Ⅰ期临床试验用样品的生产质量管理规范

Ⅰ期临床试验用样品的生产质量管理规范
2008年7月 美国FDA发布
2009年6月 药审中心组织翻译
诺华制药有限公司翻译
北核协会审核
药审中心最终核准
目 录
I. 前言 (1)
II. 背景 (1)
A. 法规要求 (1)
B. 指导原则 (2)
III.范围 (3)
IV. 关于依照法规的一般原则 (4)
V. Ⅰ期临床试验用样品推荐的CGMP要求 (6)
A. 工作人员 (6)
B. QC功能 (6)
C. 机构与设备 (7)
D. 药品组分和包装的控制 (7)
E. 生产和记录 (8)
F. 实验室控制 (8)
1. 检测 (8)
2. 稳定性 (9)
G. 包装、贴标签和发送 (9)
H. 记录保存 (9)
VI. 特殊生产状况 (10)
A. 多种产品使用的设施 (10)
B. 生物制品与生物技术制品 (10)
1. 一般考虑 (10)
2. 外源因子的控制 (10)
3. 基因治疗和细胞治疗产品 (11)
C. 无菌产品/无菌加工产品 (11)
词汇表 (14)
Ⅰ期临床试验用样品的生产质量管理规范
I. 前言
本指导原则目的是针对为Ⅰ期临床试验生产大多数研究新药（IND）时，如何按照联邦食品、药品和化妆品法案（FD&C Act）第501（a）（2）（B）节的要求来落实现行版药品生产质量管理规范（CGMP）1，这些药物（包括生物制品）是不必执行21 CFR 210.2（c）中21 CFR第211部分规定的药物（以后称为Ⅰ期研究药物）。

由于Ⅰ期临床试验是最开始将研究新药介绍给人体受试者，因此适当的CGMP有助于保证受试者的安全性。

本指导原则要求采用质量控制（QC）原则（作为CGMP的一部分）以生产Ⅰ期研究药物（即CGMP的阐述和实施均采用规范的科学方法要求），这样可以促进更适合Ⅰ期临床试验的CGMP程序，可改善Ⅰ期研究药物质量，便于启动人体临床试验的期间保护试验受试者。

本指导原则替代了1991年所颁布的指导原则，其标题为研究新药的制备（人和动物）（以下称为1991年指导原则），其适用于本指导原则所描述的Ⅰ期研究药物生产（见本文第III节）。

但是，1991年指导原则仍适用于2期和3期临床试验中所用研究新药（人和动物）的生产。

本指导原则是2006年01月发布的指导原则草稿（标题为“IND—Ⅰ期试验期间执行CGMP的方法”）的终稿；与此同时法规裁定大多数研究药品可不再执行21 CFR第211部分中的规定（见第III节），包括用于Ⅰ期临床试验所生产的某些试验药物（参考文献。

审评中心建议采用本指导原则中所描述的方法以落实FD&C法案§ 501（a）（2）（B）的要求。

FDA的指导原则文件（包括本指导原则）不属于法律强制性，只是表明审评中心目前对本专题的看法，只作为一种建议，除非已经在特殊药政法规或法令要求中有特定的说明。

审评机构指导原则中所使用的词汇“应该（should）”的意思是建议或推荐，并不具有强制性。

II. 背景
A. 法规要求
FD&C法案第501节（a）（2）（B）（21 U.S.C. 351（a）（2）（B））要求药品（包括IND药品）应符合以下药品生产质量管理规范：
一个药品......将会被认为是伪劣产品......如果其生产、加工、包装或保存过程中所采用的方法或所采1见21 CFR 312.21（a）
用的设备或控制方法，不符合，或操作程序或管理方法未执行现行版药品生产质量管理规范，从而不能保证药品符合本法案对安全性的要求，以及对其鉴别和规格，质量和纯度特征的要求。

根据对生产商要求执行CGMP的法令，FDA发布了用于药品和生物制品的CGMP 法规（见21 CFR第210部分和第211部分）。

虽然FDA在发布时规定该法规适用于所有类型的药品2，但是该法规的前言已指出FDA正在考虑发布另外的法规以管理用于临床试验中的研发药品。

由于FD&C法案§501（a）（2）（B）中第211部分的某些要求是针对药品商业化生产规模的产品，其典型特征为大规模、重复性、商业化批量生产（如这些法规中指出了需要生产工艺验证（§211.110（a））和仓贮管理（§211.142）），因此它们可能不适用于Ⅰ期临床试验中所应用的多数临床试验药物的生产。

