前列腺跨膜雄激素诱导蛋白1基因在恶性肿瘤中的作用机制的研究进展

前列腺跨膜雄激素诱导蛋白1基因在恶性肿瘤中的作用机制
的研究进展
王子政;刘荣
【摘要】前列腺跨膜雄激素诱导蛋白1(prostate transmembrane
protein,androgen induced 1,PMEPA1)是近年来发现的肿瘤相关蛋白编码基因,该基因能被雄激素和转化生长因子β(transforming growth factor β,TGF-β)直接诱导表达,进一步研究显示,PMEPA1在乳腺癌、前列腺癌、肺癌等多种类型肿瘤组织中异常表达。

目前已证实PMEPA1能通过参与调控多条信号通路,对恶性肿瘤细胞的增殖、侵袭、转移等多种生物学行为产生重要影响,并且对恶性肿瘤患者的预后起到一定的预测作用。

本文就PMEPA1在恶性肿瘤中的基因表达、生物学功能以及相关调控机制的研究进展作一综述。

【期刊名称】《解放军医学院学报》
【年(卷),期】2017(000)004
【总页数】4页(P357-359,392)
【关键词】前列腺跨膜雄激素诱导蛋白1;肿瘤;分子生物学
【作者】王子政;刘荣
【作者单位】解放军总医院肝胆外二科
【正文语种】中文
【中图分类】R730.2
前列腺跨膜雄激素诱导蛋白1(prostate transmembrane protein，androgen induced 1，PMEPA1)，最早于2000年在前列腺中被发现，并证实为雄激素诱导上调基因，随后研究证实PMEPA1在乳腺癌、肺癌、前列腺癌、结肠癌等多种类型的肿瘤中高表达，因此也称为实体肿瘤相关基因1(solid tumor associated gene 1，STAG1)[1-3]。

PMEPA1编码的蛋白具有多种功能，定位于细胞内不同部位，并通过TGF-β、第10号染色体缺失的磷酸酶及张力蛋白同源的基因(phosphatase and tensin homologue deleted on chromosome 10，PTEN)/磷脂酰肌醇3-激酶(phosphoinositide 3-kinase，PI3K)/蛋白激酶B(protein kinase B，PKB/Akt)等多条信号通路参与肿瘤细胞的增殖、侵袭和转移等生物学行为的调节。

此外，PMEPA1还在中枢神经系统和免疫系统的生理和病理过程中起到重要的作用[1,4-7]。

目前研究表明，PMEPA1在不同类型肿瘤中显示出不同的促癌或抑癌作用[6,8]。

本文就PMEPA1在恶性肿瘤中的基因表达、生物学功能以及相关调控机制的研究进展作一综述。

PMEPA1基因定位于人染色体20q13.31 ～ q13.33，该基因长度近62 kb，含有5个外显子和3个内含子。

其全长cDNA包含320 bp的5’端非翻译区和3 658 bp的3’端非翻译区，最大开放阅读框为861 bp，编码长度为287个氨基酸的蛋白质产物-剪接体a。

基于5’端非翻译区和起始密码子的差异，现已发现PEMPA1的另外4种选择性剪接异构体，其翻译产物均小于剪接体a[3]。

PMEPA1是一种Ⅰb型膜蛋白，应用免疫荧光分析发现，其在细胞内主要定位于溶酶体膜、核内体膜和高尔基复合体膜[7,9]。

通过序列比对和免疫共沉淀分析，发现PMEPA1蛋白中存在两个可与神经前体细胞表达发育性调控的下调蛋白
4(neural precursor cell expressed，developmentally down-regulated 4，NEDD4)结合的PY基序，以及一个能与Smad2/3蛋白结合的Smad相互作用基序(smad interacting motif，SIM)[9-10]，在后续实验研究中也证实了这3个基
序是PMEPA1发挥功能的重要结构基础。

Rae等[3]分析发现10/14的肾癌组织、7/8的胃癌组织和5/7的直肠癌组织中，PMEPA1的转录水平显著高于对应正常组织。

Hu等[11]发现A549肺癌细胞株中PMEPA1蛋白的表达显著高于HPAEpiC正常人肺泡上皮，应用免疫组化技术分
析30对Ⅰ～Ⅲ期肺鳞癌组织和对应癌旁组织，发现与癌旁组织相比，肺癌组织中PMEPA1蛋白的表达显著升高。

