CD44分子的研究现状

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ＣＤ４４分子的研究现状
马丹张珍祥徐永健
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【摘要】ＣＤ４４分子是广泛表达于细胞膜上的跨膜蛋白多糖分子，是一个典型的单考贝基因多种表
型的蛋白，曾经认为它的主要功能在于细胞和细胞、细胞和基质之间的相互作用，而近年来的研究表明它通
过组成跨膜复合体、利用肌动蛋白和细胞骨架形成成信号级联来参与信号转导。

了解炎症细胞、平滑肌细
胞和肿瘤细胞上ＣＤ４４分子的作用有助于我们深化对呼吸系统疾病的认识并为呼吸系统疾病研究开拓一
个新的方向。

【关键词】ＣＤ４４；黏附分子；信号传导
ＣＤ４４分子属于黏附分子，可介导多种细胞与细胞、细胞与细胞外基质（ＥＣＭ），促进Ｔ、Ｂ细胞分化以及Ｔ细胞活化。

生物体早期器官的发育、神经轴突的发生以及造血均为ＣＤ４４依赖，因而参与调控生物体的生长、生存和分化。

然而，近年来的研究表明，ＣＤ４４分子除了上述功能外，更重要的是通过自身特殊的分子结构来主动感受细胞周围微环境的变化，参与信号的传导，从而改变细胞的生物学功能。

１ＣＤ４４分子的结构特征
人类ＣＤ４４基因是一种高度保守的单考贝基因，位于第１ｌ号染色体短臂上（１１ｐ１３），由２０个高度保守的外显子构成，包括１０个组成型外显子和ｌＯ个变异区（Ｖ区）变异性拼接的外显子。

组成型外显子的转录片段存在于所有ＣＤ４４转录子中，仅含有组成型外显子的ＣＤ４４转录子为标准型ＣＤ４４转录子（ＣＤ４４ｓ）。

Ｖ区外显子在转录时可以随机拼接，也可以跳跃的方式拼接，这些有变异型拼接外显子插入的ＣＤ４４转录子为变异型ＣＤ４４（ＣＤ４４ｖ）转录子。

理论上讲，ＣＤ４４的这种变异性拼接可产生１０００多种ＣＤ４４的变异分子。

ＣＤ４４分子是广泛表达于细胞表面的Ｉ类跨膜单链糖蛋白。

可分为胞外区段、跨膜区段和胞内区段三个区段。

其胞外区段又可分为保守区段和非保守区段。

前者氨基端为一个Ｂ环结构域，可以和数种ＥＣＭ结合。

后者为一段有多种变异的茎状结构，它由ＣＤ４４变异性外显子编码表达。

组成型外显子中插入不同变异型外显子编码拼接的蛋白质为ＣＤ４４ｖ。

没有茎状结构的ＣＤ４４为标准型ＣＤ４４或血液型ＣＤ４４（ＣＤ４４ｓ或ＣＤ４４Ｈ）。

ＣＤ４４分子的这种多态性，使得它的分子质量在８０～２００ｋｕ变化。

作者单位：４３００５６武汉，江汉大学医学与生命科学学院（马丹）；４３００３０武汉，华中科技大学同济医学院附属同济医院呼吸内科（张珍祥、徐永健）跨膜段含有两个早老因子依赖的蛋白酶切位点，近胞浆一侧的位点水解后胞内段脱落形成ＣＤ４４的胞内区段（ＣＤ４４－ＩＣＤ），该区段可穿过核膜进入细胞核调控转录。

近胞外一侧的位点水解后使胞外段脱落形成ＣＤ４４ｐ肽［１’２］。

胞内段又称尾部，有一个锚蛋白（ａｎｋｙｒｉｎ）的结合基序，该蛋白可介导细胞骨架和膜收缩蛋白（ｓｐｅｃｔｒｉｎ）相互作用。

ＣＤ４４分子的多态性除了上述的蛋白质结构变异外，还表现在蛋白质的翻译后修饰，ＣＤ４４分子和黏多糖（ＧＡＧ）的亲和力依赖于这种修饰，且这种翻译后修饰可影响ＣＤ４４分子和透明质酸糖胺多糖（ｈｙａｌｕｒｏｎａｎ，ＨＡ）结合的不同状态。