按照FD&C法案第505节（i）（21 U.S.C. 355（i））中的要求，健康与人类服务部长应就关于豁免实施第505节是“仅供具有科学培训资格和经验的专家进行药物安全性和有效性研究用的药物”的法规。

根据该法令及其它规定，FDA已颁布了IND药品管理法规以保护入选临床试验受试人的安全。

例如，在第312部分（21 CFR第312部分），申请者必须递交药品或生物制品有关化学、生产和控制（CMC）的药学资料以作为IND 注册申请资料的一部分（§ 312.23（a）（7））（参考文献1至6）。

FDA将审查IND递交的资料，以确定将用于临床试验中的Ⅰ期研究药物的安全性是否足以允许试验的进行。

该决定一部分是根据研究药物是否具有IND申请表中所描述的结构、规格、质量、纯度和所声称的疗效而作出的。

在某些状况下，FDA还可选择进行检查（如在信息不足以评估受试者风险或受试者将暴露于过度、显著风险的状况下）。

最后，FDA可能还会做出对计划中或正在进行的Ⅰ期临床试验做出临床暂停或中止IND的决定。

另外，在有迹象显示QC操作规程不充分而使研究药品可能导致安全性危害的状况下，FDA也可以采取任何以上行动。

B. 指导原则
1991年指导原则（再版于1992年）未讨论所有的生产状况，例如小规模或实验室规模下研究药品的生产过程。

另外，1991年指导原则还未完全表达FDA的以下期望，即制定适当的方法以对不同开发阶段的研究药品进行生产控制，对大多数产品，其中包括了不同的生产规模的变化。

2 CGMP 1978前言，49号评论。

“正如211.1所规定的一样，局长发现这些CGMP法规适用于任何人或动物药品的生产过程，包括仍在研究阶段的药物。

应对生产开发期药物的工艺进行充分记录和控制，以保证产品进一步检测和最终商业生产的重现性。

局长正在考虑发布另外的CGMP法规，以专门覆盖研究阶段的药物”。

本指导原则介绍了可供生产厂商实施生产控制的一种方法，适用于Ⅰ期临床试验开发阶段。

本指导原则介绍的方法阐明了以下一个事实，即达到适当产品质量所需要的某些生产控制和生产控制程度，不仅在研究生产与商业生产之间存在差异，而且在临床试验的不同分期之间也存在差异。

与FDA在21世纪的CGMP目标一致3，还期望生产厂商在实施的生产控制中，能够反映出对产品质量和生产的综合考虑、对工艺和产品知识不断的了解、以及生产经验4的积累更新。

1991年指导原则将继续适用于2期和3期临床试验使用的IND研究药品生产过程（参考文献1）和非豁免的Ⅰ期研究药品的生产过程。

2期和3期生产过程将继续依照第210部分和第211部分法规的要求进行。

III. 范围
本指导原则适用于Ⅰ期临床开发期间的、研究新药和生物制品（包括用作安慰剂的成品制剂），需依照FD&C法案第501节（a）（2）（B）的CGMP要求，但可不遵照21 CFR第211部分21 CFR 210.2（c）操作规程CGMP法规的要求。

这些产品包括但不仅限于：
•重组和非重组临床治疗产品
•疫苗产品
•变应原产品
•体内诊断制剂
•血浆类产品
•血液和血液成分5
•基因治疗产品
•体细胞治疗产品（包括异种器官移植产品）
本指导原则适用于Ⅰ期研究药物，无论是否在小规模或大规模环境下生产的药物，因为Ⅰ期临床试验（21 CFR 312.21（a））通常设计的目的是为了评价特定药品或生物制品的耐受性或可行性，以评估是否可以进一步开发。

另外，如果IND申请者已经生产了用于2期或3期临床试验中的研究药物、或研究药品已合法上市，那么用于以后Ⅰ期临床试验的药品必须符合（21 CFR 211.1）21 CFR第211部分的要求，而不管试验规模或
3见网址：/cder/gmp/21stcenturysummary.htm。

