粘膜免疫系统ppt课件

吕昌龙 中国医科大学 内蒙古民族大学
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● 完整黏膜上皮组织（EC）的屏障作用是构成黏膜 局部固有免疫的重要因素
上皮组织由皮肤和胃肠道、呼吸道、泌尿生殖道等的 内表面的粘膜上皮组成（400m2）。
物理性的屏障：
上皮纤毛的运动
肠蠕动
分泌粘液（如粘蛋白）
杀伤或抑制微生物物质： 溶菌酶；
胃酸；上消化道消化酶；下消化道隐窝素
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● 分泌型IgA是同粘膜免疫系统相关联的抗体同种型
IgA类抗体有二种亚类
* IgA1：单体。
血清、约占总IgA的90％；鼻涕、泪 液、唾液和乳汁等分泌物中，约占总IgA的70％－95 ％。
* IgA2：二聚体， SIgA 。
肠道黏膜分泌物中，约占60％。
由肠道和呼吸道上皮下的淋巴滤泡 内浆细胞合成。一位70Kg正常成人每日分泌2g。
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Structure of secretory IgA
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Formation of secretory IgA
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IgA在粘膜免疫系统产生量多的原因：
（1） TGF-β产生量多；IL-5产生 Th细胞数量 多。
（2）产生IgA的 B细胞在黏膜组织内定居可能有 其特殊性。
（3）分泌型IgA不易被水解。
举例： MAdCAM-1（黏膜定居素，黏膜血管内皮 细胞及黏膜毛细血管后静脉）－－ L选择素（CD62L， 淋巴细胞）
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T细胞借助其表达 的CCR7和L选择 素从血液到达PP
PP内的T细胞与M
细胞转运的抗原 相遇，并通过DC
介导活化
活化的T细胞输出经
肠系膜淋巴结进入 胸导管，再经血液
循环返回到肠
TCRαβT细胞：识别CD1b提呈脂类和分枝菌酸
抗原。
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● 暴露于粘膜免疫系统的大多数抗原诱导免疫耐受性
经口耐受（oral tolerance）：对食物抗原不产 生适应性免疫应答，无高亲合性SIgA类抗体产生。
举例：经口饲抗原卵白蛋白给动物无免疫应答产 生，在注射卵白蛋白，也不引发免疫应答。
表达4:7和CCR9 的活化T细胞定居
于小肠固有层和 肠上皮层
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肠定居效应性T细胞结合血管内皮细胞 表达的MAdCAM-1
肠上皮细胞表达肠定居T细胞特异性的 趋化因子
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GlyCAM-1
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● 上皮间淋巴细胞表现有限数量的TCR多样性
上皮淋巴细胞表达的TCR的多样性不像淋巴结和 脾等外周免疫器官内的T淋巴细胞那样庞大。
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经口耐受实验
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肠道黏膜免疫系统对食物抗原的耐受机制： 与在胸腺和骨髓内建立的自身耐受机制不同。
（1）黏膜局部APC提呈食物抗原肽给T细胞，诱导抗 原特异性的T细胞调亡；
（2）无炎症反应产生，缺少协同刺激信号，诱导了T 细胞无能性；
（3）诱导了调节性T细胞的产生，抑制对再次抗原刺 激的特异性应答。
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● 粘膜免疫系统可对肠道内的正常菌群产生免疫应 答
正常状况下，正常菌群含有约400种以上的共
栖菌，其中大部分存在于肠道内，对机体具有保护
作用。
在一定的条件下，某些正常菌群的细菌也会引起疾 病。
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肠固有层（ LP ）：混合细胞群，包括T细胞，其 中多数为CD4+T细胞，活化的T细胞表型；活化的B 细胞和浆细胞；以及巨噬细胞、树突状细胞、嗜 酸性粒细胞和肥大细胞。
黏膜相关不变T细胞（mucosal-associated invariant T cells，MAIT细胞）：受MHC关联1 (MHC-related 1，MR1)分子限制的 T细胞亚群。表达不变TCR α 链，TCR Vα7.2-Jα33（人类）和TCR Vα19-Jα33 （小鼠）。识别由MR1提呈的配体，不识别MHC I类和II类分子提呈的配体。
TCRγδ呈有限表达，仅少数的V、D和J基因片 段在成熟的γδT细胞可以表达。
如：小鼠胚胎发育早期：Vγ5
晚期：Vγ6
出生后：Vγ1、2、4和7。
