一种四氢-γ-咔啉类衍生物的合成方法[发明专利]

(10)申请公布号 (43)申请公布日 2013.06.05C N 103130802 A (21)申请号 201310022038.4
(22)申请日 2013.01.22
C07D 471/04(2006.01)
(71)申请人天津大学
地址300072 天津市南开区卫津路92号
(72)发明人杜云飞 吕晶磊 尚巳耘 赵康
(74)专利代理机构天津市北洋有限责任专利代
理事务所 12201
代理人陆艺
(54)发明名称
一种四氢-γ-咔啉类衍生物的合成方法
(57)摘要
本发明公开了一种四氢-γ-咔啉类衍生物
的合成方法，包括如下步骤：以取代苯胺（II ）为
原料，以醋酸为催化剂，与5-氨基-3-氧代戊酸
乙酯（III ）反应，生成N-芳基烯胺（IV ）；化合
物（IV ）在醋酸钯和醋酸铜的作用下反应生成吲
哚-3-羧酸乙酯衍生物（V ）；化合物（V ）于二氯甲
烷中，在三氟乙酸作用下脱Boc 保护基，于氢氧化
钠的甲醇中回流反应，
得到2-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-1-酮衍生物（VI ）；
化合物（VI ）在氢化铝锂作用下，于四氢呋喃中回
流，生成四氢-γ-咔啉类衍生物（I ）；本发明具有
操作简单，反应原料以及反应试剂易得，收率较高
等优点。

(51)Int.Cl.
权利要求书2页 说明书8页
(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请权利要求书2页 说明书8页(10)申请公布号CN 103130802 A
*CN103130802A*
1.一种四氢-γ-咔啉类衍生物（I）的合成方法，其特征是包括如下步骤：
（1）以取代苯胺（II）为原料，以醋酸为催化剂，与5-氨基-3-氧代戊酸乙酯（III）反应，生成N-芳基烯胺（IV）；
（2）所述N-芳基烯胺（IV）在醋酸钯和醋酸铜的作用下发生碳-碳键的氧化偶联生成吲哚-3-羧酸乙酯衍生物（V）；
（3）所述吲哚-3-羧酸乙酯衍生物（V）于二氯甲烷中，在三氟乙酸作用下脱除氨基上的Boc保护基，随后于氢氧化钠的甲醇中回流发生酯基的分子内胺解反应，构建环酰胺六元环，得到2-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚-1-酮衍生物（VI）；
（4）所述2-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚-1-酮衍生物（VI）在氢化铝锂作用下，于四氢呋喃中回流，发生还原反应生成四氢-γ-咔啉类衍生物（I）；反应式为：
所述Boc为叔丁氧羰基。

2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征是所述5-氨基-3-氧代戊酸乙酯（III）用如下方法制成：
在-10~-20℃下，丙烯酸甲酯(VII)与甲胺乙醇溶液发生迈克尔加成反应，生成3-(甲氨基)丙酸甲酯（VIII），所述3-(甲氨基)丙酸甲酯（VIII）于二氯甲烷中，在三乙胺作用下与二碳酸二叔丁酯反应生成3-[(叔丁氧羰基)(甲基)氨基]丙酸甲酯（IX），然后在氢氧化钠溶液中发生水解反应，所述氢氧化钠溶液的溶剂为乙醇和水的混合溶剂，生成3-[(叔丁氧羰基)(甲基)氨基]丙酸（X）；所述3-[(叔丁氧羰基)(甲基)氨基]丙酸（X）于无水乙腈中，在N,N-羰基二咪唑和无水氯化镁存在下，与丙二酸单乙酯钾盐反应生成5-氨基-3-氧代戊酸乙酯（III）；
反应式为：
所述Boc为叔丁氧羰基。

