(整理)J-24 发酵工程制药 第五节 四环素类抗生素 第六节 氨基糖苷类抗生素的生产
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中后期降温是为了减缓产生菌的代谢速度，使菌丝自溶期延迟。
控制：变温控制31℃-30℃-29℃
（2）溶氧
菌种对溶氧极为敏感。
（3）补料
①C、N源
②pH值
金色链霉菌生长，最适pH值6.0～6.8
合成四环素，最适pH值5.8～6.0
控制：发酵不同阶段，加入葡萄糖或淀粉和氨水控制所需pH值。
③消泡剂
影响因素：油中酸价和过氧化物过多，影响四环素生物合成。
复合物不溶于水；溶于有机溶剂，分离成四环素和尿素。
四环素+尿素→四环素-尿素复合物（C22H24N2O8CO(NH2)2）
5、稳定性
四环素类药物在干燥条件下稳定。
但遇光色加深。在酸性或碱性溶液中不够稳定，或药效显著降低、或产生毒性（密闭、防潮、避光保存）。
三、四环素的发酵生产
（一）孢子制备
1、生产菌种
5、作用机制
与微生物核糖体结合（30S亚基）→抑制蛋白质合成。
二、四环素类抗生素的理化特性
1、黄色结晶粉末、味苦。
2、两性化合物
3、溶解性
等电点pH=5.4（在等电点时，四环素呈游离碱的形式，溶解度最小）。
在pH=4.5～7.2，四环类抗生素难溶于水。
不易溶于水，其盐水溶性也差，故不易配制成注射液。
（能去除钙离子，析出的草酸钙能促使蛋白质凝固，提高过滤速度。草酸价格较贵和加速四环素的差向化。）
（2）加纯化剂（黄血盐、硫酸锌和硼砂）
（二）四环素提取
1、沉淀提取法
（1）原理：
四环素+氯化钙→四环素钙盐↓
在pH=4.5～7.2，四环类抗生素难溶于水。
（2）方法：氯化钙草酸、过滤
滤液→pH=9.0→四环素钙盐↓——→滤液→pH4.6～4.8→四环素粗碱↓
能与各种酸、碱形成盐，盐酸盐最重要。（四环素、金霉素的理论效价以盐酸盐为标准，土霉素以游离碱为标准，1 mg = 1000 U）
4、能子形成螯合物沉淀，如：钙、镁、钡离子
（吸收受乳制品及二、三价阳离子影响——配伍禁忌）。
（2）与其他物质形成复合物沉淀，如：长烃链的季铵碱、尿素、氯化钙等
（有机溶剂）（水）
分，有理解、同情、希望之意，语言得体即可，没有称呼不扣分）3（湖北恩施：)分(32三、文章阅读)分(13阅读下面一篇散文，回答问题)一(泥泞迟子建①北方的初春是肮脏的，这肮脏当然源自于我们曾经热烈赞美过的纯洁无瑕的雪。②在北方漫长的冬季里，寒冷催生了一场又一场的雪，它们自天庭伸开美丽的触角，纤柔地飘落到大地上，使整个北方沉沦于一个冰清玉洁的世界中。如果你在飞雪中行进在街头，看着枝条濡着雪缄的树，看着教堂屋顶的白雪，看着银色的无限延伸着的道路，你的内心便会洋溢着一股激情：为着那无与伦比的壮丽或者是苍凉。③然而，春风来了。春风使积雪融化，它们在消融的过程中客颜苍老、憔悴，仿佛一个即将撤手人寰的老妇人。雪在这时候将它的两重性毫无保留地暴露出来：它的蔓丽依附于寒冷，因而它是一种静止的美、脆弱的美；当寒冷已经成为西天的落霞，和风丽日映照它们时，它的丑陋才无奈地呈弭．