安定的生产工艺研究报告

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A法： Cl
CH3 NH CH3 N CH
CH2
CN O
CH3CO O
CH3CO
<15>
N <16>
<14>
B 法：
Cl
CH3 CH3 N CO N CH
CH2 CN
O
CH3 HC
CH3
N CO
CH2
Cl
CN
O
C 法：
<17>
NH CO
CH2
Cl
CN
O
CH2
N
N,
<19>
CH3OH <20>
<13>
冷却至将均匀的 暗色溶液倒入冰 水中
6
混合物用乙醚提取， 乙醚提取物用 2mol·L-1 的氢氧化钠 溶液中和
第二单元
[2-(2-苯甲酰)-4-氯苯-N-甲基-氨甲酰甲基]-氨基甲酸苄酯的制备
2- 甲 氨 基 -5- 氯 二 苯 酮 [3]4.5g 和苄氧羰基甘 氨酸[4]3.9g
在 30min 内分四次添 加 N,N-二环己基碳 二亚胺[5]3.9g
化学名称：7-氯-1-甲基-5-苯基-1,3-二氢-1,4-苯并二氮杂卓-2-酮 化学式：C16H13ClN2O 本文主要通过各项指标来对各条安定的生产工艺进行比较，总结出安定路线 中各环节中的更为合理和先进的步骤。综合评定出最先进和环保的工艺路线。并 对安定的工艺路线的未来发展进行了分析。
1
二、制备安定的合成路线
1-1 各工艺路线的技术经济指标
工艺路线
产品总收率
原料消耗量/每吨产
品
制法一
11.17%
338 吨
制法二
50%
105 吨
制法三
44.7%
140 吨
制法四
70.4%
20.43 吨
2、制法四各单元的收率如表 1-2 所示
各单元
1-2 制法四各单元的收率 单元一 单元二 单元三 单元四
单元五
收率
90%
89.5%
滴加硫酸二 甲酯 5.2 毫升
温度保持在 26~30℃
冷冻
抽滤
滤饼用水 洗至中性
反应期间滴 加 40% 氢 氧 化钠溶液使 PH 维 持 在 10.5
搅拌一小时
米黄色圆 球状结晶
安定 粗品
溶于 4.5 倍 量丙酮中
活性炭脱色
冷冻
结晶
浅黄色 安定精 品
13
四、各条工艺路线的技术经济指标
1、各工艺路线的技术经济指标如表 1-1 所示
CH2 CN
<8>
<9>
<1>苯甲酰氯 <2>对(甲氨基)氯苯 <3>2-甲氨基-5-氯二苯酮 <4>苄氧羰基甘氨酸 <5>N,N-二环己碳二亚胺 <6>[2-(2-苯甲酰)-4 氯苯基-N-甲基氨基甲酰甲基]氨基甲酸苄酯 <7>乙酸 <8>5-氯-2-(N-甲基甘氨酰胺基)二苯酮 <9>7-氯-1,3-二氢-1-甲基-5 苯基-2H-1,4-苯并二氮杂卓-2-酮,地西泮
降温至 42℃
后投入对-氯 硝基苯 72 克
在 40~45 ℃ 搅 拌 保温半小时，降 温至 28℃
滴加氰苄[用量为对 -氯硝基苯的 1.1 倍 （克分子比）]，滴加 温度控制在 25~35℃，搅拌反应 3 小时
降 温 至 25 ℃ 左右
滴加次氯酸钠，温度 不超过 30℃，至测定 无氰根为止
抽滤
滤饼用水 洗至中性
<23>2-(N-甲基邻苯二甲基酰亚胺基乙酰胺基)-5-氯二苯酮
<24>苯肼水合物
制法四：
对硝基氯苯和苯乙氰为其原料,经缩合制得，再经硫酸二甲酯化，铁粉还原，
氯乙酰氯酰化而生成甲基酰化合物，甲基酰化合物和乌洛托品发生环合反应，在
经过回收，精制而制得成品安定。
CH2CN
NO2
NaOH
N Fe ，HCl
94%
65%
65%
五、各条工艺路线的比较和评估
CH3
NH CO
CH2
Cl
CN
O
<18>
<13>
<14>7-氯-1-甲基-2-甲氮基-5-苯基-3H-1,4-苯并二氮杂卓-氧化物
<15>醋酐
<16>吡啶
<17>7-1-甲基-2-(N-甲基乙酰胺基)-5-苯基-3H-1,4-苯并二氮杂卓-4-氧化物
<18>7-氯-5-苯基-3H-1,4-苯并二氮杂卓-4-氧化物
二 氯 甲 烷 125ml 的溶液冷却至 0℃
反应混合物冷却 6h，于室温 放置一夜
反应物与约 4ml 的 醋酸相混合，搅拌
30min
过滤
滤液用稀重 碳酸钠溶液 洗涤
硫酸钠干燥 后
减压
浓缩
用苯与己烷的混合物再结晶
2-(2-苯甲酰)-4-氯苯-N-甲基 -氨甲酰甲基]-氨基甲酸苄酯 [6]
7
第三单元
回流 2 小时
