学南方医院（孟凡义）， 中山大学附属第一医院（李娟）， 第四军医大学附属西京医院（陈协群）， 广东省人民医院（杜欣）， 南京鼓楼医院（欧阳建）， 山东省立医院（王欣）， 第四军医大学附属唐都医院（梁英民）， 河北医科大学第二医院（林凤茹） 中南大学湘雅二医院 (张广森)
尼洛替尼血液学不良反应的处理
ANC<1,000/mm 3 和/或PLTs<50,000/mm 3*
停用尼洛替尼
3-4级贫血 输注红细胞
超过 2周
ANC<1,000/mm 3 和/或PLTs<50,000/mm 3*
超过 2 周
ANC ≥ 1,000/mm 3 或PLTs ≥ 50,000/mm 3
1. 更换二代 TKI， 例如尼洛替尼
2.SCT 评估 3. 临床试验
出现 BCR-ABL 激酶突变
出现 Ph染色体以外的其他克隆染
色体异常
CML-AP&BC初始治疗
CML 加速期 CML急变期
伊马替尼 600mg QD
病情回复至慢性期
1. 继续应用伊马替尼治疗 2. 干细胞移植（如可行）
干细胞移植（如可行）
3. 克隆演变 4. PB中嗜碱细胞 ≥20% 5. PB或BM中原始细胞 10–19%
（1-3易见于从CP进展至AP，4-5多提示AP进展至BP）
1. PB或BM中原始细胞 ≥20% 2. 骨髓活检原始细胞集聚 3. 髓外原始细胞浸润
目录
?CML诊断分期及预后评估 ?CML治疗反应定义、监测及治疗方案 ?TKI不良反应处理 ?异基因干细胞移植在CML治疗的应用 ?干扰素在CML治疗中的应用 ?CML患者的妊娠管理
避免应用 TKI、羟基脲和白消安等具有致畸可能的药物
慢性期
WBC ≥100×109/L 和/或PLT ≥500×109/L 白细胞分离术
白细胞分离术控制血小板计数不满意
阿司匹林或低分子肝素抗凝
上述方法不耐受或疗效不佳
妊娠后 6个月内加用干扰素 α
CML患者妊娠管理
? 女性患者
? 在伊马替尼治疗期间应避孕并避免哺乳 ? 意外妊娠患者
生产后避免哺乳尽早重新开始服用伊马替尼个月以上者继续服用伊马替尼并继续妊娠同时严密监测胎儿发育情况一旦发现可识别的显著异常则终止妊娠对于有生育意向的男性患者可在开始tki治疗前冻存精子男性患者为使配偶受孕可无需停药感谢以下参与讨论专家中国医学科学院血液病研究所王建祥韩明哲上海交通大学附属瑞金医院沈志祥北京大学人民医院血液病研究所黄晓军陈珊珊四川大学华西医院刘霆第二军医大学附属长海医院王健民哈尔滨血液病研究所马军浙江大学医学院附属第一医院金洁黄河苏州大学附属第一医院血研所吴德沛福建医科大学附属协和医院胡建达华中科技大学同济医学院附属协和医院邹萍中国医学科学院北京协和医院沈悌赵永强河南省肿瘤医院宋永平贵州医学院附属医院王季石上海交通大学医学院附属第一人民医院王椿安徽省立医院孙自敏江苏省人民医院李建勇上海交通大学医学院附属仁济医院陈芳源重庆新桥医院陈幸华山西医科大学第二医院杨林花山东大学齐鲁医院侯明广西医科大学附属第一医院赖永榕南昌大学第一附属医院陈国安南方医科大学南方医院孟凡义中山大学附属第一医院李娟第四军医大学附属西京医院陈协群广东省人民医院杜欣南京鼓楼医院欧阳建山东省立医院王欣第四军医大学附属唐都医院梁英民河北医科大学第二医院林凤茹中南大学湘雅二医院
临床研究（如可行）
伊马替尼 600mg QD
病情回复至慢性期
1. 干细胞移植（如可 行）
2. 无条件者继续伊马 替尼或化疗
临床研究（如可行）
二代TKI的选择
均可引起QT间期的延长
尼
综合考虑
胰腺炎病史的患者避免使用尼洛替尼
洛
达沙替尼易引起浆膜腔积液、 骨髓抑制，出血及感染事件
替
尼
合并症用药
Baidu Nhomakorabea
与 达 沙
CML慢性期患者伊马替尼血液学 不良反应的处理
CML慢性期 伊马替尼初始剂量400mg/d
ANC<1,000/mm 3 和/或PLTs<50,000/mm 3*
3-4级贫血 输注红细胞
停用伊马替尼
超过 2周
ANC<1,000/mm 3 和/或PLTs<50,000/mm 3*
超过 2周
ANC ≥ 1,000/mm 3 或PLTs ≥ 50,000/mm 3
– 应立即中断服用伊马替尼，严密监测母亲疾病状况，必要时时采取白细胞 分离术（适用于妊娠全程）和 /或干扰素 α（妊娠 3个月后）等治疗，直至分 娩。生产后，避免哺乳，尽早重新开始服用伊马替尼
– 孕3个月以上者继续服用伊马替尼并继续妊娠，同时严密监测胎儿发育情况 ，一旦发现可识别的显著异常则终止妊娠