4我们正在考虑颁布另外的指导原则和/或法规以说明FDA对在生产2期和3期临床试验研究药品时也应遵守CGMP的要求。

5我们建议您咨询血液制品研究与审评办公室（CBER），以确定血液或血液成分需要IND时的状况。

用于输液和进一步生产的血液和血液成分的生产还必须遵守已有的21 CFR第600部分至第660部分的法规要求。

用药持续时间，见21 CFR210.2（c）。

本指导原则不适用于以下Ⅰ期研究药品：
•仅按照§ 361公共卫生署法案进行管理的人细胞或组织产品
•按照FD&C法案中医疗器械批准或许可规定而需进行临床试验的产品
•为2期和3期临床试验而生产的研究药物6
•正在用于Ⅰ期临床试验的已批准产品（如新适应证）6
•符合FD&C法案§ 501（a）（2）（C）规定和/或符合定稿后的21 CFR第212部分关于新正电子发射体层摄影（PET）CGMP规定的PET药品
如果您需明确本指导原则对某一特定临床试验的适用性，请联系FDA相应的中心部门中负责审评IND的人员。

本指导原则适用于Ⅰ期研究药物的所有生产厂商，包括合同机构和其它专业服务机构，以及参与任何方面生产活动的IND申请者。

FDA建议使用本指导原则作为其它FDA指导原则文件的配套指南，如IND申请Ⅰ期临床试验中所递交和审核的有关化学、生产和控制（CMC）药学信息的文件（参考文献1至6）。

在大多数情况下，活性药物成分和Ⅰ期研究药物的生产开发在此阶段往往是在一个生产机构内通过一系列步骤完成的。

新活性药物成分的生产（也称为API或原料药）必须还要同时符合FD&C法案§ 501（a）（2）（B）中所规定CGMP的要求。

对于某些IND产品，有关新API生产中CGMP要求的指导原则目前还非常有限（参考文献3）。

在API的生产过程中，应执行适用于临床开发阶段的CGMP要求，并考虑本指导原则对Ⅰ期研究药品API生产提出的建议。

IV. 关于依照法规的一般原则
本指导原则提供了对Ⅰ期研究药品生产厂商的建议，可用于指导遵守FD&C法案§ 501（a）（2）（B）下CGMP法规的要求。

另外，生产厂商还应查阅其它信息，如关于CGMP的详细信息的文献和技术通报以完善本指导原则中的方法和建议。

在产品开发期间，通过实施相应的QC操作规程可部分地保证Ⅰ期研究药品的质量和安全性。

采用已制定或标准化的QC操作规程，以及遵守相应的CGMP要求也可以促进生产出相同的或相似的IND产品，以提供给将来临床试验所需。

在Ⅰ期研究药品生产期间依从CGMP多数按以下方式进行：
•确定的书面操作规程
6对于此类用于1期临床试验所用药品的生产必须要符合21 CFR第211部分适用小节的要求，而不管试验规模或用药持续时间。

•适当控制的设备和生产环境
•有关生产（包括检测）的准确一致的记录数据
生产厂商亦可采用其它替代方法达到本指导原则中所描述的目标。

此时，生产厂商应负责提供和使用此类方法、设施和生产控制等信息，以保证Ⅰ期研究药物符合相应的安全性、组成、规格、质量和纯度等标准。

Ⅰ期研究药品生产厂商应谨慎考虑如何最大程度地满足CGMP的标准、操作规范和步骤，并符合对特定产品和生产操作的要求。

在实施CGMP的过程中，我们建议生产厂商谨慎考虑由生产环境产生的危害和相关风险，及其可能对Ⅰ期研究药品质量会产生的不良影响，特别是对在非专门为研究药品生产而设计的、在实验室设施中生产Ⅰ期研究的药品。

例如，特别值得关注的问题是Ⅰ期研究药物对污染或与其它物质（如化学药品、生物制品、外来因子）交叉污染的敏感性，上述物质可能来自之前或同时进行的研究或生产过程。

我们建议采用以下步骤确定Ⅰ期研究药品的生产环境：
•对生产装置（即产品环境、设备、工艺、工作人员、材料）进行综合和系统性评价以鉴别潜在的危险因素
•在生产之前和生产期间采取适当的措施以消除或减小潜在的危险因素，从而保证Ⅰ期研究的药品质量
所有生产环境（包括实验室）均应划分出适当的工作区，以对Ⅰ期研究药物生产所需要的特殊操作规程进行适当设备配置和控制。

