糖皮质激素联合硫唑嘌呤治疗重症儿童IgA肾病的Meta分析

糖皮质激素联合硫唑嘌呤治疗重症儿童IgA肾病的Meta分
析
沈琪;杨彤;欧阳小琳;黄贤贵
【摘要】目的运用Meta分析方法评价糖皮质激素联合硫唑嘌呤治疗重症儿童IgA肾病的疗效和安全性.方法检索数据库包括:中国期刊全文数据库、中国生物医学文献数据库、中文科技期刊数据库、Cochrane图书馆、PubMed和Embase 数据库,检索时间均为从建库至2014年1月31日.检索有关糖皮质激素联合硫唑嘌呤治疗重症儿童IgA肾病的随机对照研究.对纳入研究进行质量分析和资料提取,采用RevMan 5.0软件进行数据分析.结果共纳入3项完全随机对照试验研究(226例患儿).Meta分析结果显示:糖皮质激素联合硫唑嘌呤与其他药物治疗比较,可以有效降低肾小球硬化、血清IgA水平、24h尿蛋白定量、血尿及肾小球系膜IgA抗体强度(P＜0.05),但不能改善两组血清肌酐清除率、肾小球囊粘连及肾小球新月体的发生率(P＞0.05).结论糖皮质激素联合硫唑嘌呤与其他药物治疗比较可以有效降低肾小球硬化、血清IgA水平、24h尿蛋白定量、血尿及肾小球系膜IgA抗体强度,延缓患儿疾病的进展.
【期刊名称】《广西医学》
【年(卷),期】2015(037)001
【总页数】5页(P49-52,81)
【关键词】IgA肾病;泼尼松龙;糖皮质激素;硫唑嘌呤;儿童;荟萃分析
【作者】沈琪;杨彤;欧阳小琳;黄贤贵
【作者单位】广西科技大学附属柳州市人民医院儿科,柳州市545006;广西科技大学附属柳州市人民医院儿科,柳州市545006;广西科技大学附属柳州市人民医院儿科,柳州市545006;广西科技大学附属柳州市人民医院儿科,柳州市545006
【正文语种】中文
【中图分类】R692.3
IgA肾病是指一组不伴有原发系统疾病，其肾小球系膜区以及毛细血管袢有IgA 或IgA为主的免疫球蛋白呈弥漫颗粒状或团块状沉积，从而引起一系列临床及病理变化。

IgA肾病患儿发病后5年、10年、15年分别有5%、6%、11%发生慢性肾衰竭［1］。

目前重症IgA肾病的治疗效果较差，预后欠佳。

有临床研究发现糖皮质激素联合免疫抑制剂治疗重症IgA肾病，可提高临床缓解率，降低终末期肾病(end-stage renal disease，ESRD)的发生率［2－4］。

因此笔者采用Meta 分析方法探讨糖皮质激素联合硫唑嘌呤治疗重症儿童IgA肾病的临床疗效。

1 资料与方法
1．1 文献纳入标准 (1)研究设计为前瞻性随机对照试验;(2)研究对象为儿童(≤15岁)IgA肾病患者;(3)干预组与对照组治疗方法:干预组采用糖皮质激素联合硫唑嘌呤治疗，对照组采用其他药物治疗。

1．2 文献排除标准排除研究对象为继发性肾病、原发性肾病综合征及儿童先天性肾病的文献及重复发表、数据不全的文献。

1．3 观察指标内生肌酐清除率、血清IgA水平、尿红细胞计数、24 h尿蛋白定量、肾小球硬化、肾小球新月体及肾小球囊粘连等。

1．4 文献检索
1．4．1 检索数据库:计算机检索中国期刊全文数据库(CNKI)、中国生物医学文献
数据库(CBMDisc)、中文科技期刊数据库(VIP)、Cochrane图书馆、PubMed和Embase等数据库。

手工检索《中华医学杂志》《中华肾脏病杂志》《肾脏病透析与移植杂志》《中国循证医学杂志》《中华内科杂志》《中华儿科杂志》《中国实用儿科杂志》等杂志及灰色资料等。

检索时间均从建库至2014年1月31日。

1．4．2 检索词:主要英文检索词为 randomized-controlled-trial、human、blind、controlled-clinical-trial、Beurger disease、IgA nephropathy、glomerulonephritis、prednisolone、azathioprine;主要中文检索词为随机对照试验、盲法、对照临床试验、IgA肾病、贝格尔病、肾小球肾炎、糖皮质激素、硫唑嘌呤等。