标准型ＣＤ４４分子（ＣＤ４４ｓ）含有３６３个氨基酸，理论分子质量３７０００，实测分子质量ＣＤ４４ｓ多为８０～９００００，主要原因就是蛋白质的翻译后修饰。

２ＣＤ４４功能的分子机制
２．１配体结合受体细胞在细胞外基质中的黏附和／或移行是由ＣＤ４４分子作为细胞表面受体和ＥＣＭ中的ＨＡ结合这一功能决定的。

ＨＡ为一线状多聚黏多糖分子，是组成ＥＣＭ的成份，它以高分子（１０６ｕ）形式存在于所有组织中。

在ＣＤ４４的Ｂ环上至少有三个ＨＡ的结合位点，它们分别由外显子２和外显子５所编码。

ＣＤ４４和ＨＡ结合的亲和力由细胞调控。

此外，这种亲和力还受ＣＤ４４分子细胞外区段糖基化和细胞内尾部某些丝氨酸磷酸化的调控。

调控ＣＤ４４和ＨＡ结合的另外一种机制是ＣＤ４４分子的细胞外区段为金属基质蛋白酶（ＭＭＰｓ）水解脱落而形成可溶性ＣＤ４４（ｓＣＤ４４），这一机制现在已经成为细胞移行和肿瘤细胞侵袭转移的基础［３］。

此外，ＣＤ４４同时还参与ＨＡ的代谢。

ＨＡ经ＣＤ４４摄取、内化和降解可能和肿瘤细胞的侵袭、转移能力以及炎症的消退有密切的关系。

２．２平台功能有人形象的将ＣＤ４４分子比喻为一个特殊的平台，一些酶（如ＭＭＰｓ）和底物的相互
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作用以及ＭＭＰｓ和生长因子的相互作用均发生在这个平台上，离开这个平台这些相互作用就不能实现。

Ｙｕ等［４３在小鼠乳腺癌细胞系和黑色素瘤细胞系中发现ＣＤ４４可将ＭＭＰ一９锚定在细胞表面，用可溶性ＣＤ４４来抑制ＣＤ４４功能时发现细胞表面锚定的ＭＭＰ一９功能也减弱，用荧光抗体标记的方法发现ＣＤ４４和ＭＭＰ一９共同定位在细胞表面，且这种共同定位有助于ＭＭＰ一９对ＴＩＭＰ一１的抵抗，有助于胶元ＩＶ的降解促进肿瘤细胞的侵袭。

Ｙｕ等［５］进一步研究发现被ＣＤ４４锚定于细胞表面的ＭＭＰ－９还可使无活性的ＴＧＦ—ｐ前体活化，ＴＧＦ—Ｂ活化则是新生血管生长所必须的生长因子。

ＣＤ４４ｖ３通常为硫酸肝素侧链所修饰，这种ＣＤ４４为硫酸肝素蛋白多糖（ＨＳＰＧ），肝素结合表皮生长因子（ＨＢＥＧＦ）的前体和ＨＳＰＧ结合同时募集ＭＭＰ＿７到ＨＳＰＧ上，使得ＭＭＰ一７得以和ＨＢＥＧＦ的前体相互作用，使ＨＢＥＧＦ的前体水解为活化的ＨＢＥＧＦ，而活化的ＨＢＥＧＦ通过和其高亲和力受体ＥＲＢＢ４（ＥＲＢＢ受体酪氨酸激酶或ＨＥＲ４）结合使其活化从而启动生存信号，抑制凋亡［６］。

２．３共受体功能信号传导理论认为，在信号传导过程中不仅需要受体酪氨酸激酶，而且还需要一些没有激酶结构域的蛋白质或受体的参与形成复合体，这些蛋白质可影响受体酪氨酸激酶的活化、调节激酶的活性，这就是所谓的共受体（ＣＯ—ｒｅｃｅｐｔｏｒ）理论。

ＣＤ４４就是这种参与信号传导的共受体。

在一些大鼠癌细胞、人类癌细胞、细胞系和原代培养的角化细胞中，ｃ－Ｍｅｔ和其高亲和力受体结合配体——分散因子／肝细胞生长因子（ＳＦ／ＨＧＦ）结合活化的过程中必须要有’ＣＤ４４ｖ６的参与［７］，生长因子受体ｃ—Ｍｅｔ和ＣＤ４４ｖ６结合形成共受体后，在其配体ＳＦ／ＨＧＦ和共受体中的ｅ－Ｍｅｔ结合的前题下激活Ｒａｓ信号通道。

ＣＤ４４作为共受体分子还可和受体酪氨酸激酶家族的ＥＲＢＢ结合使其活化［８］。

２．４分子开关功能在跨膜段和锚蛋白结合基序之间有可分别和磷酸化的ＥＲＭ蛋白以及去磷酸化的ｍｅｒｌｉｎ蛋白结合的基序，从而分别形成促进生长转移复合物或抑制生长转移复合物，这是分子开关功能的结构基础。