由于产品的多样性和所要求的不同生产操作步骤，因此并非所有环境均适合于生产所需要的Ⅰ期特定研究药品，在这种状况下，应该选用更适合的生产设施。

目前已有一些技术和资源可用于提高遵守CGMP的要求、使产品的开发更加规范，这些例子包括：
•采用一次性设备和工艺助剂降低清洁负荷和污染可能性。

•采用商业化已包装材料[如注射用水（WFI），已预先灭菌的包装材料]，这样可以避免使用附加设备、或对已有设备实施CGMP控制。

•采用密闭加工设备（即Ⅰ期研究药物不会暴露于加工期间的环境中），以减少对室内空气质量进行较严格分类的要求。

•采用合同或公共CGMP生产设施和检测实验室（包括专业服务机构），例如，某些学术机构已成立了公共生产和检测实验室，可供各研究机构申请者使用。

按照CGMP，如果申请者或生产厂商与另一方机构签订了一份合同进行部分或全部
的Ⅰ期研究药品生产，那么申请者或生产厂商与合同机构均有责任确保Ⅰ期研究药品按照CGMP要求进行，这种保证需要部分地通过发挥有效的质量控制功能加以实现（见第V.B节）。

我们建议生产厂商或申请者对合同机构给予评估，以保证有效质量控制功能的实施。

V. Ⅰ期临床试验用样品推荐的CGMP要求
按照FD&C法案（§ 501（a）（2）（B）），Ⅰ期临床试验所用各批研究药品的生产期间必须实施CGMP。

生产厂商应按照良好的科学和QC原理、根据已知的生产环境危险因素制定生产控制方法。

以下所述控制方法适用于Ⅰ期研究药品的生产过程和某些特殊的生产状况，这些建议为生产厂商在某些特定的生产状况和应用中实施CGMP的控制方法提供了一些灵活性。

A. 工作人员
所有工作人员应接受过相关的教育、经验和培训，从而使各工作人员具备执行所分配任务的能力。

特别重要的是，工作人员应具有适当的经验配制Ⅰ期研究药品，应熟悉符合CGMP法令要求的QC法则和已接受的方法，如本指导原则中所描述的建议等。

B. QC功能
每个生产厂商应建立书面方案描述关于QC功能的作用和职责7，例如，至少应提供以下功能的书面方案。

•负责检查Ⅰ期研究药品生产中使用的各种材料（如容器、密封系统、生产中用料、原料、包装材料和标签），以保证其适用性、且符合已确定的相关质量标准。

•负责审评和批准生产操作规范、检测操作规范和验收标准。

•负责根据对完整生产记录和其它相关信息的累积审评结果（如操作规程的依从性、产品检侧的适应性、验收标准的符合性），放行和拒绝各批Ⅰ期研究药品。

•负责对生产过程中出现的意外结果或错误、和收到的投诉进行调查，必要时，应实施纠正措施。

虽然所有参与生产的工作人员均应负责产品质量，但我们建议您应该安排专职工作人员执行独立于生产职责之外的QC功能，特别是在累积审评和放行Ⅰ期研究药品批产品的情况下。

但是，在极有限的状况中，根据组织机构的规模和结构，可由进行生产的工作人员
7对于某些生产厂商，本指导原则中所述的质量控制功能可能会在质量控制和质量保障组之间进行分配，可汇总至更全面的质量体系中。

执行所有QC功能。

例如，在某些小型生产操作中，可能需要同一位工作人员执行生产和QC功能，包括放行或拒绝各批产品。

但是，在上述状况中，我们强烈建议由不参与生产操作的另一位具有资质的人员对生产记录和其它QC活动进行额外的定期审评。

当Ⅰ期研究生产人员进行此类QC活动时，如产品检测等，在商业生产中通常由QC专职人员进行，应给予充足的控制措施（如检测与生产过程分开进行），以防对检测造成污染或对检查结果产生负面影响。

C. 机构与设备
用于生产Ⅰ期研究药品的所有机构应具有足够大的工作区域和相应的生产设备。

每个机构应提供下面描述的工作区域和设备：
•足够的空间、洁净的环境、适当的生产建筑
•适当的光照、通风和加热系统
•适当的冷却、管道设备、清洗和消毒设施
•适当的设备来维持某个区域具有适合进行生产操作的空气洁净度。