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Germ-line organization of the mouse TCR -, -, -, and -chain gene segments
（criptidine）或α-防御素（α-defensin）；
大肠杆菌产生的大肠菌素(colicin)；肺内的β-
防御素；促进吞噬的表面活性蛋白A和D；正常微
生物群等。 -
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图10-1 黏膜表面存在的各种抗微生物分子
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• 黏膜EC分泌细胞因子参与炎症反应和调节免疫应 答
促肠道炎症：IL-1-α, IL-1-β, IL-15, TNF-α和IL-6
2、通过EC摄取、处理和提呈抗原。
3、DC穿过EC之间的连接部位将其突起伸入肠 腔摄取抗原，离开上皮移行到LP或MLA。
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图10-4 肠道
内抗原的转 运机制
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● TCRγδ和CD8ααTCRαβT细胞发挥生物学作用不 具有MHC限制性
TCRγδT细胞
含Vδ1：识别CD1c（活化的单核细胞和树 突状细胞增加表达）提呈的脂类和糖脂类抗原；分 泌IFN-γ，促TCRαβT细胞的Th1型应答。
表达NKG2D受体：同MIC-A和MIC-B（表达于 受损的和应激反应的肠道上皮细胞）结合，杀伤受 损细胞。
CD8ααTCRαβT细胞：识别非多态性MHC IB 分子，不于MHC-肽结合。
NK1.1+T细胞（表达NKG2D ）： 识别CD1d分子 提呈的糖脂抗原，分泌IL-4， 诱导Th2型应答。
包括扁桃体、增殖腺、阑尾、小肠的派氏集合淋巴 结(Peyer’s patches) 和大肠及直肠的孤立的淋巴 滤泡。
BALT （bronchial-associated lymphoid tissues，支气管相关淋巴组织）：位于呼吸道的黏 膜相关淋巴组织。
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Waldeyer氏环：扁桃体和增殖腺形成一个环，位于 食道与气道的入口处。
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TCR Multigene families in humans
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● 黏膜淋巴细胞的发育 胸腺 外周T淋巴细胞的主要发生部位。 IEL 无胸腺的裸鼠肠粘膜内存在。
发育部位：肠粘膜的微小肠道隐窝斑 （cryptopatches, CP,～1650个/肠），其内充满了 淋巴样细胞（～1000个/CP）。 特征： 多数细胞表达淋巴样造血干细胞的表型： ckit,IL-7R及Thy1分子 发育成IEL的原始细胞 经射线照射的SCID小鼠模型中重建αβ-IEL和 γδ-IEL CP影响细胞表达αEβ7整合素、CD3ε基因转 录和TCR基因重排
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黏膜免疫系统生物学功能特性
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经口抗原免疫应答特殊性：
★产生高水平分泌型IgA类抗体； ★经口免疫易诱导T细胞免疫耐受。
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• MALT可分为免疫应答诱导部位和效应部位
MALT 可相对地分为免疫应答诱导部位和效 应部位，二者通过黏膜网络相联系。
黏膜移行系统（mucosal migration system， MMS），曾被称为共同黏膜免疫系统（commonmucosal immune system，CMIS）。此网络系统是 指MALT内的初始T和B细胞同APC相互作用受到 抗原刺激后，从黏膜诱导部位经淋巴液进入血液 循环，再返回定居到黏膜效应部位，特别是肠道、 呼吸道和生殖道的LP区域，在此，分化为效应性 细胞，发挥其黏膜局部的保护性功能。
作用的网络。
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• 黏膜上皮细胞表达模式识别受体识别微生物
黏膜EC表达模式识别受体（PRR）：Toll样受体 （TLR）。不同类型的TLRs, 识别微生物的成分。 如：TLR2识别革兰氏阳性菌的肽聚糖、
TLR3识别病毒双链RNA、
TLR4识别革兰阴性菌脂多糖、
TLR5识别细菌鞭毛素
TLR9识别微生物CpG DNA基序等。
调节黏膜局部T细胞增殖与活化：干细胞因子 （SCF）, IL-5, IL-7, 和 IL-15
调节B细胞Ig合成：TGF-β, IL-5, IL-6和 IL-10
•肠道EC表达: IL-2, IL-4, IL-7, IL-9和 IL-15受体的共 同链和特异链; 表达TNF 和 IFN-γ的受体; 多聚Igs 受体（集合淋巴结：是小肠诱导免疫应答的重要部位。 富含B细胞，常含有生发中心，类似二级淋巴滤
泡。 50%－70%是B细胞，10－30％是T细胞。 派氏集合淋巴结上面被特化的小肠上皮，即滤
