放射性肺损伤

炎性细胞浸润、肺泡上皮细胞脱落
间质肺水肿转变为胶原纤维 肺 泡间隔增厚
肺间质、肺泡、肺小血 管和末梢气道都存在不 同程度炎症，在炎症损 伤和修复过程中逐渐形 成肺纤维化。
发病机制
组织学改变
肺泡Ⅱ 型上皮细胞损伤
① 合 成和分泌肺泡表面活性物质 ② 肺泡上皮的干细胞
血管内皮细胞损伤
①超微结构改变 ②微血栓形成
放射性肺损伤
概念
肺组织受到一定剂量的照射，造成不同 程度的放射损伤。
并发症—急性放射性肺炎、放射性肺纤 维化
相关因素—放疗剂量、照射体积、基础 肺功能、化疗药物、年龄、吸烟等
发病机制
形态学改变
病理改变分为渗出 期、 肉芽生长期、纤维增生 期和胶原化期 。
肺内充血、肺泡间质水肿、肺泡内充 满渗出液 气体交换障碍
丹参制剂具有抗血小板聚集，改善肺内循环、 增加肺血流量 、抑制自由基产生，防止细胞 膜的脂质过氧化、保护脂质等细 胞成分，维 护细胞膜的完整性。
一般治疗： ①对症治疗：吸氧、支气管扩张剂、祛痰药
物，保持呼吸道通畅。 ②抗生素应用
病例讨论
患者，女，47岁，9+月前诊断“左上肺腺癌，纵膈淋巴结 转移（2R、4R/L、7、10R/L区）转移，左侧恶性胸腔积 液，双肺转移，T1N3M1 Ⅳ期”，予IL-2胸腔灌注1次 （2014年03月10日，300万单位），治疗后胸腔积液控制 可，行5周期“培美曲塞+顺铂”方案化疗（2014年03月 08日-2014年06月11日），4周期“多西他赛+恩度”方案 化疗（2014年07月31-2014年11月05日），同期完成肺部 病灶+纵膈肿大淋巴结放疗DT：58Gy/32f（2014年08月 06日-2014年09月12日），疗效评价为NC。2天前患者出 现活动后气促，咳嗽、咳白色黏痰，胸部CT示双肺感染 征象。
浓密纤维化：放射野内正常肺和照射野之间常形成锐 利的边缘，出现 “刀切样” 改变，肺容积缩小，内 可见支气管扩张伴同侧胸膜肥厚及支气管、 肺门和纵 隔的牵拉移位。对侧肺野出现代偿性肺气肿 。
RTOG 急性放射性肺炎的分级标准：
0级无变化 1级轻度的干咳或用力时呼吸困难 2级持续性咳嗽，需要麻醉性镇咳药，轻微用力时呼吸困难 3级严重咳嗽，麻醉性镇咳药无效，安静时呼吸困难，临床及影像学有急性
发病机制
分子生物学
细胞损伤后一系列细胞因子合成增加 1. 细胞因子的放大效应 2. 遗传因素导致内在反应性差异 3. 炎性因子介导的急性自发性免疫样反应
肺Ⅱ 型细胞和内皮细胞 释放促炎性细胞因子 （IL-1β、IL-6、TNFα）
巨噬细胞释放促纤维化因 子（TGFβ、PDGF）
通过自分泌、旁分泌过程 刺激成纤维细胞增生，合 成细胞基质蛋白
近年来，越来越多研究提示放射性肺损伤的发 生于低剂量区体积密切相关。
MSKCC报道了78例NSCLC患者，采用增量放疗，分 析显示全肺和同侧肺V5-40均与重度放射性肺炎发生相 关，关系最密切的是同侧肺V5-13。
Anderson中心研究发现双肺V5是多因素分析中3级以 上放射性肺炎发生的唯一因素。
诊断
肺功能
①肺活量和肺容量下降，小气道阻力增加，肺顺应 性降低；
②弥撒功能障碍，气血屏障增加
弥撒功能是最敏感的指标
诊断
影像学检查
急性放射性肺炎：急性期主要为毛玻璃样改 变 ，放射肺野内片状均匀絮状模糊影，病变 密度淡，内可见肺纹理 。与正常组织分界不 清，周围胸膜无改变 。炎症一般按肺段分布， 边缘模糊，密度较淡，内可见支气管充气征。
炎性细胞因子介导—“远地伴随效应”
相关因素
临床因素
相关因素
生物学因素
1. 致炎因子 2. 上皮相关标志物 3. 血管相关因子 4. 纤维增生因子
相关因素
剂量学因素
正常肺组织接受的放疗剂量，是公认的放射 性肺炎相关因素。
RTOG 9311试验
以V20作为三维治疗计划主要剂量体积限制因 素进行剂量爬坡
（地塞米松15mg）
小结
放射所致的炎性细胞因子表达增加和信息传递 是放射损伤的本质
目前认为放射性肺炎是一种超敏反应，淋巴细 胞性肺泡炎，可以累及放射性以外区域
肺的放射性损伤预防比治疗重要
早诊断、早治疗，尽可能控制在1-2级内，避免 发展到3-4级
谢谢！
照射肺体积
剂量
V20＜25% V20＜25%-36% V20≥37%
从70.9Gy增至90.3Gy 从70.9Gy增至77.4Gy 提前关闭