细胞在生长接触性抑制中ｍｅｒｌｉｎ起着关键的作用［９］。

在细胞生长到高密度时，ｍｅｒｌｉｎ被快速去磷酸化而活化并取代ＥＲＭ直接结合到ＣＤ４４尾部形成抑制生长转移复合物并抑制细胞增殖。

反之，细胞在低密度的对数生长期阶段，ｍｅｒｌｉｎ被磷酸化后经ＥＲＭ结合到ＣＤ４４尾部形成促进生长转移复合物。

在细胞的低密度生长阶段，如果将ＣＤ４４的胞外段结合ＥＣＭ中的高分子质量ＨＡ或抗体可诱导细胞内ｍｅｒｌｉｎ快速去磷酸化形成抑制生长转移复合物，从而抑制信号经Ｒａｓ、Ｒａｆ、ＭＥＫ和Ｅｒｋ传导，进而抑制细胞的增殖。

３ＣＤ４４分子的研究现状
３．１ＣＤ４４分子的表达调控ＣＤ４４的诱导、表达以及和ＨＡ的结合是单核细胞向炎症和损伤组织移行中的重要事件，研究这一事件的调控对炎症治疗中靶位的选择有着重要意义。

目前已有许多有关细胞因子参与ＣＤ４４表达的报告，如在哮喘相关的嗜酸细胞炎症中ＩＬ－５能增强人嗜酸粒细胞ＣＤ４４的表达［１叩；在人Ｔ细胞中ＩＬ一１２和ＩＬ－１８能调控ＣＤ４４和ＨＡ的相互作用［１１］；肿瘤坏死因子ａ（ＴＮＦ—ａ）是ＣＤ４４表达的强烈诱导剂，单核细胞中脂多糖（ＬＰＳ）诱导ＣＤ４４的表达以及ＣＤ４４和ＨＡ的相互作用中，ＴＮＦ－ａ是一个正向调节因子口引。

Ｍｉｓｈｒａ等［１胡报道ＴＮＦ—Ｃｔ和ＬＰＳ分别经由两个相互独立、互不干扰的信号通道调控ＣＤ４４的表达；转录因子ＡＰ一１活化钙调蛋白或钙调蛋白激酶ＩＩ（ＣａＭ／ＣａＭＫ—ＩＩ），而ＣａＭ／ＣａＭＫ—ＩＩ调控ＴＮＦ—ａ诱导的ＣＤ４４表达；转录因子Ｅｇｒ一１则活化ｃ－Ｊｕｎ氨基端激酶（ＪＮＫ），而ＪＮＫ可调控ＬＰＳ所诱导的ＣＤ４４表达。

３．２和凋亡的关系Ｆｕｊｉｉ等口４３在类风湿关节炎患者的滑膜细胞中发现Ｆａｓ表达的上调是ＣＤ４４依赖的。

实验说明在诸多黏附分子中，只有Ｄ４４能明显上调Ｆａｓ的表达，且这种上调作用发生３小时内，远比ＩＬ＿１和ＴＮＦ—ｏ【快，ＣＤ４４能够放大Ｆａｓ所介导的细胞早期凋亡，此外，ＨＡ也参与放大Ｆａｓ所介导的细胞早期凋亡。

然而在某些ＣＤ４４高表达的肺癌细胞中ＣＤ４４的单克隆抗体或ＨＡ片段可降低Ｆａｓ的表达从而导致癌细胞的免疫逃逸［１５｜。

Ｈａｕｐｔｓｃｈｅｉｎ等［１６］最近报道用荧光载体辅助光灭活法（ＦＡＬＩ）配合半胱一天冬氨酸蛋白酶（ｃａｓｐａｓｅ）检测，在人纤维肉瘤细胞ＨＴ－１０８０上用９６个单链抗体可变区基因片段（ｓｃＦｖ）筛选发现，在经ＦＡＬＩ蛋白打靶后有三个ｓｃＦｖ可引起ｃａｓｐａｓｅ的减少，其中一个就是ＣＤ４４，在ＦＡＬＩ蛋白打靶中用ＣＤ４４单克隆抗体也可引起类似的抗Ｆａｓ凋亡逃逸；ＣＤ４４的ＦＡＬＩ蛋白打靶还可在多种细胞系中导致凋亡逃逸的发生，包括Ｉ型和Ⅱ型Ｆａｓ信号细胞，并且还可产生抗ＴＮＦ死亡受体家族其它配体的作用；ＣＤ４４的ＦＡＬＩ蛋白打靶还可抑制死亡诱导信号复合体的形成和活化，因此ＣＤ４４在死亡受体所介导的凋亡中是一个重要的调节因子。

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３．３肿瘤的发生和发展ＣＤ４４分子和肿瘤的关系主要表现在促进肿瘤的发生、发展和侵袭、转移两个方面。

