还原型谷胱甘肽治疗药物性肝损伤的疗效观察

还原型谷胱甘肽治疗药物性肝损伤的疗效观察
发表时间：2013-05-10T10:03:26.950Z 来源：《中外健康文摘》2013年第8期供稿作者：于清英邵荟竹
[导读] 本研究结果显示还原型谷胱甘肽(GSH)在治疗DILI中有明显疗效，且不良反应少见。

于清英邵荟竹 (大连市第六人民医院药剂科 116013)
【中图分类号】R595.3 【文献标识码】A【文章编号】1672-5085（2013）08-0136-02
【摘要】目的观察还原型谷胱甘肽（GSH）对药物性肝损伤（drug-indnced liver injury DILI）的疗效，进而探讨作用机制。

方法74例药物性肝损伤患者随即分为治疗组（37例）和对照组（37例），两组均采用常规护肝治疗，治疗组在护肝治疗基础上GSH1.8g静脉滴注，每日1次，治疗4周。

观察两组治疗前后临床症状，体征、实验室检查指标的变化。

结果治疗组患者的各项观察指标是优于对照组，两组效果差异具有统计学意义。

结论治疗组还原型谷胱甘肽对治疗药物性肝损伤疗效显著，其作用机制为通过抗氧化作用，减轻肝细胞线粒体损伤，从而促进肝细胞修复及肝功能恢复。

【关键词】还原型谷胱甘肽药物性肝损伤
1 资料与方法
1.1 一般资料
我院自2011年3月—2012年5月住院药物性肝损伤患者74例，男性35例，女性39例，平均年龄42.8岁，患者均符合DILI的主要临床特点：（1）排除肝损伤的其他病因；（2）具有DILI血清学指标改变的时序特征；（3）肝损伤符合该药物已知的不良反应特征。

其中抗结核药16例，皮肤科用药14例，不明成分中草药11例，降脂减肥药10例，非甾体消炎药8例，心血管药6例，对乙酰氨基酚5例，他巴唑4例。

74例患者按随记数字法分为治疗组和对照组，每组均为37例，两组患者年龄、肝损伤程度方面比较，差异无统计学意义（p＞0.05）。

1.2治疗方法
两组患者均停用致肝损伤药物，同时给予甘草酸二铵、多烯磷脂酰胆碱（ppc）及水飞素治疗，治疗组加用GSH注射液（松鲁斯0.6g/支，昆明极大制药有限公司生产）1.8g，加入5%葡萄糖注射液250ml中静点，每日1次，疗程30天，观察治疗前后的临时及试验检查指标变化。

1.3观察项目
（1）症状、体征及不良反应：观察两组治疗前后消化道症状、腹水、黄疸、肝脾大小的变化，同时观察有无与药物有关的不良反应。

（2）肝功能：观察治疗前后ALT、AST、TBiL、AVP、r-GT的变化。

（3）患者在治疗前后均进行B超，自身免疫性抗体、肝炎病原学、肾功能、血常规、电解质等检查。

1.4 统计学处理
数据采用spss15.0统计软件包进行分析，计量资料采用t检验，计数资料用x2检验，P<0.05各差异有统计学意义。

2 结果
2.1 两组治疗前后症状、体温变化
Hill后治疗组的临床症状和体征的改善率较对照组明显升高，差异有统计学意义（p<0.05)，见表1。

表1 两组治疗前后症状、体征变化（例，%）
组别消化道症状腹水黄疸肝脾大小变化
治疗组 31/33(93.9) 8/8(100.0) 19/26(73.1) 6/33(8.2) 10/30(33.3)
对照组 26/33(78.8) 6/9(66.7) 15/27(55.6) 3/31(9.7) 4/27(14.8)
2.2 两组治疗前后肝功能变化
两组治疗前各项肝功能指标（ALT、AST\TBiL\ALP\r-GT）升高，使二者之间比较差异无统计学意义（p＞0.05）。

