恶性肿瘤血液病患者肝功能保护(对比GSH)

结果： GSH在人体血浆中 的半衰期：1.6min
Wendel, A.; Cikryt, P.. FEBS Lett. 1980, 120, 209–211.
异甘草酸镁注射液的浓度-时间曲线
9名健康志愿者单剂量静脉滴注异甘草酸镁注射 液（100mg，200mg及300mg），在设 计的时间点取静脉血，采用高效液相色谱-紫外 检测法测定血浆药物浓度。
从抗炎保肝药物的药代动力学特点看 抗炎保肝药物的选择
谷胱甘肽药代动力学的缺陷
目前，GSH的生化和药代动力学特征的局限性限制了其作 为治疗药物的应用，其在人体血浆中的半衰期短 （<3min）、难以穿过细胞膜，为了达到治疗效果必须使 用高剂量给药。
Ivana Cacciatore, et al. Molecules 2010, 15, 1242-1264
炎症反应促使氧化应激发生
• 肝细胞内：活性氧（ROS）→线粒体呼吸链受抑，发生电子漏→产生ROS • 此外，药物特异性肝损伤/炎性环境下，被激活的炎症细胞产生活性氧，最终
导致肝细胞死亡
[1] Grattagliano I, et al. World J Gastroenterol. 2009; 15(39): 486156-4876. [2] Jaeschke H, et al. J Hepatol. 2011; 55(1): 227–228.
肿瘤药物相关性肝损伤的治疗流程
肿瘤药物相关性肝损伤防治专家共识（2014版）
保肝药物在恶性肿瘤/血液病患者 防治肝损伤中具有重要地位
肿瘤药物相关性肝损伤防治专家共识（2014）
正确使用抗炎、护肝、解毒等药物治疗药物性肝损伤。 建议对于合并基础肝病、既往抗病毒治疗后曾出现肝损伤、使用抗
病毒药物肝毒性明显或用药剂量较大的患者，抗肿瘤治疗的同时除 了密切监视肝脏血清学指标以外，可酌情合用抗炎、解毒、护肝药 物，以期达到预防性护肝确保治疗顺利完成的目的。
制定合理 的化疗方
案
保肝药物
治疗过程 中的密切
监测
化疗前肝功能异常 风险评估
病史 生活习惯（吸烟、酒精） 用药史 体格检查 基础肝功能评估 影像学评估
选择化疗方案
Kathryn M Field, Chris Dow, Michael Michael. Lancet Oncol 2008; 9: 1092–101
停用吉非替尼 给予保肝药物
吉非替尼治疗8个月，肿瘤缩小
继续化疗+ 保肝治疗
XUEQIN CHEN, et al. ONCOLOGY LETTERS 7: 878-880, 2014
选择临床疗效经循证医学证实的药物
《血液病患者药物性肝损伤的预防和规范化治疗专家共识》 强调，尽管种类繁多，但并非所有保肝药物的临床疗效都非 常肯定： • 如对囊性纤维化病模型小鼠补充外源性谷胱甘肽并不能提
异甘草酸镁获得CFDA急性DILI适应症 2015年《药物性肝损伤诊治指南》1A推荐
异甘草酸镁可用于ALT明显升高的急性肝细胞损伤型或混合型DILI
甘美甘平被《药物性肝损伤诊治指南》推荐 最高等级1A证据
2015年10月24日 • 北京发布 中华医学会肝脏病学分会药物性肝病学组编写
甘美是唯一明确的药物性肝损伤治疗用药，最高等级1A类证据 甘平可用于轻-中度肝损伤型DILI和混合型DILI（2B类证据）
异甘草酸镁在健康 人体血浆中的消除 半衰期：23.95h
静脉给予单剂异甘草酸镁注射液后 的平均血浆浓度-时间曲线
孙黎, 等.中国药理学通报,2005; 21(11): 1348-51
从防治肿瘤患者肝损伤的疗效看 抗炎保肝药物的选择
保肝药物有效保护肝功能，促进抗肿瘤治
疗疗程的完成
吉非替尼治疗前
吉非替尼治疗14个月时，ALT 1130 IU/L（4级肝毒性）
注射，可根据病情需要增至200mg（4支）。疗程2周； 对照组：还原型谷胱甘肽，3次/d，每次400mg，口服。疗程2周。
夏俊.现代中西医结合杂志, 2012; 21(9): 958-960
预防实体肿瘤（胃癌）化者，按所接受的治疗方案分为4组，化疗+GIK护 肝液(组1)；化疗+甘草酸二铵(组2)；化疗+异甘草酸镁(组3)；化疗+异甘草 酸镁+甘草酸二铵(组4)。观察化疗前后各组患者血清ALT、AST、ALP、GGT 和TBIL指标的变化。
现有研究数据的缺陷
1. 许多药物临床研究排除了基线肝功能异 常的患者；
2. 对于肝功能异常的患者，化疗合适的起 始剂量不是很明确；
3. 现有的临床研究中的肝毒性数据不足以 对此类患者进行必要的分析；
4. 一般情况下的减少剂量治疗是经验性的， 未有充分的循证医学支持。
Kathryn M Field, Michael Michael. Lancet Oncol 2008; 9 1181–90
炎症的循环级联放大反应
• DILI激活的免疫细胞/反应产生炎症介质导致肝细胞死亡 • 坏死的肝细胞释放炎症因子，发生炎症反应，循环作用刺激DILI Step1~3，
对肝细胞死亡通路进一步发挥促进、调节作用
[1] Holt M P, et al. The AAPS Journal. 2006; 8 (1) Article 6.15 [2] Russmann S, et al. Curr Med Chem. 2009; 16(23): 3041-3053.