Ｙｕ等ｎ７１用小鼠乳腺癌细胞转染表达的可溶性ＣＤ４４来阻断ＣＤ４４功能后，在体移植瘤模型肿瘤的生长受到抑制，同时发现模型中肿瘤细胞出现大量凋亡。

虽然有报道称在结肠肿瘤的发生中ＣＤ４４的表达上调是早期事件，但是Ｗｅｂｅｒ等口８］用ＣＤ４４基因敲除鼠和ＡＰＣ（ａｄｅｎｏｍａｔｏｕｓｐｏｌｙｐｏｓｉｓｅｏｌｉ）基因突变鼠及ｐ５３基因的ｔｍｌ突变鼠（ｐ５３州恤１）杂交发现ＣＤ４４在促进肿瘤的转移方面所起的作用要比促进肿瘤发生方面关键得多。

３．４肿瘤的侵袭和转移对于ＣＤ４４促进肿瘤转移的早期认识来自于对淋巴细胞移行功能的研究。

早期研究者对非转移性的大鼠胰腺癌细胞分别转染表达ＣＤ４４ｓ和ＣＤ４４ｖ的质粒载体，表达外显子ｖ６和ｖ７序列的肿瘤细胞具有转移能力。

Ｙｕ等Ｈ３在小鼠乳腺癌细胞中用可溶性ＣＤ４４阻断ＣＤ４４功能后还可使其丧失锚定ＭＭＰ－９的作用，从而使肿瘤细胞的侵袭和转移能力降低；此外又由于这一机制导致ＴＧＦ—ｊ３前体活化降低，从而抑制了肿瘤组织新生血管生长和组织重构邸］。

最近的研究进一步证实了ＣＤ４４ｖ的表达和肿瘤转移表型的关系。

Ｂａｒｂｏｕｒ等［１７］选择人肝细胞癌细胞系ＳＫＨｅｐｌ作为研究对象，这种肝癌细胞表达ＣＤ４４ｓ而不表达ＣＤ４４ｖ，在小鼠皮下接种的移植瘤不产生自发性肺转移。

将表达ＣＤ４４ｖ２—１０的载体转染到该细胞后，转染对皮下接种移植的原发瘤的生长无影响，但却产生了４１％（７／１７）的肺转移，而对照组的肺转移为０（０／１６）。

表达ＣＤ４４ｖ２—１０的ＳＫＨｅｐｌ细胞结合硫酸肝素（ＨＳ）和肝素结合生长因子（ＨＢＧＦ）的能力增强。

将ＣＤ４４ｖ２－１０中的ｖ３突变，使其失去ＨＳ和ＨＢＧＦ的结合能力，其细胞的转移表型也随即丧失。

Ｖｏｏｒｔ等［２０］对有关机制的研究时发现ＣＤ４４ｖ３的硫酸肝素侧链可和ＳＦ／ＨＧＦ结合，而ＳＦ／ＨＧＦ同时又是受体酪氨酸激酶ｃ—Ｍｅｔ的高亲和力配体，因此ＣＤ４４ｖ３和ｃ－Ｍｅｔ共同形成ＳＦ／ＨＧＦ共受体（ｃｏ－ｒｅｃｅｐｔｏｒ）。

３．５关于炎症ＣＤ４４除了和肿瘤的发生、侵袭和转移有关外，目前对其研究的另一个方向就是ＣＤ４４在炎症中的作用［２１｜。

ＣＤ４４分子可通过活化巨噬细胞进而诱导Ｔｈｌ细胞因子和抑制Ｔｈ２细胞因子来参与宿主的防御。

Ｔｅｄｅｒ等［２２］用博莱霉素在ＣＤ４４基因敲除鼠（ＣＤ４４十）中建立急性肺损伤模型并且和野生型鼠比较时发现，７５％的ＣＤ４４√一鼠在１４天死亡，和野生型比较ＣＤ４４．／。

鼠主要表现为炎症的消退障碍，在诸多进行性发展的炎症因素中，十分突出的是受损部位ＨＡ片断进行性堆积和清除障碍、凋亡细胞堆积和清除障碍、转移生长因子（ＴＧＦ—Ｂ，）的活化障碍；而２５％存活的ＣＤ４４√。

鼠却和野生型相似的表现为ＨＡ下降；用ＣＤ４４＋同窝鼠骨髓来重组经辐射形成的ＣＤ４４√’鼠以形成重组的野生型嵌合鼠发现，在经博莱霉素激发１４天后，嵌合鼠的生存率恢复，支气管肺泡灌洗液中ＨＡ水平和野生型鼠无差异。

Ｗｉｔｔｉｇ等比副用ＣＤ４４ｖ６、ｖ７基因敲除小鼠（ＣＤ４４ｖ６／ｖ７√一）和结肠炎倾向小鼠（ＩＬ一１０手）杂交并和野生型鼠比较，在用硫酸三硝基苯激发后，ＣＤ４４ｖ６／ｖ７十鼠结肠的炎症反应明显减轻。