——小巷里泥水遍布；排水沟因为融雪后污水的加入而增大流量，哗哗地响；燕子在潮湿的空气里衔着湿泥在檐下筑巢；鸡、鸭、鹅、狗将它们游荡小巷的爪印带回农家的小院，使院子里印满无数爪形的泥印章，宛如月下松树庞大的投影；老人在走路时不小心失了手杖，那手杖被拾起时已成了泥手杖；孩子在小巷奔跑嬉闹时不慎将嘴里含着的糖掉到泥水中了，他便失神地望着那混水呜呜地哭，而窥视到这一幕的弦子的母亲却快意地笑起采……④这是我童年时常常经历的情景，它的背景是北方的一个小山村，时间当然是泥泞不堪的早春时光了。⑤我热爱这种浑然天成的泥泞。泥泞常常使我联想到饿罗斯这个伟大的民族，罗蒙诺索走、柴可夫斯基、陀思妥耶夫斯基、托尔斯泰、蒲宁、普希金就是踏着泥泞一步步朝我们走来的。俄罗斯的艺术洋溢着一股高贵、博大、不屈不挠的精神气息，不能不说与这种春日的泥泞有关。泥泞诞生了跋涉者，它给忍辱负重者以光明和力量，给苦难者以和平和勇气。一个伟大的民族需要泥泞的唐砺和锻炼，它会使人的脊梁永远不弯，使人在艰难的跋涉中懂得土地的萤如令，在北方的城市所感受到的泥泞已(可爱、博大和不可丧失，懂得祖国之于人的真正含义：当我们爱脚下的泥泞时，说明我们已经拥抱了一种精神。经不像童年时那么深重了。但是在融雪的时节，我走在农贸市场的土路上，仍然能遭遇那种丸违的泥泞。泥泞中的废纸、草屑、烂菜叶、鱼的内脏等等杂物若隐若现着，一股腐烂的气味扑八鼻息。这感觉当然比不得在永远有绿地环绕的西子湖畔，撑一把伞在烟雨淳淳中耽于幻想采得惬意，但它仍然能使我陷入另一种怀想。想起木轮车沉重地辗过它时所溅起的泥珠，想起北方的人民跋涉其中艰难的背影，想起我们曾有过的苦难和屈辱，我为双脚仍然能触摸到它而感到欣慰。⑦当我们在被细雨洗刷过的青石板路上走倦了，当我们面对着无边的落叶茫然不知所措时，当我们的笔面对白纸不再有激情而苍白无力时，我们是否为此，我们真应该感谢雪，它诞生了寂静、单纯、一览无余的美，也诞生了肮脏、使人警醒、给人力量的泥泞。因此，它是举世?渴望着在泥泞中跋涉一回呢无双的。选自《知识窗()期，选文有改动3年第))2012 ?．文章重在写泥泞，但第①②段却从北方漫长冬季里的雪着笔，为什么9 ?．阅读文章②③两段，说说雪的“美丽”和“丑陋”的含义是什么10 ?．对文章第⑤段划线句子，你是如何理解的11 ?．文章第⑥段说作者在融雪的季节，走在农贸市场久违的泥泞路上．为什么会陷人另一种怀想12．有人说，春日雪后的泥泞脏乱不堪，我讨厌它；有人说，春日雪后的泥泞浑然天成，我喜欢它。你赞成哪一个观点，谈谈你的看法。13 )分(32三、文章阅读)分(13散文)一(从雷着笔是为了写初春雷后的泥泞，为后文写泥泞作铺垫。)分(3．9大意紧扣“铺垫”或“引出下文”方可得分。说明：10。)分(1；丑陋：雪融化后呈现出来的乡村自然景象)分(1美丽：冰清玉洁或“无与伦比的壮丽或者是苍凉”)分(2．分，大意正确即可。l答对一点给说明：分(3．11；③一个民)分(1；②泥泞诞生了跋涉者，它给忍辱负重者以光明和力量，给苦难者以和平和勇气)分(1①泥泞带来了质朴自然的乡村信息)。)分(1族经过泥泞的磨砺和锻炼，它会使人的脊梁永远不弯，懂得祖国之于人的真正含义分，大意正确即可。l答对一点给说明：．12；)分(1，即使跋涉艰难，却显得厚重；②泥泞虽然“肮脏”)分(1①在作者看来，远离了泥泞，就如无根的浮萍，虽然惬意，却倍感失落)分(3。)