肿瘤药物相关肝损伤的治疗流程
确诊或高度疑 似DILI患者
大剂量、肝毒性大药 物或达到停药标准 （见停药指征
使用非特异解毒 剂或/和透析#
1. 停用可疑的抗肿瘤药物 2. 使用抗炎、保肝、解毒
药物 3. 积极治疗肝脏基础疾病
病情 进展
1. 适当使用糖皮质激素 2. 请肝病科医师会诊 3. 必要时人工肝/肝移
恶性肿瘤/血液病患者 保肝策略及抗炎保肝药物的选择
如何平衡治疗的获益和肝毒性风险？
化疗药物导 致的肝毒性
加大剂量
减少剂量
临床疗效
Kathryn M Field, Michael Michael. Lancet Oncol 2008; 9 1181–90
恶性肿瘤/血液病患者肝脏保护的临床策略
治疗前评 估
高其血清中谷胱甘肽的含量。 • 肝切除小鼠肝细胞再生情况的研究表明，谷胱甘肽本身对
肝细胞再生具有抑制作用，并且能够增强丁基亚磺酰亚胺 (BSO)对肝细胞再生的抑制作用。
因此使用外源性谷胱甘肽治疗肝病的疗效仍值得商榷。所 以最好选择临床疗效经循证医学证实的药物。
血液病患者药物性肝损伤的预防和规范化治疗专家共识. 中华血液学杂志, 2012; 33(3): 252-256
血液病患者药物性肝损伤的预防和规范化治疗 专家共识（2012）
对肝细胞具有多重保护机制的保肝药物可用来预防药物性肝损伤。 选用保肝药物治疗药物性肝损伤。
血液病患者药物性肝损伤的预防和规范化治疗专家共识. 中华血液学杂志, 2012; 33(3): 252-256 肿瘤药物相关性肝损伤防治专家共识（2014版）
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如何选择抗炎保肝药物？
甘草酸制剂
水飞蓟素制剂
谷胱甘肽
熊去氧胆酸
必需磷脂
腺苷蛋氨酸
血液病患者药物性肝损伤的预防和规范化治疗专家共识. 中华血液学杂志, 2012; 33(3): 252-256 肿瘤药物相关性肝损伤防治专家共识（2014版）
从肿瘤患者肝损伤的机制看 抗炎保肝药物的选择
癌症本身导致肝功能异常的机制
植
常规、肝毒性小药物 或未达到停药标准
1. 减量使用可疑药物 2. 同时使用抗炎、保
肝、解毒药物*
肝生化指标进行 性上升或出现阻
黄症状
#对于起病急、重的患者可考虑使用非特异解毒剂包括螯合剂、二巯丙醇、青霉胺、巯丁二 酸、巯乙胺、喷替酸钙钠、依地酸钙钠、或采用血液透析、、血液灌流、血浆置换等方法 快速去除体内的药物 *2B类推荐依据
ROS的数量通过细胞外 细胞调节激酶（ERK） 促进细胞增殖； 当ROS的浓度超过一定 临界值时，导致细胞凋 亡。
ROS, GSH, 和 H离子在肿瘤细胞生长和肿 瘤血管生成中的作用
ROS：活性氧 GSH：谷胱甘肽 VEGF：血管内皮生长因子
Duan Chen, et al. PLoS ONE 2014; 9(10): e107511. doi:10.1371/journal.pone.0107511
保肝药物的分类及作用机制
甘草酸制剂 谷胱甘肽
1. 主要机制是稳定肝细胞膜，抑制肝脏炎症； 2. 针对肝损伤的免疫炎症机制，发挥更好的治疗作用。
主要是抗过氧化、抗自由基损伤
必需磷脂 腺苷蛋氨酸
主要是对肝细胞膜和细胞器的修复 主要是通过转甲基和转硫基起作用
熊去氧胆酸
有明显的利胆作用，增加胆汁引流
水飞蓟素制剂
第1组(n=45)：于化疗第1 d开始给予常规GIK液(成分：10％葡萄糖溶液250 mL+常 规胰岛素6单位+10％氯化钾15 mL)，一日1次；