1．5 文献筛选及质量评价
1．5．1 纳入和排除文献方法:由2位评价者完成检索，根据预定的纳入标准筛选
文献，对可能符合纳入标准的文献进行质量评价和数据提取，交叉核对结果。

如遇有不清楚的地方与通信作者联系。

如2位评价者有争议则协商解决或由第3位评
价员决定是否纳入。

1．5．2 资料提取:建立数据提取表并提取资料，内容包括:文献质量、基本情况、基线情况及结局指标。

1．5．3 文献质量评价:研究质量按照Cochrane系统评价员手册5．0的标准进行，主要包括:分配隐藏、报告结果的择性、数据的完整性、盲法、分配方法及其
他偏倚来源。

上述质量标准完全满足，质量为A级;上述质量标准≥1条不清楚者，质量为B级;上述质量标准≥1条未描述者，质量为C级。

1．6 统计学方法采用RevMan5．0进行数据分析。

二分类资料采用比值比(odds ratio，OR)及其95%可信区间(confidence interval，CI)表示，计量资料
采用加权均数差(weighted mean difference，WMD)及其 95%CI表示。

各研究
结果间采用χ2检验分析，当P≥0．1，I2≤50%时，表示亚组内无统计学异质性，
采用固定效应模型分析;当P＜0．1;I2＞50%时，表示亚组内有统计学异质性，采
用随机效应模型分析。

2 结果
2．1 文献检索情况通过初检共查找到99篇中文文献，127篇英文文献。

通过文
献筛选，初筛出12篇文献，再通过质量评价，排除9篇文献，最终纳入3篇［4
－6］前瞻性随机对照试验文献进入Meta分析，均为英文文献。

其中文献［5－6］为同一研究的不同时期的研究数据，故按两篇文献进行研究。

3篇文献的干预组治疗方法均为糖皮质激素联合硫唑嘌呤;对照组治疗方法分别为肝素联合华法林、糖
皮质激素、双嘧达膜联合抗凝。

共纳入226例重症儿童IgA肾病患者。

具体情况
见表1。

表1 纳入研究的一般情况作者年份例数性别(男/女)年龄(x±s，岁)观察时间(周)
干预组对照组干预组对照组干预组对照组干预组对照组2/18 27/7 12．2
±3．0 11．6 ±2．3 598 364 Yoshikawa［5］ 2006 40 34 22/18 27/7 12．2 ±3．0 11．6 ±2．3 104 104 Yoshikawa［6］ 1999 39 39 22/17 21/18 11．5 ±3．2 11．1 ±2．8 104 104 2011 40 34 2 Kamei［4］
2．2 文献质量 3篇文献均未采用或未提及盲法，均采用随机化方法和分配隐藏，均报告了失访和退出情况，均评为B级。

图1 两组血清肌酐清除率比较
2．3 两组血清肌酐清除率比较文献［4－6］报告了血清肌酐清除率，3个研究间无统计学异质性(P=0．99，I2=0)，采用固定效应模型分析，结果显示两组血清肌酐清除率比较，差异无统计学意义(P＞0．05)，见图1。

2．4 两组肾小球囊粘连
率比较文献［4－6］报告肾小球囊粘连，3个研究间无统计学异质性(P=0．88，I2=0)，采用固定效应模型分析，结果显示两组肾小球囊粘连率比较，差异无统计学意义(P＞0．05)，见图2。

图2 两组肾小球囊粘连率比较
2．5 两组肾小球硬化率比较文献［4－6］报告肾小球硬化，3个研究间无统计学异质性(P=0．95，I2=0)，采用固定效应模型分析，结果显示两干预组肾小球硬化率低于对照组(P ＜0．05)，见图3。

图3 两组肾小球硬化率比较
2．6 两组血清IgA 水平比较文献［4－6］报告了血清IgA水平，3 个研究间有统计学异质性(P=0．11，I2=54．7%)，采用随机效应模型分析，干预组血清IgA 水平低于对照组(P ＜0．05)，见图4。

2．7 两组24 h尿蛋白定量比较文献［4－6］报告了24 h尿蛋白定量，3个研究间有统计学异质性(P=0．001，I2=86．4%)，采用随机效应模型分析，干预组24 h尿蛋白定量低于对照组(P＜0．05)，见图5。