一种四氢-γ-咔啉类衍生物的合成方法
技术领域
[0001] 本发明涉及一种四氢-γ-咔啉类衍生物的合成方法。

背景技术
[0002] 四氢-γ-咔啉结构存在于多种药用分子或合成某些天然产物的重要中间体中，药用分子如阿尔茨海默病实验药物Dimebon[1]（A）、第二代组蛋白去乙酰化酶抑制剂[2]（B）、新型抗精神病药Pyridoindolebenzodiazepien[3]（C）、c-Met激酶小分子抑制剂[4]
（D）、5-HT
6及H
1
受体拮抗剂[5]（E）、拟一氧化氮的神经保护性因子[6]（F）等，天然产物
Horsfline[7]（G）合成中的重要中间体中也含有这类结构。

故对于含有这类结构的药用分子或天然产物，可以通过从这类四氢-γ-咔啉化合物制备得到。

[0003]
[0004] 相关文献如下：
[0005] [1]Gao,M.;Wang,M.Bioorg.Med.Chem.Lett.2010,20,2529.
[0006] [2]Kalin,J.H.;Butler,K.V.;Akimova,T.;Hancock,W.W.;Kozikowski,A. P.J.Med.Chem.2012,55,639.
[0007] [3]Zhang,L.;Meier,W.;Wats,E.;Costello,T.D.;Ma,P.;Ensinger,P. O.;Rodgers,J.M.;Jacobson,I.C.;Rajagopalan,P.Tetrahedron Lett.1995,36,8387.
[0008] [4]Ye,L.;Tian,Y.;Li,Z.;Zhang,J.;Wu,S.Helv.Chim.Acta2012,95,320. [0009] [5]Bridoux,A.;Pommery，J.;Pommery，N.;Henichart,J.P.Bioorg.Med. Chem.2010,18,3910.
[0010] [6]Schiefer,I.T.;VandeVrede,L.;Fa’,M.;Arancio,O.;Thatcher,G. R.J.J.Med.Chem.2012,55,3076.
[0011] [7]Bascop,S.L.;Sapi,B.;Laronze,J.Y.;Lévy，J.Heterocycles1994,38,725. [0012] 目前文献报道的四氢-γ-咔啉化合物的合成方法有三种，如下所示：[0013] Harbert等使用Fisher吲哚合成法[8]构建四氢-γ-咔啉结构，该方法是使用取代苯肼和N-烷基取代-4-哌啶酮在加热的条件下反应生成四氢-γ-咔啉，如下所示：[0014]
[0015] 此方法的缺点是其原料取代苯肼不易制得、毒性较大且商业价格较昂贵，各类N-烷基取代-4-哌啶酮也并非常见易得。

[0016] Lee等利用iso-Pictet-Spengler反应[9]构建四氢-γ-咔啉骨架，其方法是使用各类取代2-(2-氨基乙基)吲哚与甲醛反应生成四氢-γ-咔啉，如下所示：
[0017]
[0018] 其原料各类取代-(2-氨基乙基)吲哚并非常见易得。

[0019] Kudzma使用2-氟苯基亚胺在二异丙基胺基锂存在下于四氢呋喃中回流得到四氢-γ-咔啉[10]，其缺点是底物中邻氟取代基不可缺少，限制了该方法的应用范围。

[0020]
[0021] 具体参见以下文献：
[0022] [8]Harbert,C.A.;Plattner,J.J.;Welch,W.M.;Weissman,A.;Koe,B.K.J.Med. Chem.1980,23,635.
[0023] [9]Lee,Y.;Klausen,R.S.;Jacobsen,.Lett.2011,13,5564.
[0024] [10]Kudzma,L.V.Synthesis2003,11,1661.
发明内容
[0025] 本发明的目的在于提供一种四氢-γ-咔啉衍生物（I）的合成方法。

