新药研发思路与新剂型的药理毒理设计

速、缓、控剂型：与原制剂比较单/多次剂量PK
• 改变给药途径，涉及剂型改变 可能改变药物体内转运（吸收/分布/代谢/排泄） 吸收过程的改变？ 吸收物质的变化？ 吸收剂量的变化？
与原给药途径的剂型比较单/多剂量血药经时变化
提供靶器官或组织药物浓度的动力学试验
新药研发思路与新剂型的药理毒理研究
设计要点
主要试验要求
新药研发思路与新剂型的药理毒理研究 试验设计要点 试验药物：处方辅料、理化性质、配制 试验动物：考虑剂型、动物敏感性 给药途径：拟临床途径，替代说明理由 给药方式：特殊剂型详述 给药方案：临床拟用方案 剂量设计：依不同试验要求 试验对照：根据试验要求 观察指标：针对特点 观察时间：能反映发挥剂型特征的过程
新药研发思路与 新剂型的药理毒理设计
程鲁榕 国家食品药品监督管理局药品审评中心 （仅代表个人观点）
主要内容 一、概述 二、研究思路 三、试验设计要点 四、应注意的问题
新药研发思路与新剂型的药理毒理研究
概述
一、概述 • 选题 • 以新剂型为例
新药研发思路与新剂型的药理毒理研究
概述
选题
创新 me-too（结构改造）
药物
与主要药效、毒理研究相同的剂型
对照药 生物利用度/等效试验：首选原发厂 动物
啮齿（大/小鼠）、非啮齿（犬/猴） 优先选与药效、毒性试验一致的动物
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设计要点
主要药效学
新药研发思路与新剂型的药理毒理研究
设计要点
试验方案
药效
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侧重比较药效学研究：量效、时效关系 同水平比较的剂量设计： 体内：3个剂量 或测定ED50值 体外：通常不采用
同类药不同人群使用 • 急救药 • 治疗特殊疾病
•
• 安全剂量范围窄 • 可能影响生命体征
小结
综合评价
结合新剂型要达到的临床目的 结合新剂型的释药特点 结合临床适应证和疾病的特点 结合用药人群的特点、状况 结合临床一般用药原则 结合药物安全范围和严重不良反应
OK
谢谢
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设计要点
试验方案
试验对照 空白、溶媒、阳性药、模型…
阳性对照 首选原发厂家或高质量的
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设计要点
长期（重复给药）毒性
新药研发思路与新剂型的药理毒理研究
试验方案设计- 基本原则
设计要点
• • • • •
侧重比较毒理学研究 了解临床适应证和用药特点 根据药物特点选择动物 刺激性试验可结合于该试验 长周期试验可分阶段申报
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研究思路
• 剂型的考虑
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研究思路
• 制剂本身特点
主要成分的理化性质 稳定性 • 制剂处方 工艺、质量、辅料
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研究思路
•质量能否保证？ - 安全 危险性增加? - 疗效 靶向目标?