例如，适当的空气处理系统（如层流通风橱）以帮助预防Ⅰ期研究药品发生污染和交叉污染。

•不会污染Ⅰ期研究药物或与Ⅰ期研究药物发生反应、粘附或吸收现象的适当设备。

按照书面操作规程，以适当间隔时间对该设备进行适当维护、校准、清洁和消毒。

建议需鉴定用于特定生产工艺的所有设备，并在生产记录中予以记录。

对于需采用无菌操作法配制的Ⅰ期研究药品，应遵守无菌产品/无菌加工产品下描述的相关规定（见第VI.C节）。

在生产机构中，系统的采用操作控制方法能促进有序的生产，帮助预防污染、交叉污染和产品混杂（见第VIA节）。

D. 药品组分和包装的控制
应制定书面操作规程以描述Ⅰ期研究药品生产中所使用材料（即组分、容器、密封系统）的处理、审核、验收和控制方法。

应对使用材料加以控制（如分离、贴标签），直至您对这些材料进行验收或适当的检测，然后再放行用于生产中。

对以上材料的处理和贮藏要以预防降解或污染的方式进行，这一点非常重要。

在每批产品自接收至生产应用期间，生产厂商应能够鉴定和追踪Ⅰ期研究药物生产中所使用全部材料。

建议记录（如，材料记录本）所有材料的相关信息，至少应记录以下相关性信息：接收日期、运送数量、供应商名字、材料批号、贮藏条件和相应的有效期。

生产厂商应制定每种材料规定属性的验收标准，对于某些材料，在Ⅰ期产品开发阶
段，所有相关属性或验收标准可能尚不可知。

但是，应根据科学知识和应用特殊Ⅰ期研究药品的经验选择属性和验收标准以进行评估，在IND注册申请资料中对材料属性和验收标准须有综述评估（参考文献1至6）。

建议检查每批材料的检验报告书（COA）和/或其它记录，以保证其符合对规定属性制定的验收标准。

对于某些材料（如人和动物组织的来源材料），应包括来源信息和/或相关外来因子检测结果方面的记录。

如果某种材料未填写某种规定属性的记录，那么建议对材料未填写的规定属性进行检测。

对于每批API产品（即原料药），应对其组成进行确证。

E. 生产和记录
Ⅰ期研究药品的生产过程应遵循书面生产和工艺控制操作规程，提供以下记录。

•以一份生产数据记录，其应详细描述生产期间所采用的材料、设备、操作规程和遇到的所有问题。

建议生产厂商保留足以重复生产过程的记录，同样，在已启动但未完成的Ⅰ期研究药物批生产的状况下，我们建议在记录中纳入对为何中止该生产过程的解释。

•药品批次生产中的操作规程和工艺变更记录以及变更原因。

•对无菌操作条件下生产的Ⅰ期研究药品（本指导原则所覆盖的）实施微生物控制的记录（包括书面操作规程）。

应遵照应用无菌操作法相关的建议，包括控制生产中用料、组分、密闭容器体系，目的是为了预防微生物和内毒素污染（见第VI.C节）。

F. 实验室控制
1. 检测
生产过程中应用的实验室检测方法（如材料、生产中用料、包装材料、制剂检测）应针对特定目的并具有科学合理性（如专属性、灵敏度和准确度）、适用性和可靠性。

应在相关的控制条件下、遵照检测方法学的书面操作规程进行检测。

应保存所有检测结果、操作步骤和操作步骤变更的记录。

应对Ⅰ期研究药品进行实验室检测，以评价以下相关质量属性：组成鉴定、规格、效价、纯度。

应监测规定的属性，并使用适当的验收标准。

对已知的有关安全的属性，应制定并达到相关的质量标准。

对于某些Ⅰ期研究药品的属性，在开发阶段可能尚不清楚所有相关的验收标准，在IND递交资料中应对上述属性进行综述和评价（参考文献1至6）。

为了保证检测结果的可靠性，建议以适当的间隔时间校准实验室设备，按照已制定的书面操作规程维护设备，建议分析样品时，工作人员应检验仪器的工作状况是否良好
（如系统适用性）。