泡相关上皮（FAE）覆盖，含有M细胞。
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● 黏膜免疫系统含有不同的淋巴细胞库
主要三类： 表达CD4或CD8的TCRαβT细胞。 TCRγδT细胞 CD8ααTCRαβ表型的T细胞。
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肠上皮层（epithelial layer）：粘膜上皮细胞 间淋巴细胞（interepithelial lymphocyte, IEL）：
多数（80%）为T淋巴细胞，CD8+T细胞。
CD8αα同质双体的TCRαβT细胞（该群细 胞的发育不依赖于阳性选择）
TCRγδ的T细胞：小鼠，约占50％黏膜IEL； 人类，约占10％的黏膜IEL。
7和ccr9的活化t细胞定居于小肠固有层和肠上皮层22肠定居效应性t细胞结合血管内皮细胞表达的madcam1肠上皮细胞表达肠定居t细胞特异性的趋化因子23glycam124上皮间淋巴细胞表现有限数量的tcr多样性上皮淋巴细胞表达的tcr的多样性不像淋巴结和脾等外周免疫器官内的t淋巴细胞那样庞大
黏膜免疫系统
共同作用调节MALT介导免疫应答和免疫抑制。
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● 黏膜局部存在与机体其它部位不同的肥大细胞 依据肥大细胞分布、所含的颗粒成分及活化方
式的不同可分为二个亚群：
黏膜肥大细胞 分布：啮齿动物主要分布于胃肠道黏膜 人类主要分布于肠道黏膜和肺泡。 特点：颗粒内富含硫酸软骨素(chondroitin
sulfate),几乎不含组胺。 存在依赖于T细胞， Th细胞产生的IL-3
Treg亚群分泌IL-10和TGF-β等细胞因子，抑制
Th1细胞的应答发生，同时局部抗体的产生水平也降
低。
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两条提呈途径特定诱导对食物抗原的耐受：
由肠道局部的抗原提呈细胞（如派氏集合淋巴
结内树突状细胞）提呈，在缺少炎性刺激的情况下，
有助于诱导耐受性。
由肠细胞提呈，肠细胞表达MHC I和MHC II类分 子，可提呈抗原给肠上皮内淋巴细胞，但缺少共刺 激分子，诱导T细胞的无能性。
发育过程：骨髓来-源的IEL前体细胞 27 CP c-kithighTCR-CP细胞 TCR-IEL TCR+IEL。
● 黏膜局部的DC具有独特性分布 MALT中存在不同种类的DC，其中研究多
的是PP中的DC： CD11b+ DC 和 CD11b-CD8- DN DC CD8+DC B220+浆细胞性DCs（pDCs）
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粘膜免疫系统有二部分 组成：上皮层和固有层
固有层免疫细胞
上皮层免疫细胞
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DC突起穿过上皮层捕获肠腔内抗原
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● 黏膜相关淋巴细胞主要在黏膜淋巴系统内再循环
小肠集合淋巴结内的淋巴细胞 抗原 经淋巴液 流入肠系膜淋巴结） 胸导管 血液 肠道 黏膜小血管 肠固有层和黏膜上皮层GALT。
MALT淋巴细胞特定再循环与选择性分布由粘附分 子介导：
具有转吞作用（transcytosis）：从肠腔摄取 分子和颗粒，以囊泡形式转运到细胞基底面，释 放到细胞外空间。
不具有 APC的作用。
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● 黏膜相关淋巴组织的组成和定位有其特殊性
GALT （gut-associated lymphoid tisses，肠道
相关淋巴组织）：位于肠道内的黏膜相关淋巴组织，
病原相关分子模式（pathogen-associated molecular
patterns，PAMP）。病原微生物具有多种与TLRs
结合的配体
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M细胞的特点：
肠腔面有微折叠，与吸收性肠上皮细胞（称为 肠细胞，enterocytes）表面的微绒毛不同。
缺乏厚的表面多糖被（glycocalyx），不能分 泌粘液。
促进黏膜肥大细胞的发育。 功能：可能参与T细胞-和IgE-依赖性的呼吸道
和其它部位黏膜组- 织相关的速发型超敏反29 应。
结缔组织肥大细胞
分布：啮齿动物主要分布于肺和体腔浆膜内 人类主要分布于皮肤和肠道黏膜下层
特点：颗粒内富含肝素，组胺。 无T细胞依赖性。
功能：结缔组织肥大细胞介导皮肤的速发型超 敏反应。
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表10-1 MALT免疫应答的诱导和效应组织部位
诱导/效应部位
组织
诱导 GALT
NALT 效应
派氏集合淋巴结 淋巴滤泡 肠系膜淋巴结 阑尾 扁桃体 增殖腺
固有层 上皮内淋巴细胞
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GALT发生适应性免疫应答，通过三种细胞摄取肠 腔内抗原物质：
1、通过M细胞摄取和转运抗原（如细菌等）， 由APC（DC和M）处理提呈。