速发型变态反应是一种Ｔｈ２炎症反应，炎症部位的白细胞的渗出也是ＣＤ４４依赖的。

Ｇｏｎｄａ等［２４１用基因敲除技术和活体显微视频技术在小鼠卵清蛋白腹膜内致敏模型中观察到了这一现象。

他们比较了ＣＤ４４基因敲除鼠（ＣＤ４４ＫＯ）、ＣＤ６２Ｌ（１一ｓｅｌｅｃｔｉｎ）基因敲除鼠（ＣＤ６２ＬＫＯ）、两者同时基因敲除鼠（ＣＤ４４／ＣＤ６２ＬＫ０）和野生型鼠（ＷＴ），在卵清蛋白致敏后用活体显微视频技术在耳朵处观察荧光标记的白细胞的渗出和黏附，发现ＣＤ４４ＫＯ鼠和ＣＤ４４／ＣＤ６２ＬＫＯ鼠的白细胞黏附明显减少，在耳朵的组织学检查中也发现ＣＤ４４ＫＯ鼠和ＣＤ４４／ＣＤ６２ＬＫＯ鼠的白细胞渗出明显减少，说明在Ｔｈ２炎症反应中白细胞的渗出和黏附是ＣＤ４４依赖的。

３．６血管病变Ｃｕｆｆ等［２５］用ＣＤ４４基因敲除鼠（ＣＤ４４十）和动脉粥样硬化倾向鼠（ａｐｏＥ手）杂交并与野生型鼠比较发现，ＣＤ４４√一鼠的主动脉损伤比杂合型鼠减少５０％，比野生型鼠减少７０％，且损伤区募集的巨噬细胞明显减少、平滑肌细胞的增殖和去分化也明显减少。

Ｊｏｈｎｓｏｎ等［２６１在研究血管重构中ＭＭＰ一２、ＭＭＰ－９和平滑肌细胞的关系时发现，ＭＭＰ－９是细胞和基质之间的“桥”，而细胞表面ＣＤ４４分子是细胞利用ＭＭＰ－９的平台。

Ｋｒｅｔｔｅｋ等［２７３在研究动脉慢性炎症性疾病时发现ＣＤ４４（ＣＤ４４ｓ和ＣＤ４４ｖ）的表达水平为动脉粥样斑块＞腹主动脉瘤≥纤维斑块＞未受影响的动脉，并且和巨噬细胞数相关；用抗ＣＤ４４ｖ３和抗ＣＤ４４ｖ６可减少内皮细胞的增殖，但不影响凋亡；用白介素１Ｂ（ＩＬ－１８）和肿瘤坏死因子（ＴＮＦ）处理内皮细胞后其ＣＤ４４ｓ和ＣＤ４４ｖ６的表达增加；巨噬细胞是ＣＤ４４的主要来源，它不仅表达ＣＤ４４ｓ，而且表达ＣＤ４４ｖ４／５、ＣＤ４４ｖ６和ＣＤ４４ｖ７／８，这些ＣＤ４４ｖ的表达受前炎因子的调控；几种细胞因子还可诱导巨噬细胞和内皮细胞表面ＣＤ４４的脱落形成可溶性的ＣＤ４４
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（ｓＣＤ４４），而ｓＣＤ４４又可刺激内皮细胞表达ＩＬ－Ｉｐ，如此形成一个正反馈环，放大ＣＤ４４的表达。

糖尿病的大血管病变中血管的ＨＡ增加是一个重要特征。

Ｓｃｈｕｈｚ等［２８］在人主动脉血管平滑肌细胞（ＳＭＣｓ）离体试验中对葡萄糖、胰岛素、胰岛素样生长因子Ｉ（ＩＧＦ－Ｉ）和人生长激素（ｈＧＨ）对ＣＤ４４的影响进行了研究，结果显示葡萄糖、胰岛素和ＩＧＦ—Ｉ能够刺激ＳＭＣｓ移行，抗ＣＤ４４抗体能抑制这种移行；胰岛素浓度在１００～１０００弘Ｕ／ｍＬ能增加ＨＡ的结合，而ＣＤ４４的表达只有在胰岛素浓度为ｌＯＯＯ弘Ｕ／ｍＬ时才能提高；ｈＧＨ在２ｎｇ／ｍＬ时ＣＤ４４表达减少，而ｈＧＨ在１６ｎｇ／ｍＬ时ＣＤ４４表达提高；葡萄糖和ＩＧＦ—Ｉ能减少ＣＤ４４ｖ３的表达，但不影响总体ＣＤ４４的量；人动脉ＳＭＣｓ未发现ＣＤ４４ｖ６的表达。