[0026] 一种四氢-γ-咔啉类衍生物（I）的合成方法，包括如下步骤：
[0027] （1）以取代苯胺（II）为原料，以醋酸为催化剂，与5-氨基-3-氧代戊酸乙酯（III）反应，生成N-芳基烯胺化合物（IV）；
[0028] （2）所述N-芳基烯胺化合物（IV）在醋酸钯和醋酸铜的作用下发生碳-碳键的氧化偶联生成吲哚-3-羧酸乙酯衍生物（V）；
[0029] （3）所述吲哚-3-羧酸乙酯衍生物（V）于二氯甲烷中，在三氟乙酸作用下脱除氨基上的Boc保护基，随后于氢氧化钠的甲醇中回流发生酯基的分子内胺解反应，构建环酰胺六元环，得到2-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚-1-酮衍生物（VI）；[0030] （4）所述2-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚-1-酮衍生物（VI）在氢化铝锂作用下，于四氢呋喃中回流，发生还原反应生成四氢-γ-咔啉类衍生物（I）；反应式为：
[0031]
[0032] 所述Boc为叔丁氧羰基。

[0033] 其中5-氨基-3-氧代戊酸乙酯（III）用如下方法制成：
[0034] 在-10~-20℃下，丙烯酸甲酯(VII)与甲胺乙醇溶液发生迈克尔加成反应，生成3-(甲氨基)丙酸甲酯（VIII），所述3-(甲氨基)丙酸甲酯（VIII）于二氯甲烷中，在三乙胺作用下与二碳酸二叔丁酯反应生成3-[(叔丁氧羰基)(甲基)氨基]丙酸甲酯（IX），然后在氢氧化钠溶液中发生水解反应，所述氢氧化钠溶液的溶剂为乙醇和水的混合溶剂，生成3-[(叔丁氧羰基)(甲基)氨基]丙酸（X）；所述3-[(叔丁氧羰基)(甲基)氨基]丙酸（X）于无水乙腈中，在N，N-羰基二咪唑和无水氯化镁存在下，与丙二酸单乙酯钾盐反应生成5-氨基-3-氧代戊酸乙酯（III）；反应式为：
[0035]
[0036] 所述Boc为叔丁氧羰基。

[0037] 本发明具有操作简单，反应原料以及反应试剂易得，收率较高等优点。

具体实施方式
[0038] 下述各实施例中所用的反应原料取代苯胺、丙烯酸甲酯（VII）、甲胺醇溶液等均可以方便买到。

[0039] 下面结合具体实施例对本发明作进一步的说明。

[0040] 下面各实施例是为了使本领域的技术人员能够更好地理解本发明，但本发明的内容并不限于所举实施例。

[0041] 实施例1
[0042] 3-(甲氨基)丙酸甲酯（VIII）的制备
[0043] 将甲胺乙醇溶液（甲胺质量分数33%，320mmol）置于100mL圆底烧瓶中，将丙烯酸甲酯（VII）（6.9g，80mmol）溶于乙醇（15mL）并置于恒压滴液漏斗中，于零下20℃向甲胺乙醇溶液中缓慢滴加丙烯酸甲酯（VII）的乙醇溶液，滴加完毕后，在零下20℃继续反应8小时，反应结束后回复至常温，减压除去溶剂和未反应的甲胺，残留物经减压蒸馏分离纯化，得到无色油状液体8.0g，产率：86%。

[0044] 实验证明，反应温度选在零下10℃时，其它同本实施例，也可以完成3-(甲氨基)丙酸甲酯（VIII）的制备。

[0045] 实施例2
[0046] 3-[(叔丁氧羰基)(甲基)氨基]丙酸甲酯（IX）的制备
[0047] 将3-(甲氨基)丙酸甲酯（VIII）(9.4g，80mmol)溶于二氯甲烷（200mL）中，向此溶液中加入三乙胺（22mL，160mmol）和二碳酸二叔丁酯（19g，88mmol）。

常温下搅拌反应5小时，反应结束，向反应液中加入氯化铵饱和溶液（100mL）并搅拌半个小时，置于分液漏斗中收集有机层，用水（150mL）洗涤，有机相经无水硫酸钠干燥并减压浓缩后，得粗品产物，粗品经柱色谱分离纯化，得到无色油状液体17.4g，产率：94%。