图5 两组24 h尿蛋白定量比较
2．8 两组肾小球新月体水平比较文献［4－6］报告了肾小球新月体，3个研究间有统计学异质性(P=0．004，I2=81．5%)，采用随机效应模型分析，两组肾小球新月体水平比较，差异无统计学意义(P＞0．05)，见图6。

图6 两组肾小球新月体水平比较
2．9 两组血尿发生率比较文献［4－6］报告了血尿发生率，3 个研究间有统计学异质性(P=0．01，I2=77．4%)，采用随机效应模型分析，干预组血尿发生率低于对照组(P ＜0．05)，见图7。

图7 两组血尿发生率比较
2．10 两组肾小球系膜IgA抗体强度比较文献［4－5］报告了肾小球系膜IgA抗体强度，2个研究间有统计学异质性(P=0．01，I2=65．9%)，采用随机效应模型分析，干预组肾小球系膜IgA抗体强度低于对照组(P＜0．05)，见图8。

图8 两组肾小球系膜IgA抗体强度比较
2．11 发表偏倚性评价本系统评价总体研究质量不高，存在着选择性、实施和测量偏倚的可能性;总体纳入研究较少，可能不能完整反映研究指标的真实情况;总体随访时间较短，终点指标水平不能明确;纳入的文献仅为英文文献，纳入的样本量较小，存在发表偏倚及偶然事件的可能性;由于纳入研究偏少，无法用漏斗图分析可能的发表偏倚。

3 讨论
本系统评价纳入3篇前瞻性随机临床对照试验的资料，通过Meta分析显示:糖皮质激素联合硫唑嘌呤与其他药物治疗比较，联合治疗组可以有效降低肾小球硬化、血清IgA水平、24 h尿蛋白定量、血尿及肾小球系膜IgA抗体强度等指标(P＜0．05);但不能改善两组血清肌酐清除率、肾小球囊粘连及肾小球新月体的发生率(P ＞0．05)。

本研究纳入的1篇多中心随机对照试验［4］，追踪观察临床试验的时间中位数为10年，接受联合治疗的40例患儿中2例发展到了ESRD，而34例对照组的患儿中有5例ESRD。

Kaplan-Meier肾脏存活图显示联合治疗组肾存活率好于对照组(P＜0．05)，10年肾存活的可能性分别为 97．1%(95%CI 81．4% ～ 99．6%)和 84．8%(95%CI 55．4% ～95．5%)，Cox风险比例模型多变量和单变量分析显示2年的联合治疗与肾存活显著相关。

但考虑到仅为单个研究，联合治疗能不能改善重症儿童IgA肾病的ERSD及肾存活率仍有待于更多的大样本多中心随机对照试验来明确。

目前儿童IgA肾病的发病机制尚未完全明了，国内外也尚无较满意的治疗方案。

血尿、蛋白尿、肾间质损伤是IgA肾病进展的重要指标［7］。

IgA肾病在中国占原发性肾小球疾病的40%左右［8－10］，近10年发病呈上升趋势［8］。

已有证据证明［11－12］，糖皮质激素联合细胞毒药物或肾素－血管－紧张素系统抑
制剂类药物治疗能保护进展性 IgA肾病的肾功能、降低尿蛋白、改善病理损伤。

本研究显示，糖皮质激素联合硫唑嘌呤可以改善肾小球硬化、血清IgA水平、24
h尿蛋白定量、血尿及肾小球系膜IgA抗体强度观察指标，延缓患儿疾病的进展。

但考虑到纳入的3个研究的随访时间总体偏短，最长的研究［4］仅为10年，余
2个研究均为2年，上述结论仍需慎重。

相关 Meta 分析及临床试验［2，13－14］表明联合细胞毒药物和激素的治疗可明显延缓进展性IgA肾病肾功能的进展、改善病理损伤及降低尿蛋白。

一些回顾性
试验也不同程度显示包括细胞毒药物和激素在内的免疫抑制治疗具有降低尿蛋白和保护肾功能的作用。

这些结论与本研究所得结果不尽相同，可能与本研究纳入患者均为儿童，而其他多数研究对象为成人有关。

综上所述，糖皮质激素联合硫唑嘌呤治疗重症儿童IgA肾病的疗效和安全性，尚
需大样本、多中心完全随机对照的临床试验来进一步证明。

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