３．７感染性疾病ＲＡＮＴＥＳ（受激活作用调节的正常Ｔ细胞表达并可能分泌的蛋白质，ＣＣＬ５）是ＣＣ－趋化因子家族成员之一，它可传导多种细胞内信号。

和所有趋化因子一样，ＲＡＮＴＥＳ通过和其同源趋化因子受体相互作用来刺激Ｇ蛋白偶联受体（ＧＰＣＲ）活性。

此外，ＲＡＮＴＥＳ还可活化一个非ＧＰＣＲ依赖的信号通道。

Ｒｏｓｅｃｉｅ—Ｍｒｋｉｃ等［２叼报道了这一非ＧＰＣＲ依赖的信号通道的活化是由ＣＤ４４的黏多糖（ＧＡＧ）链和ＲＡＮＴＥＳ相互作用所介导的。

他们的实验证明在这种相互作用中，ＲＡＮＴＥＳ不论是在低的生理浓度还是在高的超生理浓度都可诱导产生由ＣＤ４４、Ｓｒｃ激酶和连接蛋白（ａｄａｐｔｅｒ）分子形成的信号复合体。

这一信号复合体可使ｐ４４／ｐ４２ＭＡＰＫ通道活化。

而这一信号通道的活化正是ＲＡＮＴＥＳ在一定实验条件下增强ＨＩＶ一１感染所依赖的。

他们用ＲＮＡ干扰技术（ＲＮＡｉｎｔｅｒｆｅｒｅｎｃｅ，ＲＮＡｉ，ｓｉＲＮＡ）减少ＣＤ４４的表达发现ＲＡＮＴＥＳ活化ｐ４４／ｐ４２ＭＡＰＫ信号通道需要高水平的ＣＤ４４表达，在ＨｅＬａ—ＣＤ４细胞中使ＣＤ４４沉默可肪止ｐ４４／ｐ４２ＭＡＰＫ信号通道的活化，进而减少ＨＩＶ一１感染。

３．８临床诊断早在十多年前人们就开始尝试将ＣＤ４４用于肿瘤的临床诊断和预后评价，但由于ＣＤ４４的多态性，因此始终没有发现和肿瘤有关的特异ＣＤ４４表型。

值得注意的是，体液中ＣＤ４４的检测使得某些肿瘤的的诊断和预后的判断达到较高的水平。

另有一些研究者在体液中发现可溶性ＣＤ４４（ｓＣＤ４４）浓度和某些肿瘤有关，并且和治疗的反应相关。

ｓＣＤ４４的形成机制一般认为是肿瘤细胞在ＣＤ４４转录中误加工的结果，这些误加工包括内函子滞留（ｉｎｔｒｏｎｒｅｔｅｎｔｉｏｎ）、外显子跳读（ｅｘｏｎｓｋｉｐｐｉｎｇ）和隐性拼接位点（ｃｒｙｐｔｉｃｓｐｌｉｃｅｓｉｔｅｓ）的利用。

因此也有研究者用检测异常滞留内函子的方法来诊断肿瘤。

对肿瘤细胞利用隐性拼接位点的解释是肿瘤细胞中由于蛋白不正确的折叠或配位使得正确的拼接位点不能利用，从而导致细胞对拼接事件的第二次选择，是肿瘤细胞中ＣＤ４４选择性拼接机制发生妥协的结果。

４小结
综上所述，ＣＤ４４虽只是一个单考贝基因，但它所表达的蛋白却是一个庞大的家族，相应的功能也是多种多样，是人类单考贝基因和多种表型的最好例证。

研究ＣＤ４４及其相关的复合体调控对于认识疾病、寻找新的治疗靶点有重要意义。

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１２ＧｅｅＫ，ＫｏｚｌｏｗｓｋｉＭ，ＫｕｍａｒＡ．ｅｔａ１．Ｔｕｍｏｒｎｅｃｒｏｓｉｓｆａｃｔｏｒ－ａｌｐｈａｉｎｄｕｃｅｓｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｌｙａｃｔｉｖｅｈｙａｌｕｒｏｎａｎ—ａｄｈｅｓｉｖｅＣＤ４４ｂｙａｃｔｉｖａｔｉｎｇｓｉａｌｉｄａｓｅｔｈｒｏｕｇｈｐ３８ｍｉｔｏｇｅｎ—ａｃｔｉｖａｔｅｄｐｒｏｔｅｉｎｋｉｎａｓｅ
　万方数据
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ｉｎｌｉｐｏｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅ—ｓｔｉｍｕｌａｔｅｄｈｕｍａｎｍｏｎｏｃｙｔｉｃｃｅｌｌｓ．ＪＢｉｏｌＣｈｅｍ，２００３，２７８（３９）：３７２７５－３７２８７．
１３ＭｉｓｈｒａＪＰ。