[0048] 1H NMR(400MHz,CDCl3):δ3.69(s,3H),3.51(t,J=6.8Hz,2H),2.87(s,3H),2.55(t ,J= 6.8Hz,2H),1.46(s,9H).13C NMR(101MHz,CDCl
):171.9,155.2,79.3,51.4,44.9,34.5
3
,32.9,28.2.
[0049] 实施例3
[0050] 3-[(叔丁氧羰基)(甲基)氨基]丙酸（X）的制备
[0051] 将3-[(叔丁氧羰基)(甲基)氨基]丙酸甲酯（IX）（6.5g，30mmol）溶于乙醇（150mL）中，向所得溶液中滴加氢氧化钠的水溶液（1.8g，45mmol，50mL），室温下搅拌反应6小时，减压除去乙醇，用盐酸（2N）调节溶液pH至3，将所得水溶液置于分液漏斗中，用乙酸乙酯（150mL）萃取，收集并浓缩有机相，得到无色粘稠液体5.8g，产率：95%。

[0052] 1H NMR(400MHz,CDCl3):δ3.53(t,J=6.9Hz,2H),2.89(s,3H),2.61(t,J=6.8Hz,2H ),1.47(s,9H).
[0053] 实施例4
[0054] 5-[(叔丁氧羰基)(甲基)氨基]-3-氧代戊酸乙酯（III）的制备
[0055] 将3-[(叔丁氧羰基)(甲基)氨基]丙酸（X）（4.9g，24mmol）和N，N-羰基二咪唑（4.2g，26mmol）溶于无水乙腈（120mL）中，氮气保护并于室温下搅拌，30分钟后向该溶液中加入丙二酸单乙酯钾盐（6.2g，36mmol）和无水氯化镁（3g，31mmol），将所得悬浮液氮气保护并于40℃搅拌12小时，于冰浴条件下用13%盐酸酸化至pH为4，搅拌30分钟，置于分液漏斗中分液，收集有机相干燥后浓缩，水相用乙酸乙酯（150mL）萃取，合并有机相并用饱和碳酸氢钠溶液（80mL）、饱和氯化钠溶液（80mL）洗涤，随后用无水硫酸钠干燥，减压除去乙酸乙酯，合并所得粗产品，粗品经柱色谱分离纯化，到无色油状液体6g，产率：92%。

[0056] 1H NMR(400MHz,CDCl3):δ4.26-4.11(m,2H),3.46(m,4H),2.85-2.82(m,5H),1.43 (s,9H),1.32-1.20(m,3H).
[0057] 13C NMR(101MHz,CDCl3):δ166.93,155.48,79.62,61.36,59.99,49.45,43.88,41 .48,34.86,28.36,14.04.
[0058] 实施例5
[0059] 5-[(叔丁氧羰基)(甲基)氨基]-3-对甲苯氨基-戊-2-烯酸乙酯（IV-a）的制备
[0060] 将研成粉状的对甲基苯胺（II-a）（2.7g，25mmol）悬浮在5-[(叔丁氧羰基)(甲基)氨基]-3-氧代戊酸乙酯（III）（6.3g，23mmol）中，滴加醋酸（150mg，25mmol），将此混合物搅拌7小时，TLC监测反应完成后，向反应体系中加入乙酸乙酯（150mL）并转移至分液漏斗中，先后用饱和碳酸氢钠溶液（80mL）、水（80mL）洗涤有机相，无水硫酸钠干燥后减压浓缩有机相得到粗产品，粗品经柱色谱分离纯化，得到白色固体7.8g，产率：94%；熔点：94-96℃。