分(1③泥泞让我们记住了历史和曾有过的苦难和屈辱分，大意正确即可。l：答对一点给说明开放题，有自己的观点，只要言之成理，能自圆其说，即可得分。)分(2．13湖北宜昌]学科网:来源[亦慈亦让沈从文◆蔡永祥5年9921①听涛山，是湘西凤凰古城内的一座小山，依江而立，佳木葱茏，兰蕙芬芳，山泉淙淙。日，这座山显得格外庄严肃穆。沈从文先生在北京10月病逝四周年后，由夫人张兆和将骨灰捧回家乡，来此安葬。这颗生于斯爱于斯的灵魂，终于枕着涛声在这里永远安息。日，生在凤凰古城中营街的一座典型的南方古四合院里。在沱江边，他度过了充满传奇色彩的童年。28月12年1902②二十年代就蜚声文坛的沈从文先生，他在沱江连绵不息的涛声里，兴味盎然地习读着凤凰城内外那本由自然和人事写成的社会大书。那无数平凡而新鲜的事物，总是牵动着他好奇的目光。这给他以后的文学道路奠定了基础。语言格调朴实传神，赞美人性美。自然的生命形式，通过描写湘西人原始、作品主要以湘西生活为题材，年沈从文先生开始文学创作，1924③句式简洁峭拔，，充满了对人生的隐忧和对生命的哲学思考，给人教益和启示。具有浓郁的地方色彩，凸现出乡村人性特有的风韵与神采④沈从文先生魂归凤凰，他的骨灰一半撒入沱江之中，一半安葬在听涛山上。沈老墓地前临清澈亮丽的沱江，背靠风景秀丽的听涛山，四季鸟语花香、风光如画。这是一座别具一格的坟茔，没有凸起的坟土，没有华丽的装饰，没有人工雕刻的痕迹，一块自墓穴后凿取来的不规则的天然五色巨石肃然矗立，成为”这是真性情的沈从文先生晚年对人生的彻；照我思索，可认识人。“照我思索，能理解‘我’沈老先生坟墓的独特标志。正面刻有沈老富有哲学内涵的手迹：”背面刻有沈从文妻妹、美国耶鲁大学教“我觉得父亲在晚年的时候有一种对世事的洞彻，他已经能超越他的际遇看人看事了。悟。用他儿子沈龙朱的话说：”既蕴涵“从文让人”之意，又是沈老一生的真实写照。读其文、听其言、观其“不折不从，星斗①其文；亦慈亦让，赤子其人。授张充和先生撰书的挽联：行，沈老之所以能长久地受到人们的敬仰，得到众多文人骚客的祭拜，不能不引人深思。一位中国文坛上的大师，生前没有显赫的地位，死后在自己喜爱的!“亦慈亦让”的沈从文听涛山上也仅仅占了这么小小的一个地方，真是与众不同、⑤山是归根山，水是忘情水，石是三生石，倦游归来的沈先生，在这儿画上了他人生的句号。——选自期《散文百家》6年第2008【注释】①星斗：泛指星星；比喻超群的才华。)分(2细读第②自然段，说说沈从文先生一生的创作源泉和文学基础主要来源于何处？19.分(3人？仔细体会，说说沈从文先生手迹中三个加点的字具体指代哪些20. )学科网:来源[”。）；照我思索，可认识人（）（）思索，能理解‘我’“照我（ZXXK] )分(3联系张充和先生撰书的挽联，请用你自己的话说说，沈从文先生为什么能够“长久地受到人们的敬仰”？21. )分(2细读第③自然段，完成下列读书卡片，了解沈从文先生的文学创作。22.创作题材语言格调朴实传神，句式简洁峭拔，具有浓郁的地方色彩。创作特色创作主题)分(2积累链接：纵观沈从文先生的一生，可以用诸葛亮在《出师表》中表明自己年轻时“不求闻达”的两句话来概括。请你默写出这两句话。23.江苏省南通分）23（题。17-21（四）阅读下面一篇文章，完成页44第四环素+氯化钙→四环素钙盐复合物↓