ＭｉｓｈｒａＳ，ＧｅｅＫ，ｅｔａ１．Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔｏｆｃａｌｍｏｄｕｌｉｎ－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔｐｒｏｔｅｉｎｋｉｎａｓｅＩＩ－ａｃｔｉｖａｔｅｄＡＰ＿１ａｎｄｅ－ＪｕｎＮ—ｔｅｒｍｉｎａｌｋｉｎａｓｅ－ａｃｔｉｖａｔｅｄＥＧＲ一１ｓｉｇｎａｌｉｎｇｐａｔｈｗａｙｓｉｎｔｕｍｏｒｎｅｃｒｏｓｉｓｇａｃｔｏｒ－ａａｎｄｌｉｐｏｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅ－ｉｎｄｕｃｅｄＣＤ４４ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｉｎｈｕｍａｎｍｏｎｏｃｙｔｉｃ
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２０ＶｏｏｒｔＲ，ＴａｈｅｒＴＩ，ＷｉｅｌｅｎｇａＶＭ，ｅｔａ１．Ｈｅｐａｒａｎｓｕｌｆａｔｅ－ｍｏｄｉｆｉｅｄＣＤ４４ｐｒｏｍｏｔｅｓｈｅｐａｔｏｃｙｔｅｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒ／ｓｃａｔｔｅｒｆａｃｔｏｒ－ｉｎｄｕｃｅｄｓｉｇｎａｌｔｒａｎｓｄｕｃｔｉｏｎｔｈｒｏｕｇｈｔｈｅｒｅｃｅｐｔｏｒｔｙｒｏｓｉｎｅｋｉｎａｓｅｃ－Ｍｅｔ．ＪＢｉｏＣｈｅｍ，１９９９，２７４（１０）：６４９９－６５０６．
２１ＰｕｒｅＥ，ＣｕｆｆＣＡ．ＡｃｒｕｃｉａｌｒｏｌｅｆｏｒＣＤ４４ｉｎｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ．
ＴｒｅｎｄｓＭ０１Ｍｅｄ，２００ｌ，７（５）：２１３－２２１．
２２ＴｅｄｅｒＰ，ＶａｎｄｉｖｉｅｒＲＷ，ＪｉａｎｇＤ，ｅｔａ１．ＲｅｓｏｌｕｔｉｏｎｏｆｌｕｎｇｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎｂｙＣＤ４４．Ｓｃｉｅｎｃｅ，２００２，２９６（５５６５）：１５５—１５８．
２３ＷｉｔｔｉｇＢＭ，ＪｏｈａｎｓｓｏｎＢ。