[0061] 1H NMR(600MHz,CDCl3):δ10.16(s,1H),7.17-7.11(d,2H),7.07-6.96(d,2H),δ
4.14(q,J=7.0Hz,2H),3.24(t,J=6.9Hz,2H),2.65(s,3H),2.47(d,J=6.8Hz,2H),2.33(s,3
H),1.39(s,9H),1.28(t,J=7.1Hz,3H).
[0062] 13C NMR(151MHz,CDCl3):δ170.50,160.49,154.97,136.33,135.65,129.81,125. 63,85.71,79.56,58.79,48.08,34.11,30.76,28.41,20.89,14.56.
[0063] 实施例6:
[0064] 5-[(叔丁氧羰基)(甲基)氨基]-3-对甲氧基苯氨基-戊-2-烯酸乙酯（IV-b）的制备
[0065] 将研成粉状的对甲氧基苯胺（II-b）（3.1g，25mmol）悬浮在5-[(叔丁氧羰基)(甲基)氨基]-3-氧代戊酸乙酯（III）（6.3g，23mmol）中，滴加醋酸（150mg，25mmol），将此混合物搅拌7小时，TLC监测反应完成后，向反应体系中加入乙酸乙酯（150mL）并转移至分液漏斗中，先后用饱和碳酸氢钠溶液（80mL）、水（80mL）洗涤有机相，无水硫酸钠干燥后减压浓缩有机相得到粗产品，粗品经柱色谱分离纯化，得到白色固体7.9g，产率：91%；熔点：78-79℃。

[0066] 1H NMR(600MHz,CDCl3):δ10.06(s,1H),7.18–6.97(m,2H),6.86(d,J=18.3,8.8H z,2H),4.14(q,J=7.0Hz,2H),3.80(s,3H),3.23(s,2H),2.64(s,3H),2.41(s,2H),1.40(s,9 H),1.31–1.24(m,3H).
[0067] 13C NMR(151MHz,CDCl3):δ170.53,160.96,157.86,155.30,131.71,127.57,114. 38,85.20,79.55,58.74,55.43,48.07,34.09,30.73,28.35,14.56.
[0068] 实施例7
[0069] 2-{2-[(叔丁氧羰基)(甲基)氨基]乙基}-5-甲基-吲哚-3-甲酸乙酯（V-a）的制备
[0070] 将5-[(叔丁氧羰基)(甲基)氨基]-3-对甲苯氨基-戊-2-烯酸乙酯（IV-a）（1.8g，5mmol）溶于N，N-二甲基甲酰胺（50m）L中，向所得溶液中加入醋酸钯(112mg，0.5mmol)、醋酸铜（2.7g，15mmol）和碳酸钾（2.1g，15mmol），氮气保护并在80℃下搅拌反应，TLC监测反应完毕后，将反应液冷却至室温，加入乙酸乙酯（150mL）稀释，在抽滤漏斗中铺一层硅胶滤去不溶物并用乙酸乙酯（50mL）洗涤硅胶层，将所得滤液置于分液漏斗中，用水（150mL）洗涤有机相，收集有机相并用无水硫酸钠干燥，减压浓缩有机相得到粗产品，粗品经柱色谱分离纯化，得到白色固体1.6g，产率：88%；熔点：99-102℃。

[0071] 1H NMR(600MHz,CDCl3):δ10.48(s,1H),7.87(s,1H),7.21(d,J=6.4Hz,1H),7.00( d,J=9.2Hz,1H),4.44–4.37(q,J=7.0Hz,2H),3.74(m,2H),3.47(m,2H),2.86(s,3H),2.46( s,3H),1.56-1.32(m,12H).
[0072] 13C NMR(151MHz,CDCl3):δ166.24,157.06,145.17,133.28,130.88,127.40,123. 67,120.91,110.84,103.60,80.58,59.32,45.91,34.05,28.38,26.97,21.73,14.72. [0073] 实施例8
[0074] 2-{2-[(叔丁氧羰基)(甲氧基)氨基]乙基}-5-甲基-吲哚-3-甲酸乙酯（V-b）的制备
[0075] 将5-[(叔丁氧羰基)(甲氧基)氨基]-3-对甲苯氨基-戊-2-烯酸乙酯（IV-b）（1.9g，5mmol）溶于N，N-二甲基甲酰胺（50mL）中，向所得溶液中加入醋酸钯(112mg，0.5mmol)、醋酸铜（2.7g，15mmol）和碳酸钾（2.1g，15mmol），氮气保护并在80℃下搅拌反应，TLC监测反应完毕后，将反应液冷却至室温，加入乙酸乙酯（150mL）稀释，在抽滤漏斗中铺一层硅胶滤去不溶物并用乙酸乙酯（50mL）洗涤硅胶层，将所得滤液置于分液漏斗中，用水（150mL）洗涤有机相，收集有机相并用无水硫酸钠干燥，减压浓缩有机相得到粗产品，粗品经柱色谱分离纯化，得到白色固体1.7g，产率：90%；熔点：82-86℃。