控制：油的质量
（4）发酵时间
通常为8d。
四、四环素的提取和精制
（一）发酵液的预处理
1、原理：
（1）在pH=4.5～7.2，四环类抗生素难溶于水，小于4大于8易溶于水。
（2）黄血盐、硫酸锌和硼砂，能除去发酵液中的铁离子、蛋白质和其它多种离子色素。
2、方法：
（1）酸化
加草酸使发酵液酸化到pH=1.6～1.9，四环素转入液体中。在低温、短时进行。
控制：抑氯剂与NaBr并用；抑氯剂加到种子罐。
（4）无机盐
影响因素：磷酸盐对菌体生长和抗生素的合成有很大影响；
镁盐、钙盐促进四环素生物合成；
铁离子及其他无机离子，抑制四环素的生物合成。
控制：无机磷含量110～120mg/ml；控制铁离子及其他无机离子浓度，加CaCO3。
2、发酵条件
（1）培养温度
前期温度高有利于菌丝繁殖，
碱性基团：二甲氨基（制备成盐酸盐供临床应用）
2、分类
天然类：金霉素、土霉素、四环素、地美环素（去甲金霉素）
半合成类：多西环素、美他环素、米诺环素等。
3、抗菌谱
广谱，细菌（除铜绿假单胞菌），螺旋体、支原体、立克次体、衣原体。
抑制细菌生长、作用较弱（不及青霉素类或链霉素类）。
4、特点
耐药较严重，急性毒性很低，副作用多。
四环素←————金色链霉菌————→金霉素
（＋抑氯剂：溴化钠和M促进剂）（＋氯化钠）
生绿链霉菌、佐山链霉菌等也能产生四环素。
2、控制要点
（1）进行简单的自然分离，（2）节约砂土管的用量。
麸皮琼脂斜面，36℃，4～5d
（二）种子制备
30～32℃，24～27h
（三）发酵生产
1、培养基
（1）碳源
常用：淀粉（玉米淀粉、燕麦粉、土豆粉）、可溶性淀粉、葡萄糖、糖蜜、油脂。
控制：玉米淀粉酶解液。
（2）氮源
常用：花生饼粉、黄豆饼粉、棉籽饼粉、(NH4)2SO4、氨水、尿素等，很少用价格昂贵的蛋白胨。
影响因素：氨基酸能刺激金色链霉菌生产四环素或金霉素；
过量的氮源抑制四环素的合成。
控制：氨基酸浓度100～200mg/L。
（3）抑氯剂
影响因素：阻止金霉素的合成，促进四环素的合成，但浓度较大时对产生菌有毒性。
导入新课：
四环素是四环素类抗生素的典型例子，我们通过学习四环素的生产原理和过程，可以了解四环素类抗生素的生产过程。
四环素类抗生素：是以四并苯为母核的一类有机化合物。
第五节四环素类抗生素的生产
一、四环素类抗生素的结构特性和作用机制
1、结构特性
画出金霉素、土霉素、四环素、地美环素结构。
母核：四并苯。
酸性基团：酚羟基、烯醇羟基两性化合物
第二十四讲
授课内容
第五节四环素类抗生素的生产
第六节氨基糖苷类抗生素的生产
授课时数
2
教学目标
掌握四环素类抗生素特性和制备工艺
教学重点
四环素类抗生素特性和制备工艺
教学难点
简述四环素的提取和精制过程。
教材教具
教学内容（含教学步骤、时间分配、教法学法、作业布置等）
复习红霉素特性和制备工艺。复习四环素类抗生素类的结构特点和共同功能。
2、溶剂萃取法
（1）原理：
四环素+季铵碱→复合物沉淀↓（不溶于水；溶于有机溶剂）
在pH=4.5～7.2，四环类抗生素难溶于水。
（2）方法：季铵碱乙酸乙酯萃取草酸反萃取