ＺｏｌｌｅｒＭ，ｅｔａ１．ＡｂｒｏｇａｔｉｏｎｏｆｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌｃｏｌｉｔｉｓｃｏｒｒｅｌａｔｅｓｗｉｔｈｉｎｃｒｅａｓｅｄａｐｏｐｔｏｓｉｓｉｎｍｉｃｅｄｅｆｉｃｉｅｎｔｆｏｒＣＤ４４ｖａｒｉａｎｔｅｘｏｎ７（ＣＤ４４ｖ７）．ＪＥｘｐＭｅｄ，２０００，１９１（１２）：２０５３－２０６４．
２４ＧｏｎｄａＡ，ＧａｌＩ，ＳｚａｎｔｏＳ，ｅｔａ１．ＣＤ４４，ｂｕｔｎｏｔ１一ｓｅｌｅｃｔｉｎ，ｉｓｃｒｉｔｉｃａｌｌｙｉｎｖｏｌｖｅｄｉｎｌｅｕｃｏｃｙｔｅｍｉｇｒａｔｉｏｎｉｎｔｏｔｈｅｓｋｉｎｉｎａｍｕｒｉｎｅｍｏｄｅｌｏｆａｌｌｅｒｇｉｃｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ．ＥｘｐＤｅｒｍａｔｏｌ，２００５，１４（９）：７００—７０８．
２５ＣｕｆｆＣＡ，ＫｏｔｈａｐａｌｌｉＤ，Ａｚｏｎｏｂｉｌ，ｅｔａ１．ＴｈｅａｄｈｅｓｉｏｎｒｅｃｅｐｔｏｒＣＤ４４ｐｒｏｍｏｔｅｓａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓｂｙｍｅｄｉａｔｉｎｇｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙｃｅｌｌｒｅｃｒｕｉｔｍｅｎｔａｎｄｖａｓｃｕｌａｒｅｅｌｌａｃｔｉｖａｔｉｏｎ．ＪＣｌｉｎＩｎｖｅｓｔ，２００１，１０８（７）：１０３１—１０４０．
２６ＪｏｈｎｓｏｎＣ，ＧａｌｉｓＺＳ．Ｍａｔｒｉｘｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ－２ａｎｄ一９ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌｌｙｒｅｇｕｌａｔｅｓｍｏｏｔｎｍｕｓｃｌｅｃｅｌｌｍｉｇｒａｔｉｏｎａｎｄｃｅｌｌ—ｍｅｄｉａｔｅｄｃｏｌｌａｇｅｎｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ．ＡｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒＴｈｏｒｍｂＶａｓｅＢｉｏｌ，２００４，２４（１）：５４—６０．‘
２７ＫｒｅｔｔｅｋＡ，ＳｕｋｈｏｖａＧＫ，ＳｃｈｂｎｂｅｅｋＵ，ｅｔａ１．Ｅｎｈａｎｃｅｄｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ
ｏｆＣＤ４４ｖａｒｉａｎｔｓｉｎｈｕｍａｎａｔｈｅｒｏｍａａｎｄａｂｄｏｍｉｎａｌａｏｒｔｉｃａｎｅｕｒｙｓｍｐｏｓｓｉｂｌｅｒｏｌｅｆｏｒａｆｅｅｄｂａｃｋｌｏｏｐｉｎｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌｃｅｌｌｓ．ＡｍＪＰａｔｈｏｌ，２００４，１６５（５）：１５７１—１５８１．
２８ＳｃｈｕｈｚＫ，ＲａｓｍｕｓｓｅｎＬＭ，ＬｅｄｅｔＴ．ＥｘｐｒｅｓｓｉｏｎｌｅｖｅｌｓａｎｄｆｕｎｃｔｉｏｎａｌａｓｐｅｃｔｓｏｆｔｈｅｈｙａｌｕｒｏｎａｎｒｅｃｅｐｔｏｒＣＤ４４ｅｆｆｅｃｔｓｏｆｉｎｓｕｌｉｎ，ｇｌｕｃｏｓｅ，１ＧＦ—Ｉ，ｏｒｇｒｏｗｔｈｈｏｒｍｏｎｅｏｎｈｕｍａｎａｒｔｅｒｉａｌｓｍｏｏｔｈｍｕｓｃｌｅｃｅｌｌｓ．ＭｅｔａｂｏｌＣｌｉｎＥｘｐ，２００５，５４（３）：２８７—２９５．
２９Ｒｏｓｃｉｃ－ＭｒｋｉｃＢ，ＦｉｓｃｈｅｒＭ，ＬｅｅｍａｎｎＣ，ｅｔａ１．Ｒａｎｔｅｓ（ＣＣＬ５）ｕｓｅｓｔｈｅｐｒｏｔｅｏｇｌｙｃａｎ
ＣＤ４４
ａｓａｎａｕｘｉｌｉａｒｙｒｅｃｅｐｔｏｒｔｏｍｅｄｉａｔｅｃｅｌｌｕｌａｒａｃｔｉｖａｔｉｏｎｓｉｇｎａｌｓａｎｄＨＩＶ—ｌｅｎｈａｎｃｅｍｅｎｔ．Ｂｌｏｏｄ，２００３，１０２（４）：１１６９一１１７７．
（收稿Ｅｌ期：２００５－１０—１１）
第四届中青年呼吸医师论坛征文通知
由中华医学会中华医学杂志英文版主办、青海省医学会协办的“第四届中青年呼吸医师论坛”（国家级继续医学教育项目），定于２００７年６月２８日～７月１日在青海省西宁市召开。

欢迎广大中青年呼吸科医师踊跃投稿，积极参会。

此次论坛由钟南山院士担任名誉主席，王辰教授担任主席。

论坛将安排大会报告、专题报告、论文交流、疑难病例讨论等。

论坛将延续在北京和杭州召开的第一届和第三届论坛的风格，分专题、分会场进行。

为了提高国内呼吸科医生英文交流的能力，论坛继续保留“英文分会场”。

论坛将对参会论文进行评比，优秀论文将被推荐在中华医学杂志英文版发表。

来稿要求：①８００字左右中文或英文摘要１份，附软盘（最好用Ｅｍａｉｌ投稿）。

摘要为结构式，包括背景、方法、结果、结论四部分。

参加优秀论文评比的代表，除摘要外，需同时附中文或英文全文一份。

②未公开发表。

③需写清联系地址和邮编，并注明通讯作者的联系电话、手机号、Ｅｍａｉｌ等。

④来稿请寄：北京市东四西大街４２号中华医学杂志英文版编辑部刘欢收，邮编１００７１０。

电话：０１０—８５１５８３１８。

传真：０１０—８５１５８３３３。

Ｅｍａｉｌ：ｌｉｕｈｕａｎｘｙ＠ｃｍａ．ｏｒｇ．ｃｎ。

信封上请注明“呼吸征文”字样。

论坛欢迎用Ｅｍａｉｌ投稿。

截稿日期：２００７年４月１日。

论坛也欢迎没有提交论文的呼吸科和相关学科医生参会交流。

请提前把参会回执邮寄、传真或发电子邮件给本刊刘欢编辑。

有关论坛详情，请及时浏览英文版网站：ｗｗｗ．ｃｍｊ．ｏｒｇ。

中华医学会
中华医学杂志英文版
２００６年１０月　万方数据。