第2组(n=47)：于化疗第1 d开始给予甘草酸二铵150 mg，一日1次； 第3组(n=46)：于化疗第1 d开始每日给予异甘草酸镁100 mg； 第4组(n=43)：于化疗第1 d开始给予异甘草酸镁(100 mg)+甘草酸二铵(150 mg)，
谷胱甘肽在人体血浆中的清除
实验方法： 健康成人血 (10 ml) 抽至冷凝管，使用
140IU肝素铵盐预包被，立即在4’C, 3000 X g 条件下离心8分钟. 采用谷胱甘肽还原酶反应动态分析总谷 胱甘肽浓度
人体血浆中单剂1.56mg谷胱甘肽/kg （共100mg）的体内清除，■ 总谷胱
甘肽，□ 还原型谷胱甘肽
直接减少功能性健康肝脏的 体积；
高凝状态或直接门脉浸润导 致门脉栓塞，减少肝脏血供， 影响药物代谢；
导致肝内或肝外胆管梗阻；
通过炎症反应影响肝脏代谢 功能。
Kathryn M Field, Chris Dow, Michael Michael. Lancet Oncol 2008; 9: 1092–101
一日1次。均用10％葡萄糖溶液250 mL稀释后静脉滴注，共14 d。
王辉, 等. 世界临床药物, 2013;34(9): 535-538
预防血液系统肿瘤化疗导致的肝损伤
异甘草酸镁>还原型谷胱甘肽
65例血液系统恶性肿瘤患者随机分成两组，观察组在化疗基础上静脉滴注异甘 草酸镁，对照组在化疗的同时应用还原型谷胱甘肽．4个化疗周期后评价两组 的肝功能、骨髓受抑、感染及消化道不良反应情况。
DILI机制----3步模型
• Step1.最初的细胞损伤：直接细 胞应激、线粒体抑制或代谢异 常、特异免疫反应 导致炎症细胞因子的释放
• Step2.线粒体功能损伤 • Step3.细胞凋亡及细胞坏死
[1] Russmann S, et al. Curr Med Chem. 2009; 16(23): 3041-134053. [2] Dahab A A, et al. Anal Methods. 2012; 4: 1887-1902.
主要是抗脂质过氧化、清除自由基
姜春萌. 医学与哲学, 2013; 34(10B): 17-19 抗结核药所致药物性肝损伤诊断与处理专家建议 2013
过度抑制ROS可能会抑制肿瘤细胞凋亡，
有不利影响
内皮细胞
有氧代谢
迁移
增殖/ 凋亡
糖代谢 肿瘤细胞
ROS 是有氧代谢的主要 副产物，在肿瘤细胞的生 命周期中发挥重要作用。 在一定的临界值，增加
预防性实体肿瘤化疗导致的肝损伤 异甘草酸镁>还原型谷胱甘肽
80例癌症患者化疗过程中分别采用异甘草酸镁（研究组）和还原型谷胱甘肽 （对照组）进行保肝治疗，比较两组患者化疗结束时肝功能情况。其中结直 肠癌26例，胃癌10例，鼻咽癌24例，乳腺癌8例，肺癌12例。
降低 幅度
在化疗过程中： 研究组：异甘草酸镁，1次/d，每次100mg（2支），用10%葡萄糖注射液250mL稀释后静脉
如何制定合理的化疗方案？
化疗方案的选择： 1.知晓可能导致肝毒性的药物，选择适宜的化疗药物 2.及时监测肝功能（如在48h）内，正常的话重复检测 3.肝切除术前给予有限的化疗疗程 4.如果存在生化肝功能异常，使用现有的可调整的给药方案
Kathryn M Field, Chris Dow, Michael Michael. Lancet Oncol 2008; 9: 1092–101