滤液→pH=9.0→复合物沉淀↓——→有机溶剂——→水溶液→pH4.8→四环素粗碱↓
（三）四环素纯化
（1）原理：
四环素+尿素→pH=3.5～3.8，四环素-尿素↓
控制：变温控制31℃-30℃-29℃
（2）溶氧
菌种对溶氧极为敏感。
（3）补料
①C、N源
②pH值
金色链霉菌生长，最适pH值6.0～6.8
合成四环素，最适pH值5.8～6.0
控制：发酵不同阶段，加入葡萄糖或淀粉和氨水控制所需pH值。
③消泡剂
影响因素：油中酸价和过氧化物过多，影响四环素生物合成。
复合物不溶于水；溶于有机溶剂，分离成四环素和尿素。
四环素+尿素→四环素-尿素复合物（C22H24N2O8CO(NH2)2）
5、稳定性
四环素类药物在干燥条件下稳定。
但遇光色加深。在酸性或碱性溶液中不够稳定，或药效显著降低、或产生毒性（密闭、防潮、避光保存）。
三、四环素的发酵生产
（一）孢子制备
1、生产菌种
5、作用机制
与微生物核糖体结合（30S亚基）→抑制蛋白质合成。
二、四环素类抗生素的理化特性
1、黄色结晶粉末、味苦。
2、两性化合物
3、溶解性
等电点pH=5.4（在等电点时，四环素呈游离碱的形式，溶解度最小）。
在pH=4.5～7.2，四环类抗生素难溶于水。
不易溶于水，其盐水溶性也差，故不易配制成注射液。
（能去除钙离子，析出的草酸钙能促使蛋白质凝固，提高过滤速度。草酸价格较贵和加速四环素的差向化。）
（2）加纯化剂（黄血盐、硫酸锌和硼砂）
（二）四环素提取
1、沉淀提取法
（1）原理：
四环素+氯化钙→四环素钙盐↓
在pH=4.5～7.2，四环类抗生素难溶于水。
（2）方法：氯化钙草酸、过滤
滤液→pH=9.0→四环素钙盐↓——→滤液→pH4.6～4.8→四环素粗碱↓
能与各种酸、碱形成盐，盐酸盐最重要。（四环素、金霉素的理论效价以盐酸盐为标准，土霉素以游离碱为标准，1 mg = 1000 U）
4、能子形成螯合物沉淀，如：钙、镁、钡离子
（吸收受乳制品及二、三价阳离子影响——配伍禁忌）。
（2）与其他物质形成复合物沉淀，如：长烃链的季铵碱、尿素、氯化钙等
（有机溶剂）（水）
分，有理解、同情、希望之意，语言得体即可，没有称呼不扣分）3（湖北恩施：)分(32三、文章阅读)分(13阅读下面一篇散文，回答问题)一(泥泞迟子建①北方的初春是肮脏的，这肮脏当然源自于我们曾经热烈赞美过的纯洁无瑕的雪。②在北方漫长的冬季里，寒冷催生了一场又一场的雪，它们自天庭伸开美丽的触角，纤柔地飘落到大地上，使整个北方沉沦于一个冰清玉洁的世界中。如果你在飞雪中行进在街头，看着枝条濡着雪缄的树，看着教堂屋顶的白雪，看着银色的无限延伸着的道路，你的内心便会洋溢着一股激情：为着那无与伦比的壮丽或者是苍凉。③然而，春风来了。春风使积雪融化，它们在消融的过程中客颜苍老、憔悴，仿佛一个即将撤手人寰的老妇人。雪在这时候将它的两重性毫无保留地暴露出来：它的蔓丽依附于寒冷，因而它是一种静止的美、脆弱的美；当寒冷已经成为西天的落霞，和风丽日映照它们时，它的丑陋才无奈地呈弭．