结论：V20值稳定前提下，放疗剂量提高重度放射性肺炎发 生率并癌3DCRT治疗患者，以≥2级（RTOG 标准）放射性肺炎作为观察指标，多因素分析显示，V20是2级以 上放射性肺损伤的唯一相关因素。
放疗后即刻9.10
放疗后2月11.5
（地塞米松10mg）
V5=70%，V20=32%，MLD=1853.2cGy
激素治疗后1周11.11
（泼尼松50mg-40mg）
激素减量后1周11.27
（泼尼松40mg-50mg）
激素加量后1周12.1
（泼尼松50mg）
激素治疗后1月，放疗后3月12.5
反跳现象：患者对激素产生了依赖性或病情尚 未完全控制，突然停药或减量过快，致使原病 复发或恶化。常需加大剂量再行治疗，待症状 缓解后再缓慢减量、停药。
阿米福汀 ( amifostine) 在分次放射治疗时 ,能 增加肺组织对放射性损伤的耐受。
放线菌素 D 具有改善肺纤维化作用 。
非甾类消炎药阿司匹林、乙胺嗪、布洛芬、 消炎喜定等可降低放射性肺损伤的死亡率。
TGFβ是多功能细胞因子
1. 细胞生长调节作用：抑制肿瘤细胞生长，促 进间质细胞（成纤维细胞、成骨细胞）增殖
2. 免疫抑制活性：抑制T、B、NK细胞的生长 和免疫球蛋白的生成
3. 调节细胞外基质：刺激细胞外基质合成，减 低基质降解蛋白酶生成，增加蛋白酶抑制因 子生成
目前认为放射性肺炎是一种由免疫介导引起的 淋巴细胞性肺泡炎，是由于大量 T 淋巴细胞受 到激活，发生免疫应答反应。
放射性肺炎的证据，需要间断吸氧或激素治疗。 4级呼吸功能不全，持续吸氧或辅助通气5级放射性肺炎直接导致的死亡
CTC3.0放射性肺纤维化评价标准
0级无变化 1级微小的放射影像学改变（或斑块或双基底部位改变），放射影像学估计
全肺纤维化容积<25% 2级斑块状或双基底部位放射影像学的改变，放射影像学估计全肺纤维化容
放射性肺纤维化：肺放射野内为较纤细的 网状或细索条阴影，可逐渐增多，密度增高， 病变范围扩大，可融合成致密的块状影
放射性肺炎密度较高 ，与正常组织分界清楚， 可跨段分布 。
纤维索条影为慢性期表现。包括含气不全征和 浓密纤维化。
含气不全征：照射野内跨肺叶段分布的条形或三角形 致密影，边缘整齐，内可见支气管充气征。
Sephenwoodle等提出V13是最好的预测放射性肺炎的 Vdose参数。
诊断
临床表现
一般可表现为低热、咳嗽、胸闷等非特异性 呼吸道症状。
重者可出现呼吸困难、胸痛、持续性干咳、 少量白痰或痰中带血丝等。
肺部体征多不明显，有时听诊可发现胸膜摩 擦音、叩诊浊音等。
急性期过后，临床症状减轻但组织学改 变将继续发展，逐渐进入纤维化期。
积25 %-<50% 3级密度增高或广泛浸润/实变，放射影像学估计全肺纤维化容积50%-<75% 4级放射影像学估计全肺纤维化容积≥75%；蜂窝样5级放射性肺炎直接导致
的死亡
治疗
目前认为放射性肺炎可以是一种由免疫介导引 起的超敏反应。
急性放射性肺损伤及时给予大剂量肾上腺皮质 激素治疗能减少肺实质损伤的程度。
Tsujino等研究了71例同步放化疗肺癌患者，单因素与多因素分析 均显示V20是唯一2级以上放射性肺损伤的影响因素。
中国医科院肿瘤医院对107例局部晚期NSCLC接受3DCRT治疗患 者研究，其中V5、V13、V15、V20、V25、V30、MLD均显示与放 射性肺炎发生有很强相关性， 2级以上放射性肺损伤阳性结果中最 具代表性的指标是V20、V25、MLD。
②免疫抑制与抗过敏作用
⒈干扰淋巴组织在抗原作用下的分裂和增殖， 阻断致敏T淋巴细胞所诱发的单核细胞和巨噬 细胞的聚集，
⒉减少组胺、5-羟色胺、过敏性慢反应物质、 缓激肽等过敏介质的产生，减轻过敏症状。
泼尼松或等效剂量其他糖皮质激素，每天 0.5mg/Kg，连用4周，逐渐减量，每3-5天按 20%剂量递减，直至最小有效维持量。经观察 病情已稳定不再活动者，可停药。
糖皮质激素
①抗炎作用，能抑制多种原因造成的炎症反 应
⒈炎症初期：增高血管紧张性，减轻充血、 降低毛细血管通透性，减少各种炎症因子 （TNFα、IL-1、 IL-2、 IL-6、 IL-8等 ）释放， 减轻渗出、水肿。
⒉炎症后期：抑制毛细血管和成纤维细胞 增生，抑制胶原蛋白、粘多糖的合成、肉芽组 织增生，防止粘连及瘢痕形成，减轻后遗症。