MTHFR基因检测指导男性不育个体化用药-2014.8.30

MTHFR基因检测指导男性不育个体化用药
全世界约有15%的育龄夫妇不育，其中约50%是由男方原因造成的。

男性不育病因呈多样性与复杂性，遗传因素对男性不育的影响一直是男性不育领域研究的热点，叶酸代谢是研究的重点点。

叶酸在体内合成及代谢所涉及到的酶主要1有亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR) 、蛋氨酸合成酶(MTR) 、蛋氨酸合成还原酶(MTRR) 、胱硫醚合酶(CBS)。

这些酶的编码基因上存在众多的单核苷酸多态性，基因调控区和编码区的单核苷酸多态性可能会通过改变酶活性而影响叶酸、同型半胱氨酸（Hcy）在体内的合成，影响DNA的合成和DNA的甲基化,从而影响精子密度与活力2。

中国汉族人群中CC型频率为25.9%，CT型频率为44.9%，TT型频率为29.2%3，对8 篇文献中M THFR 基因677位点C→T和1298位点A→C的Meta 分析结果表明,MTHFR 基因C677T与生精功能下降显著相关(OR = 1. 39, 95%C I: 1. 1522. 69, P = 0. 000 6) 。

通过对2001至2009年共24篇男性不育相关文献中2275 名不育症患者和1958名健康男性的MTHFR基因677位点多态性与健康状态的统计分析，发现：MTHFR基因是亚洲男性不育的易感基因，亚洲男性MTHFR基因TT/CT型不育的风险是CC型的1.42倍；MTHFR基因TT/CT基因型男性精子缺乏的风险是CC型的1.55倍4。

伊朗研究者对伊朗164名不育成年男性和328名
健康男性MTHFR (C677T, A1298C, G1793A)基因多态性分布进行研究。

发现血清叶酸浓度与精子参数呈正相关，同型半胱氨酸水平与精子参数呈负相关。

患者组MTHFR 基因677位点T出现的频率高于对照组2.41倍，说明MTHFR C677T 基因多态性增加男性不育风险5。

Bingbing Wei在亚洲人群证明，MTHFR C677T 非A1298C起精子密度下降主要作用，其后多项meta分析证明了MTHFR基因C677T 多态性造成男性无精、精子密度下降678。

随即，此观点在中国人中也得到了证明9。

而其他叶酸代谢相关基因在汉族中分布频率研究较少，其多态性与男性不育的关系有降低精子密度、有的起到保护作用10，尚不清楚11。

男性精子密度低、少精、无精是导致男性不育的常见原因。

对男性精液质量产生的影响因素有很多，如病原感染、精囊静脉曲张、微量元素缺乏等。

高浓度Hcy通过损伤DNA或对精子产生毒性等，使精子活性和数量下降，引起男性不育12。

MTHFR C677T基因多态性作为风险因子13，对男性精子密度下降的影响已经从相关性研究，深入到机理的研究。

MTHFR C677T基因多态性导致酶活性降低，MTHFR C677T基因多态性通过叶酸代谢障碍导致Hcy水平升高8。

MTHFR活性降低使血浆Hcy浓度升高。

Hcy具有细胞毒性，使巯基氧化，细胞内产生大量自由基，导致精子线粒体和核内的DNA损伤，最终精子功能受损。

Hcy会使睾丸中血管发生动脉硬化，影响睾丸血液供应，导致生精功能障碍14。

同时，有研究认为Hcy可抑制谷胱甘肽合成。

谷胱甘肽为清除活性氧的物质，体内高Hcy可引起谷胱甘肽减少，从而破坏精液中活性氧产生与清除的动态平衡，影响精子功能。

人类精子发生是一个复杂的过程，DNA 甲基化是其重要的调控机制之一。

MTHFR 通过参与甲硫氨酸循环，为DNA 甲基化提供甲基，使基因正确表达，从而保证体内精子正常发生15。

Chan 等通过动物模型证明MTHFR基因缺陷可能通过影响精子甲基化过程导致精子发生障碍16。

叶酸是一种抗氧化剂，当体内呈高Hcy 水平时，如果摄入叶酸减少，体内无足够的叶酸来抵制高Hcy 产生的氧化应激，可致精子DNA受损，影响生育功能17。

新英格兰杂志报道德国乌尔姆大学对255位不育男性和200位正常男性的对比研究，结果显示：不育男性和正常男性MTHFR基因677位点出现TT纯合的概率具有显著的差异（18.8% vs. 9.5%, P=0.008）。

男性不育患者通过三个月的叶酸治疗，精子数量和活力都有所提高18。

因此，通过检测基因MTHFR基因677位点多态性筛选男性不育患者，会使这些人因补充叶酸而受益。

荷兰奈美根医学中心、南非开普敦医院和西开普大学联合对108正常男性和103不育男性（少精子症）实施双盲、安慰剂对照干预研究，两组人员随机给予四种药物组合：叶酸和安慰剂、硫酸锌和安慰剂、硫酸锌和叶酸、安慰剂和安慰剂。

连续干预26周（叶酸每天服用5 mg，硫酸锌每天服用66 mg）。

根据世界卫生组织指导文件确定精子的浓度、活力和形态，同时检测血液叶酸和硫酸锌浓度。

其中，不育男性在硫酸锌和叶酸联合治疗后，平均精子浓度显著增加（从7.5*106/ml增至12.0*106/ml，P<0.001），其中总体平均正常精子数量显著增加74%（P<0.05）而平均异常精子数量仅增加4%（P<0.01）19。

通过MTHFR 基因检测，可以把受遗传因素引发的男性不育区别出来，实施个体化用药，收到更好的疗效。

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