——小巷里泥水遍布；排水沟因为融雪后污水的加入而增大流量，哗哗地响；燕子在潮湿的空气里衔着湿泥在檐下筑巢；鸡、鸭、鹅、狗将它们游荡小巷的爪印带回农家的小院，使院子里印满无数爪形的泥印章，宛如月下松树庞大的投影；老人在走路时不小心失了手杖，那手杖被拾起时已成了泥手杖；孩子在小巷奔跑嬉闹时不慎将嘴里含着的糖掉到泥水中了，他便失神地望着那混水呜呜地哭，而窥视到这一幕的弦子的母亲却快意地笑起采……④这是我童年时常常经历的情景，它的背景是北方的一个小山村，时间当然是泥泞不堪的早春时光了。⑤我热爱这种浑然天成的泥泞。泥泞常常使我联想到饿罗斯这个伟大的民族，罗蒙诺索走、柴可夫斯基、陀思妥耶夫斯基、托尔斯泰、蒲宁、普希金就是踏着泥泞一步步朝我们走来的。俄罗斯的艺术洋溢着一股高贵、博大、不屈不挠的精神气息，不能不说与这种春日的泥泞有关。泥泞诞生了跋涉者，它给忍辱负重者以光明和力量，给苦难者以和平和勇气。一个伟大的民族需要泥泞的唐砺和锻炼，它会使人的脊梁永远不弯，使人在艰难的跋涉中懂得土地的萤如令，在北方的城市所感受到的泥泞已(可爱、博大和不可丧失，懂得祖国之于人的真正含义：当我们爱脚下的泥泞时，说明我们已经拥抱了一种精神。经不像童年时那么深重了。但是在融雪的时节，我走在农贸市场的土路上，仍然能遭遇那种丸违的泥泞。泥泞中的废纸、草屑、烂菜叶、鱼的内脏等等杂物若隐若现着，一股腐烂的气味扑八鼻息。这感觉当然比不得在永远有绿地环绕的西子湖畔，撑一把伞在烟雨淳淳中耽于幻想采得惬意，但它仍然能使我陷入另一种怀想。想起木轮车沉重地辗过它时所溅起的泥珠，想起北方的人民跋涉其中艰难的背影，想起我们曾有过的苦难和屈辱，我为双脚仍然能触摸到它而感到欣慰。⑦当我们在被细雨洗刷过的青石板路上走倦了，当我们面对着无边的落叶茫然不知所措时，当我们的笔面对白纸不再有激情而苍白无力时，我们是否为此，我们真应该感谢雪，它诞生了寂静、单纯、一览无余的美，也诞生了肮脏、使人警醒、给人力量的泥泞。因此，它是举世?渴望着在泥泞中跋涉一回呢无双的。选自《知识窗()期，选文有改动3年第))2012 ?．文章重在写泥泞，但第①②段却从北方漫长冬季里的雪着笔，为什么9 ?．阅读文章②③两段，说说雪的“美丽”和“丑陋”的含义是什么10 ?．对文章第⑤段划线句子，你是如何理解的11 ?．文章第⑥段说作者在融雪的季节，走在农贸市场久违的泥泞路上．为什么会陷人另一种怀想12．有人说，春日雪后的泥泞脏乱不堪，我讨厌它；有人说，春日雪后的泥泞浑然天成，我喜欢它。你赞成哪一个观点，谈谈你的看法。13 )分(32三、文章阅读)分(13散文)一(从雷着笔是为了写初春雷后的泥泞，为后文写泥泞作铺垫。)分(3．9大意紧扣“铺垫”或“引出下文”方可得分。说明：10。)分(1；丑陋：雪融化后呈现出来的乡村自然景象)分(1美丽：冰清玉洁或“无与伦比的壮丽或者是苍凉”)分(2．分，大意正确即可。l答对一点给说明：分(3．11；③一个民)分(1；②泥泞诞生了跋涉者，它给忍辱负重者以光明和力量，给苦难者以和平和勇气)分(1①泥泞带来了质朴自然的乡村信息)。)分(1族经过泥泞的磨砺和锻炼，它会使人的脊梁永远不弯，懂得祖国之于人的真正含义分，大意正确即可。l答对一点给说明：．12；)分(1，即使跋涉艰难，却显得厚重；②泥泞虽然“肮脏”)分(1①在作者看来，远离了泥泞，就如无根的浮萍，虽然惬意，却倍感失落)分(3。)分(1③泥泞让我们记住了历史和曾有过的苦难和屈辱分，大意正确即可。l：答对一点给说明开放题，有自己的观点，只要言之成理，能自圆其说，即可得分。)