氢氧化钠溶液调节 PH=7~8
稍冷，加入活性炭 2.5 克
回流半小时
趁热过滤
滤液浓缩
蒸出乙醇约 80~120 毫升
停止加热
冷冻结晶
过滤
滤饼用少量乙醇洗 涤一次
抽干
干燥
黄色针 状结晶
2-氨基-5 氯-二苯酮 （简称二苯酮）31.5 克
10
母液经浓 缩，冷冻，还 可回收部分 产品
第三单元
反应器（带有温度 计、搅拌器、回流 冷凝器）
冷却至 120℃，过滤
最后加氯化锌，并 将温度慢慢提高到 220-230℃，保持此 温度直至不再产生 氯化氢气体为止。
将不溶于水的褐色物 质 浮 于 35ml 水 、 500ml 醋酸与 650ml 浓硫酸的混合液中， 加热回流 17h
将乙醚溶 液浓缩
加少量石油醚混合 时可得 2-甲氨基-5氯二苯酮
制法一：........................................................................................................ 6 制法四：........................................................................................................ 9 四、各条工艺路线的技术经济指标.................................................................. 13 五、各条工艺路线的比较和评估...................................................................... 14 六、工艺路线的选择和展望.............................................................................. 15 1> 合成路线的选择原则 ...........................................................................15 2> 安定合成工艺路线优化的展望 ...........................................................16
干燥
浅黄色 2-氯乙酰胺 基 -5- 氯 二 苯 酮 结 晶 （简称酰化物）25 克
11
第四单元 7-氯-5-苯基-苯骈 二氯杂草酮的制备
乙醇 100 毫升
酰化物 10 克
250 毫升圆 底烧瓶
97~107℃的 油浴
加热回流 15 小时
乌洛托品和碳 酸铵适量
冷却
加入活性 炭 0.5 克
回流半 小时
倾出上层 溶液，残渣 和水及乙 醚一起搅 拌
加氨水
7- 氯 -1,3- 双 氢 -1- 甲 基-5-苯基-2H-1,4-苯 井二氮杂卓-2-酮，地 西泮[9]
萃取
乙醚层用硫 酸钠干燥
加苯
减压浓缩
8
制法四：
第一单元
5-氯-3-苯基-苯骈异恶唑的制备
95% 乙 醇 200 毫升
氢氧化钠 42.5 克
500 毫升三颈烧瓶 （水浴加热，回流 半个小时，温度不 超过 75℃）
2-氨基-5-氯-二苯酮的制备
二苯酮 20 克
回流 3 小时
环己烷 240 毫升
500 毫 升 三颈瓶中
不断搅拌下， 滴加氯乙酰氯 8.6 毫升
控制反应温度 在 28℃左右
水浴温度提 高到 81℃
除去水浴， 用冷水降温
水浴冷却至 10℃以下
抽滤
黄色结晶
滤饼用乙 醇洗一次
水洗到 PH=7
乙醇洗 两次
抽干
7-氯-1,3-双氢-1-甲基-5-苯基-2H-1,4-苯井二氮杂卓-2-酮的制备
2-(2- 苯 甲 酰 )4- 氯 苯 -N- 甲 基-氨甲酰甲 基]-氨基甲酸 苄酯[6]2.4g
于含有 20%溴 化氢的醋酸 [7] 溶 液 30ml （搅拌三十分 钟）
加无水乙 醚
5- 氯 -2-N- 甲 基-甘氮酰胺 二苯酮[8（] 橡 胶状沉淀）
趁热过滤
滤液浓缩至 瓶壁有结晶
冷却
抽滤
滤饼用 甲醇洗
用水反复洗
少量甲醇洗
干燥
7- 氯 -5- 苯 基 苯 骈二氯杂草酮
12
10% 氢 氧 化 钠 溶液 17 毫升
第五单元
安定的制备
水 53 毫升
250 毫 升 三颈瓶
加热至 50℃