[0076] 1H NMR(400MHz,CDCl3):δ10.54(s,1H),7.63(s,1H),7.24(d,J=8.6Hz,1H),6.8 4(d,J=8.7Hz,1H),4.42(q,J=7.1Hz,2H),3.89(s,3H),3.75(m,2H),3.49(m,2H),2.88(s,3 H),1.59–1.28(m,12H).
[0077] 13C NMR(101MHz,CDCl3):δ166.06,157.07,155.52,145.45,129.99,128.03,112. 01,111.81,103.90,103.49,80.45,59.29,55.71,46.01,34.08,28.32,27.04,14.65. [0078] 实施例9
[0079] 2,8-二甲基-2,3,4,5-四氢-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚-1-酮（VI-a）的制备[0080] 将2-{2-[(叔丁氧羰基)(甲基)氨基]乙基}-5-甲基-吲哚-3-甲酸乙酯（V-a）（1.8g，5mmol）溶于二氯甲烷（100mL）中，将所得溶液冷却至0℃，氮气保护下缓慢滴加三氟乙酸（25mL），滴加完毕后将所得溶液缓慢升至室温，TLC监测原料完全消失后，减压除去溶剂及剩余的三氟乙酸，向残留物中加入饱和碳酸氢钠溶液（60mL）和二氯甲烷（100mL），用分液漏斗分液，收集并洗涤有机相，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩有机相。

将所得残余物溶于甲醇（100mL）中，加入氢氧化钠（240mg，6mmol），加热回流约5小时。

TLC监测反应完毕后，将反应液冷却至室温，减压除去甲醇，向残余物中加入乙酸乙酯和水，转移至分液漏斗萃取，收集有机相，加无水硫酸钠干燥后减压浓缩有机相，得到粗产品，粗品经柱色谱分离纯化，得到白色固体973mg，产率：91%；熔点：>300℃。

[0081] 1H NMR(600MHz,DMSO):δ11.44(s,1H),7.70(s,1H),7.25(s,1H),6.93(s,1H),3.5 8(t,2H),3.03(t,2H),2.93(s,3H),2.37(s,3H).
[0082] 13C NMR(151MHz,DMSO):δ164.83,143.40,134.28,129.10,125.61,122.81,119.3 8,111.07,104.87,48.07,33.17,22.29,21.24.
[0083] 实施例10:
[0084] 8-甲氧基-2-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚-1-酮（VI-b）的制备
[0085] 将2-{2-[(叔丁氧羰基)(甲基)氨基]乙基}-5-甲氧基-吲哚-3-甲酸乙酯（V-b）（1.9g，5mmol）溶于二氯甲烷（100mL）中，将所得溶液冷却至0℃，氮气保护下缓慢滴加三氟乙酸（25mL），滴加完毕后将所得溶液缓慢升至室温，TLC监测原料完全消失后，减压除去溶剂及剩余的三氟乙酸，向残留物中加入饱和碳酸氢钠溶液（60mL）和二氯甲烷（100mL），用分液漏斗分液，收集并洗涤有机相，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩有机相。