分(2．13湖北宜昌]学科网:来源[亦慈亦让沈从文◆蔡永祥5年9921①听涛山，是湘西凤凰古城内的一座小山，依江而立，佳木葱茏，兰蕙芬芳，山泉淙淙。日，这座山显得格外庄严肃穆。沈从文先生在北京10月病逝四周年后，由夫人张兆和将骨灰捧回家乡，来此安葬。这颗生于斯爱于斯的灵魂，终于枕着涛声在这里永远安息。日，生在凤凰古城中营街的一座典型的南方古四合院里。在沱江边，他度过了充满传奇色彩的童年。28月12年1902②二十年代就蜚声文坛的沈从文先生，他在沱江连绵不息的涛声里，兴味盎然地习读着凤凰城内外那本由自然和人事写成的社会大书。那无数平凡而新鲜的事物，总是牵动着他好奇的目光。这给他以后的文学道路奠定了基础。语言格调朴实传神，赞美人性美。自然的生命形式，通过描写湘西人原始、作品主要以湘西生活为题材，年沈从文先生开始文学创作，1924③句式简洁峭拔，，充满了对人生的隐忧和对生命的哲学思考，给人教益和启示。具有浓郁的地方色彩，凸现出乡村人性特有的风韵与神采④沈从文先生魂归凤凰，他的骨灰一半撒入沱江之中，一半安葬在听涛山上。沈老墓地前临清澈亮丽的沱江，背靠风景秀丽的听涛山，四季鸟语花香、风光如画。这是一座别具一格的坟茔，没有凸起的坟土，没有华丽的装饰，没有人工雕刻的痕迹，一块自墓穴后凿取来的不规则的天然五色巨石肃然矗立，成为”这是真性情的沈从文先生晚年对人生的彻；照我思索，可认识人。“照我思索，能理解‘我’沈老先生坟墓的独特标志。正面刻有沈老富有哲学内涵的手迹：”背面刻有沈从文妻妹、美国耶鲁大学教“我觉得父亲在晚年的时候有一种对世事的洞彻，他已经能超越他的际遇看人看事了。悟。用他儿子沈龙朱的话说：”既蕴涵“从文让人”之意，又是沈老一生的真实写照。读其文、听其言、观其“不折不从，星斗①其文；亦慈亦让，赤子其人。授张充和先生撰书的挽联：行，沈老之所以能长久地受到人们的敬仰，得到众多文人骚客的祭拜，不能不引人深思。一位中国文坛上的大师，生前没有显赫的地位，死后在自己喜爱的!“亦慈亦让”的沈从文听涛山上也仅仅占了这么小小的一个地方，真是与众不同、⑤山是归根山，水是忘情水，石是三生石，倦游归来的沈先生，在这儿画上了他人生的句号。——选自期《散文百家》6年第2008【注释】①星斗：泛指星星；比喻超群的才华。)分(2细读第②自然段，说说沈从文先生一生的创作源泉和文学基础主要来源于何处？19.分(3人？仔细体会，说说沈从文先生手迹中三个加点的字具体指代哪些20. )学科网:来源[”。）；照我思索，可认识人（）（）思索，能理解‘我’“照我（ZXXK] )分(3联系张充和先生撰书的挽联，请用你自己的话说说，沈从文先生为什么能够“长久地受到人们的敬仰”？21. )分(2细读第③自然段，完成下列读书卡片，了解沈从文先生的文学创作。22.创作题材语言格调朴实传神，句式简洁峭拔，具有浓郁的地方色彩。创作特色创作主题)分(2积累链接：纵观沈从文先生的一生，可以用诸葛亮在《出师表》中表明自己年轻时“不求闻达”的两句话来概括。请你默写出这两句话。23.江苏省南通分）23（题。17-21（四）阅读下面一篇文章，完成页44第四环素+氯化钙→四环素钙盐复合物↓
控制：油的质量
（4）发酵时间
通常为8d。
四、四环素的提取和精制