见表2。

表2 两组治疗前后肝功能指标变化（-x±s）
组别时间 N ALT（u/l） AST(u/l) 7U:L(umol/l r-GT（u/l） ALP(u/l)
治疗组治疗前 37 178.6±36.75 217.96±46.92 82.83±16.58 308.75±68.76 168.57±52.36
治疗后 37 40.23±10.23 60.36±15.23 25.17±12.06 79.07±46.56 63.37±26.18
对照组治疗前 37 164.3±39.20 205.37±56.16 78.39±20.13 288.17±73.15 173.23±60.08
治疗后 37 85.47±21.92 93.10±19.77 52.32±18.69 167.31±64.25 69.25±17.13
2.3不良反应：无不良反应。

3 讨论
药物所致肝损伤的机制目前尚未完全阐明，一般为细胞色素p450酶（CYP450）代谢激活，细胞内钙稳态破坏，线粒体损伤，细胞凋亡，自身免疫激活，胆汁淤积和胆小管损伤等与DILI的发生有关。

线粒体损伤是DILI的主要病变部位。

线粒体主要参与细胞内三羧酸循环、脂肪酸代谢、氧化磷酸化等各项重要生理、生化过程。

药物及其代谢产物的直接性和诱发免疫反应是引起线粒体损伤及肝细胞坏死的重要发病机制。

药物损伤线粒体机制主要表现为以下方面(1)线粒体膜通透性增加或破裂；对乙酰氨基酚是亚方国家DIH发生和急性药物性肝衰竭的主要病因。

[3]对乙酰氨基酚主要在肝内硫酸盐和普要他芬酸结合，制药少量被CYP2E1酶降解为高毒性代谢物N-乙酰-对-NAPQI，NAPQI可与还原型谷胱甘肽结合为氧化性谷胱甘肽而解读。

但剩余NAPQI可导致CA内流增加及胞质中Ca2+水平升高，引起线粒体包膜通透性增加，最后线粒体包膜破裂。

[4]（2）干扰线粒体ATP合成，一些非甾体类抗炎药可破坏细胞线粒体功能，导致细胞死亡。

（3）损伤线粒体氧化和呼吸链功能：如铵碘酮可以阻碍呼吸链中电子转运，电子不能传送到呼吸链中，形成超氧阴离子基因，引起细胞膜脂质过氧化从而引起肝细胞坏死。

另如四环素类可一直氧化引起肝细胞脂胶囊，减少糖原异生，生成游离脂肪酸和脂质过氧化产物，加重线粒体损伤，引起脂肪肝，重症可致衰竭。

（4）减少线粒体蛋白质的合
成：如氯霉素可结合到核糖体亚单位上，抑制细胞线粒体内蛋白合成。

（5）降解线粒体DNA。

（6）减少线粒体转录物的合成。

综合上述机制，可见药物通过多种途径上述肝细胞线粒体，从而导致肝细胞炎症及坏死。

本研究结果显示还原型谷胱甘肽(GSH)在治疗DILI中有明显疗效，且不良反应少见。

GSH是一种含疏基的三肽，主要存在于细胞质中，在细胞生化功能中起到重要作用。

它是甘油醛磷酸脱氢酶、乙二醛酶及磷酸丙糖脱氢酶的辅酶，参与体内三羧酸循环机糖代谢，激活体内疏基酶，促进碳水化合物，脂肪及蛋白质的代谢，GSH还可通过与体内自由基的结合，对外源性毒性物质具有解毒作用。

药物在代谢过程中可产生自由基、亲电子基、氧基等有害物质，可通过与还原型谷胱甘肽结合而解毒，并不产生肝脏损害。

但当有毒或许物质超过肝内GSH的代偿水平，即可发生肝细胞坏死。

[5]在药物性肝损伤时，外源性补充GSH可减轻氧化应激和脂质过氧化反应，减轻药物代谢过程中产生的活性氧对肿瘤坏死因子的诱导表述，降低Bax、Caspase-3蛋白的表述，上调Bel、核因子KB、P65的表述，抑制肝细胞凋亡，减轻肝损伤。

[6]本研究病例，整体显示还原型谷胱甘肽对药物性肝损伤的疗效，但具体某一类要闻的疗效及机制尚有待于进一步研究明确。

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