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新药研发思路与新剂型的药理毒理研究
设计要点
试验设计基本思路
视具体情况 科学增减
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设计要点
研究思路： 药代先行，侧重比较- 有效/毒成分 指标成分
根据结果考虑增减其它研究：
无明显特征改变 提出充分的理由 申请减免
有明显特征改变 药效试验 急毒试验 长毒试验 其它试验
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设计要点
一般药理
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一般药理基本要求
设计要点
• 目的：侧重观察心血管、呼吸、精神 神经系统、QTc间期延长 根据特点增加相关系统
技术要求：基本同药效研究 动物：使用麻醉动物应排除影响
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ICH指南
设计要点
新药研发思路与新剂型的药理毒理研究
设计要点
研究思路： 药代无法进行- 考虑比较研究 药效比较 急毒比较 长毒比较 其它研究
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设计要点
涉及的主要试验 • 药代动力学（PK）
•
•
主要药效学
长期毒性
•
•
急性毒性
一般（安全）药理
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设计要点
剂型研究目的
新药研发思路与新剂型的药理毒理研究
概述
• 减低毒性 降低剂量、控制峰浓度和/或组织浓度 减轻对靶组织或器官的剌激性 • 提高顺应性 便于给药 便于服用 -
给药次数、种类和漏药率 矫味、体积
剂型研究目的
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研究思路
二、研究思路
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研究思路
• 临床的考虑
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研究思路
多样性和复杂性
用药人群 成人、老人、儿童、孕妇 正常人与病人 • 临床适应证 局部与全身、急症与慢性病 • 药物的相互作用 疾病合并用药的可能性
•
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研究思路
• 立题是否成立？ - 增效 - 减毒 - 临床依从性 - 新的潜在危险
改变酸根/碱基 手性药物
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概述
选题
新的有效组分
新的复方 新的适应证 新的剂型
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概述
一、概述 • 以新药剂型研究为例
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概述
• 新药剂型研究的目的
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概述
• 省时、节约的二次开发途径 • 充分挖掘和发挥可能的优势 • 提高安全、有效、可控潜能 • 延长药品的专利和市场寿命
可考虑免做安全性药理研究 • 药理作用较明确的局部用药，如皮肤、 眼科（全身分布很少） • 细胞毒类的药物用于晚期癌症病人 • 高特异性结合受体靶点产品，评价安全 药理的终点是作为毒理或/和药效一部分 • 具有类似药代特征和药效的新盐类
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设计要点
急性（单次给药） 主要药效学 毒性
设计要点
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设计要点
药代动力学
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设计要点
- 全面的PK(ADME)及动力学规律试验 • 创新药
- 选择性的进行PK研究 • 新剂型（如速、缓、控释制剂等） • 改变给药途径的制剂
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设计要点
• 改变给药剂型，途径不变
设计要点
三、试验设计要点
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设计要点
• 可能涉及的申报项目 • 试验设计基本思路 • 主要试验要求
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设计要点
可能涉及的申报项目
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设计要点
16、药理毒理研究资料综述。 17、主要药效学试验资料及文献资料。 18、一般药理研究的试验资料及文献资料。 19、急性毒性试验资料及文献资料。 20、长期毒性试验资料及文献资料。 21、过敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血 管、 皮肤、粘膜、肌肉等）刺激性等主要与局部、全 身给药相关的特殊安全性试验研究和文献资料。 22、复方制剂中多种成份药效、毒性、药代动力学相互影响 的试验资料及文献资料。 23、致突变试验资料及文献资料。 24、生殖毒性试验资料及文献资料。 25、致癌试验资料及文献资料。 26、依赖性试验资料及文献资料。 27、动物药代动力学试验资料及文献资料。
新药研发思路与新剂型的药理毒理研究
问题
保证临床安全前提下 考虑申请减免动物药代等试验
• 国外上市，辅料一致 临床安全范围宽 • 用药剂量在常释剂型范围内 无蓄积、临床安全范围宽
新药研发思路与新剂型的药理毒理研究
问题
•综合考虑 权衡利弊
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问题
某些特殊药品剂型开发的利弊考虑
新药研发思路与新剂型的药理毒理研究
设计要点
常用于剂型间的比较试验
最大耐受量试验
LD50试验
新药研发思路与新剂型的药理毒理研究
设计要点
过敏性、溶血性、刺激性 试验资料及文献资料
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问题
四、应注意的问题
新药研发思路与新剂型的药理毒理研究
问题
某些速、缓释制剂 的特殊考虑
剂型研究目的
新药研发思路与新剂型的药理毒理研究
概述
三小：毒性、用量、体积 三定：定时、定位、定量 四效：高效、速效、长效、靶效 便于：生产、贮存、运输
剂型研究目的
新药研发思路与新剂型的药理毒理研究
概述
• 改变药物本身的特性 增加理化稳定性 增加药物的表面积和溶解度 加快溶出速度或改善药物的代谢特征 • 提高疗效 延长T1/2、维持有效血浓、提高生物利用度 增加对靶组织或系统的定向选择性、滞留性、