加乙醇 63 毫升
温度降 至 28 ℃
不断搅拌下加入 环合物 10 克
安定生产工艺技术可行性研究报告
赵詹海
（化工学院 制药工程（一） 2012650823）
摘要： 安定的生产工艺路线一直在不断改进，合理的改进和和优化对安定生产的 经济效益影响重大。本文对目前已有的安定生产的工艺路线进行了汇总，并分析 和比较各工艺路线之间的差异，评定出更加合理和先进的工艺路线。 关键词：安定生产；技术比较；生产工艺；工艺展望 前言
<19>重氮甲烷
<20>甲醇
<21>6-氯-2-氮甲基-1-甲基-4-苯基喹唑啉-3-氧化物盐酸盐
4
制法三：
CH3 NH
Cl
CO
CO ClCO CH2 N
CO <22>
<3>
CH3 N CO
CO CH2 N
CO
Cl
CO
H2N NH2 H2O <24> 地西泮
<23>
<22>α-邻苯二甲酰胺基乙酰基
目录
一、概述................................................................................................................ 1 二、制备安定的合成路线.................................................................................... 2 三、合成工艺流程框图........................................................................................ 6
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
2
制法二：
CH3
NH ClCH2COCl <11>
CH3 N CO CH2Cl
NaOH
Cl
C NOH
Cl
C NOH
<10>
CH3
N CO
CH2
Cl
CN
O
<12>
H2/Raney
Ni
地西泮
<13>
<10>2-甲氨基-5-氯二苯酮-β-肟 <11>氯乙酰氯 <12>2-(N-甲基氨乙酰胺基)-5-氯二苯酮-β-肟 <13>7-氯-1-甲基-5-苯基-3H-1,4-苯并二杂氮卓-2(1H)-酮-4-氧化物化合物 <13>也可以按照下面的各种方法制取：
安定属苯二氮类药物，又名苯甲二氮、地西泮，具有抗惊厥、抗焦虑作用。 目前的安定生产工艺虽然已经成熟，但是仍然有很多可以改进的地方。安定工艺 的改进对生产此种药物的企业的经济效益是有重大影响的。因此，这对于企业的 发展意义重大。
一、概述
安定，学名地西泮，又名苯甲二氮卓、VALIuM，Diapam、Stes01id、Stes01in。 有机化合物，分子式 C16H13ClN2O，分子量 284.76。外观为白色结晶粉末。熔 点 125～126℃。几乎不溶于水，溶于丙酮。
制法一：
CH3
NH
+
ZnCl2
COCI
Cl
Cl
<1>
<2>
CH2 NH CO
HOOC CH2 NH COO CH2
NC N
<5>
<4> CI
<3> CH3 N CO CH2 NH COO CH2
CO
HBr,
CH3COOH <7>
CI
CH3
<6>
N CO CH2 NH2 NH4OH
CO
CI
CH3 N CO
干燥
氯 -3- 苯 基 - 苯 骈异恶唑 23.5 克
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第二单元
氯 -3- 苯 基 苯骈异恶 唑 35 克
2-氨基-5-氯-二苯酮的制备
铁粉 20.7 克
500 毫升三 颈烧瓶
搅拌
升温至回 流 20 分钟
滴加盐酸乙醇溶 液（盐酸 5.7 毫 升加乙醇 25 毫 升）半小时加完
95% 乙 醇 220 毫升
NH2
ClCH2COCl
Cl
+
C2H5OHCl
O C2H5OH Cl
C O 环己烷
CH3
NHCOCH2Cl 乌洛托品
H
O
N
(CH3)2SO4
O N
Cl
CO
碳酸铵 Cl
N
Cl
N
5
三、合成工艺流程框图
制法一：
第一单元
2-甲氨基-5-氯二苯酮的制备
苯甲酰氯 482g（先 加，并先加热至 110℃）
对甲氨基氯 苯 194g（后 加，搅拌均匀 后加热至 180℃）