将所得残余物溶于甲醇（100mL）中，加入氢氧化钠（240mg，6mmol），加热回流约5小时。

TLC监测反应完毕后，将反应液冷却至室温，减压除去甲醇，向残余物中加入乙酸乙酯和水，转移至分液漏斗萃取，收集有机相，加无水硫酸钠干燥后减压浓缩有机相，得到粗产品，粗品经柱色谱分离纯化，得到白色固体1.03g，产率：90%；熔点：294-296℃。

[0086] 1H NMR(600MHz,DMSO):δ7.37(s,1H),7.29(d,J=6.3Hz,1H),6.75-6.70(m,1H),3. 75(s,3H),3.56(t,J=6.9Hz,2H),3.04(t,J=6.7Hz,2H),2.93(s,3H).
[0087] 13C NMR(151MHz,DMSO):δ164.91,154.42,143.80,130.86,126.01,112.26,110.8 8,105.09,101.63,55.16,48.07,33.12,22.41.
[0088] 实施例11
[0089] 2,8-二甲基-2,3,4,5-四氢-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚（I-a）的制备
[0090] 将氢化铝锂（228mg，6mmol）悬浮在干燥四氢呋喃（20mL）中，向此悬浮液中加入2,8-二甲基-2,3,4,5-四氢-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚-1-酮（VI-a）（428mg，2mmol），搅拌均匀，将此混合物在氮气保护下加热回流4小时，TLC监测反应完毕后，将反应液冰浴冷却至0℃，缓慢向反应液中滴加水（5mL），将所得悬浮液过滤并用二氯甲烷洗涤滤渣，合并
8/8页滤液并用无水硫酸钠干燥，减压浓缩有机相得到粗产品，粗品柱色谱分离纯化，得到白色固体337mg ，产率：85%；熔点：97-99℃。

[0091] 1H NMR(400MHz,DMSO):δ10.75(s,1H),7.15(d,J=8.4Hz,1H),7.11(s,1H),6.84(d,J=8.4Hz,2H),3.72(s,2H),2.91-2.93(m,2H),2.85-2.86(m,2H),2.51(s,3H),2.35(s,3H).
[0092] 13C NMR(151MHz,DMSO):δ134.5,132.0,128.4,126.3,122.5,117.3,110.3,108.2,52.5,51.8,45.9,23.8,21.5.
[0093] 实施例12
[0094] 8-甲氧基-2-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚（I-b ）的制备
[0095] 将氢化铝锂（228mg ，6mmol ）悬浮在干燥四氢呋喃（20mL ）中，向此悬浮液中加入2,8-二甲基-2,3,4,5-四氢-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚-1-酮（VI-b ）（460mg ，2mmol ），搅拌均匀，将此混合物在氮气保护下加热回流4小时，TLC 监测反应完毕后，将反应液冰浴冷却至0℃，缓慢向反应液中滴加水（5mL ），将所得悬浮液过滤并用二氯甲烷洗涤滤渣，合并滤液并用无水硫酸钠干燥，减压浓缩有机相得到粗产品，粗品柱色谱分离纯化，得到白色固体377mg ，产率：88%；熔点：149-151℃。

[0096] 1
H NMR(400MHz,CDCl 3):δ8.29(s,1H),7.13(d,J=8.7Hz,1H),6.87(s,1H),6.77(d,J=8.7,1H),3.86(s,3H),3.70(s,2H),2.84(t,J=5.6Hz,2H),2.80(t,J=5.5Hz,2H),2.60(s,3H).
[0097] 13C NMR(151MHz,CDCl 3):δ153.83,132.83,131.34,126.39,111.31,110.61,100.00,55.95,52.48,51.79,45.79,30.12,23.69.
[0098] 以上仅是本发明的部分实施例而已，并非对本发明做任何形式上的限制，凡是依据本发明的技术实质对上述实施例作的任何简单的修改，等同变化与修饰，均属于本发明技术方案范围内。

说 明 书CN 103130802 A 11。