（一）发酵液的预处理
1、原理：
（1）在pH=4.5～7.2，四环类抗生素难溶于水，小于4大于8易溶于水。
（2）黄血盐、硫酸锌和硼砂，能除去发酵液中的铁离子、蛋白质和其它多种离子色素。
2、方法：
（1）酸化
加草酸使发酵液酸化到pH=1.6～1.9，四环素转入液体中。在低温、短时进行。
控制：抑氯剂与NaBr并用；抑氯剂加到种子罐。
（4）无机盐
影响因素：磷酸盐对菌体生长和抗生素的合成有很大影响；
镁盐、钙盐促进四环素生物合成；
铁离子及其他无机离子，抑制四环素的生物合成。
控制：无机磷含量110～120mg/ml；控制铁离子及其他无机离子浓度，加CaCO3。
2、发酵条件
（1）培养温度
前期温度高有利于菌丝繁殖，
碱性基团：二甲氨基（制备成盐酸盐供临床应用）
2、分类
天然类：金霉素、土霉素、四环素、地美环素（去甲金霉素）
半合成类：多西环素、美他环素、米诺环素等。
3、抗菌谱
广谱，细菌（除铜绿假单胞菌），螺旋体、支原体、立克次体、衣原体。
抑制细菌生长、作用较弱（不及青霉素类或链霉素类）。
4、特点
耐药较严重，急性毒性很低，副作用多。
四环素←————金色链霉菌————→金霉素
（＋抑氯剂：溴化钠和M促进剂）（＋氯化钠）
生绿链霉菌、佐山链霉菌等也能产生四环素。
2、控制要点
（1）进行简单的自然分离，（2）节约砂土管的用量。
麸皮琼脂斜面，36℃，4～5d
（二）种子制备
30～32℃，24～27h
（三）发酵生产
1、培养基
（1）碳源
常用：淀粉（玉米淀粉、燕麦粉、土豆粉）、可溶性淀粉、葡萄糖、糖蜜、油脂。
控制：玉米淀粉酶解液。
（2）氮源
常用：花生饼粉、黄豆饼粉、棉籽饼粉、(NH4)2SO4、氨水、尿素等，很少用价格昂贵的蛋白胨。
影响因素：氨基酸能刺激金色链霉菌生产四环素或金霉素；
过量的氮源抑制四环素的合成。
控制：氨基酸浓度100～200mg/L。
（3）抑氯剂
影响因素：阻止金霉素的合成，促进四环素的合成，但浓度较大时对产生菌有毒性。
导入新课：
四环素是四环素类抗生素的典型例子，我们通过学习四环素的生产原理和过程，可以了解四环素类抗生素的生产过程。
四环素类抗生素：是以四并苯为母核的一类有机化合物。
第五节四环素类抗生素的生产
一、四环素类抗生素的结构特性和作用机制
1、结构特性
画出金霉素、土霉素、四环素、地美环素结构。
母核：四并苯。
酸性基团：酚羟基、烯醇羟基两性化合物
第二十四讲
授课内容
第五节四环素类抗生素的生产
第六节氨基糖苷类抗生素的生产
授课时数
2
教学目标
掌握四环素类抗生素特性和制备工艺
教学重点
四环素类抗生素特性和制备工艺
教学难点
简述四环素的提取和精制过程。
教材教具
教学内容（含教学步骤、时间分配、教法学法、作业布置等）
复习红霉素特性和制备工艺。复习四环素类抗生素类的结构特点和共同功能。
2、溶剂萃取法
（1）原理：
四环素+季铵碱→复合物沉淀↓（不溶于水；溶于有机溶剂）
在pH=4.5～7.2，四环类抗生素难溶于水。
（2）方法：季铵碱乙酸乙酯萃取草酸反萃取
滤液→pH=9.0→复合物沉淀↓——→有机溶剂——→水溶液→pH4.8→四环素粗碱↓
（三）四环素纯化
（1）原理：
四环素+尿素→pH=3.5～3.8，四环素-尿素↓