应对每批Ⅰ期研究药物分别保留一个代表样本，建议将API和Ⅰ期研究药物保存在临床试验应用的容器中。

如果可行，建议样品数量应满足在将来需要时进行额外的检测或研究（例如，除致热原性和无菌检查之外，两倍于进行放行检测的样品数量）。

我们建议适当贮藏和保存样品至临床试验结束后至少两年，或取消IND申请两年后为止。

2. 稳定性
建议采用Ⅰ期研究药品代表样本开始进行稳定性研究，以监测临床试验期间Ⅰ期研究药品的稳定性和质量（即生产日期至最后一次给药日期）8。

G. 包装、贴标签和发送
应对Ⅰ期研究药物进行适当包装，以预防其在贮藏、处理和运送期间发生变质、污染和损坏。

应制定书面操作规程以控制包装、贴标签和发送操作步骤。

建议采用适当的措施（如产品分离、统一标签内容、由另一位工作人员验证操作步骤、实验室检测结果确证、QC审评）以实现有效的控制目的，特别是在较可能发生产品混杂的状况下（如应用安慰剂、盲法试验、多种规格等）。

有关1临床试验的发送过程是指包括将本指导原则覆盖的Ⅰ期研究药品运送至临床研究者处。

应该按照标签标示条件（如温度）处置Ⅰ期研究药物，以保持产品的质量。

每个Ⅰ期研究的药物批产品的发送记录必须足够详细以保证可溯源性，以便于在需要时召回Ⅰ期研究药物时使用（§ 312.57（a））。

H. 记录保存
与前几节所指出的一样，生产厂商应保存生产过程和操作方面相关的完整记录，包括但不仅限于：
•设备维护和校准
•生产记录和相关的分析检测记录
•发送记录
•QC功能（请第V.B节中的定义）
•组分记录
•违规和调查
•投诉
按照§ 312.57（c）的规定，申请者必须保存记录至药品上市申请批准后至少2年，
8IND法规要求上述信息应足以保证制剂产品在计划的临床试验期间保持稳定（见21CFR 312.23（a）（7）（iv）（b））。

或在该药品申请未得到批准的状况下，保存至研究用药的运送和给药中止2年后，并应报告给FDA。

VI. 特殊生产状况
A. 多种产品使用的设施
建议在任何特定时间、在某个单独区域或车间内不从事与生产无关的事项，而仅生产一种Ⅰ期研究的药品。

但是，也可以将此区域或房间用于其它用途，包括生产其它研究药品或进行实验室研究，只要实施适当的清洁和操作控制，能保证不会出现材料或产品遗留污染或混杂现象。

在上述状况中，该区域设计或布局应有利于：有序的处理材料和设备；预防混杂；预防因原料、之前生产的产品、工作人员或环境条件所导致的设备或产品污染。

例如，控制操作规程可包括以下方面的操作步骤：清除室内之前的产品材料、产品分离、组分分离、采用独特的产品标识。

建议对实施的控制操作规程定期进行有效性评价，在评价结果或其它事件显示需要进行纠正的状况下，应采用适当的纠正行动。

B. 生物制品与生物技术制品
1. 一般考虑
在保证生物制品和生物技术制品的正确组成、质量和安全性等方面，生产工艺起着非常关键的作用。

对于这些产品，可能难以辨别出质量属性变化，或预测所观察到的质量属性变化对安全性的影响作用，特别是在Ⅰ期临床试验中对Ⅰ期研究药物的认知和了解非常有限，通常尚未得到综合性产品特征（特别是对于难以鉴定特征的产品而言）的状况下尤其如此。

因此，重要的是，应认真进行控制和记录生产工艺，并结合适当检测措施，以保证需要时能再生产出具有相似性的Ⅰ期研究药物。

对保留样品（如，API即原料药、生产中用料、Ⅰ期研究药物）给予适当贮藏，这些样品可能会用于之后的比较分析，对再生产的相似生物制品与生物技术制品可起到重要的链接作用。

在生产中应采用适当的设备和控制方法，以便保证与安全性相关的（如病毒清除率、病毒/毒素减毒、巴氏消毒法）操作单元在以很高的确证程度下执行。

另外，还可进行特殊检测作为上述功能的补充。

在生产期间，应进行相关安全性检测，如病毒载量、生物负荷量、细胞毒素的去毒、病毒清除率（即去除或灭活）、去除残留物（如抗生素、化学药品等）（见第VLB.2节）。

2. 外源因子的控制
当评价Ⅰ期生物和生物技术研究药品生产环境时，特别重要的一点是评价环境对生物物质（可能来自之前研究或生产产生的残留物）污染的敏感性，这些生物物质包括微。