Nie等[12]应用RT-PCR检测了正常乳腺上皮细
胞和6种乳腺癌细胞株中PMEPA1的mRNA，发现其中5个乳腺癌细胞株中PMEPA1的mRNA水平显著高于正常乳腺上皮细胞，进一步通过免疫组化检测
60例乳腺浸润性导管癌和20例癌旁乳腺组织，发现PMEPA1仅在15%的癌旁乳腺组织中表达，在55%的乳腺癌组织中阳性表达，且表达强度随组织学分级升高
而增强。

然而，有关前列腺癌组织中PMEPA1表达情况的报道不尽相同。

Xu等[9]检测62对前列腺癌和癌旁组织中PMEPA1的mRNA水平，其中64.5%(40/62)
的前列腺癌组织中PMEPA1的mRNA水平显著低于癌旁组织，仅在
16.1%(10/62)的前列腺癌组织中高于癌旁组织。

Liu等[13]检测了5个前列腺癌细胞株和2个永生化前列腺上皮细胞株，并用组织芯片技术检测了93例前列腺癌组织和10例正常前列腺组织，结果显示PMEPA1蛋白在4个前列腺癌细胞株中的
表达高于永生化前列腺上皮细胞株，而且在TNM分期为Ⅲ期的前列腺癌组织中，PMPEA1的表达显著高于正常组织。

因此，PMEPA1在正常组织与恶性肿瘤组织中以及不同分期情况下的表达存在显著差异，提示PMEPA1在肿瘤发生和发展中可能起到不同的作用。

多个研究显示，PMEPA1表达状态的改变对多种恶性肿瘤细胞的生物学行为起到
了重要的调节作用。

Nie等[12]应用慢病毒质粒系统敲除或过表达2株三阴乳腺癌中的PMEPA1基因，发现增加PMEPA1的表达能够促进具有肿瘤干细胞标志
CD24low/CD44+以及乙醛脱氢酶+的乳腺癌亚群形成，并且在微球体形成试验中，
微球的大小和数量都明显增加，说明PMEPA1有助于三阴乳腺癌肿瘤干细胞的形成和维持。

而肿瘤干细胞对肿瘤的生长、转移及复发有着重要作用[14]。

Singha
等[15]报道了PMEPA1对三阴乳腺癌的增殖和转移能力具有促进作用。

Bai等[7]
在肺癌的相关研究中发现，用慢病毒载体介导的shRNA抑制肺癌细胞株中PMEPA1基因后，肺癌细胞的增殖能力显著降低，并在裸鼠皮下成瘤实验中得到
验证，研究者还通过微孔滤膜培养小室及双室联合培养系统实验证实肺癌细胞的迁移和侵袭能力随着PMEPA1表达的减少而降低。

PMEPA1对肺癌细胞增殖、侵袭和迁移功能的促进作用也在Vo Nguyen等[6]和Hu等[11]的研究中得到证实。

Liu等[13]将雄激素阴性前列腺癌细胞株中的PMEPA1基因过表达，结果显示细
胞的增殖加快，处于G1期的前列腺癌细胞减少，而S期的细胞数增加；在裸鼠体内实验中也显示出PMEPA1对于雄激素阴性前列腺癌的生长具有促进作用。

然而，另一些前列腺癌的研究显示，PMEPA1能够在体内和体外实验中抑制前列腺癌细
胞的增殖、侵袭和转移[4,8,16-17]。

恶性肿瘤的生物学行为包括细胞增殖、细胞凋亡、肿瘤干细胞形成、上皮-间质转
化等，涉及多种信号传导通路的复杂相互作用，而且同一种调节分子可能在多个信号通路中发挥不同的作用[18]。

PMEPA1在不同肿瘤中起到不同作用，其调节过
程涉及的信号通路包括：1)雄激素受体(androgen receptor，AR)通路：PMEPA1通过负反馈效应抑制AR的功能，通过募集NEDD4泛素连接酶促进AR的泛素-
蛋白酶体降解[19]。

由于部分前列腺癌具有AR依赖性，PMEPA1在一些前列腺癌组织中表达降低，可能会促进AR的功能并导致前列腺癌的进展。

2)TGF-
β/Smads通路：TGF-β作为一种重要的生长因子，在正常组织的分化、生长以及多种肿瘤的生长和转移中起到极其重要的作用[20-22]。

多项研究证实TGF-β能通过剂量或时间依赖性方式促进PMEPA1在乳腺癌、前列腺癌、胰腺癌等恶性肿瘤细胞中的表达[10,17,23-24]。

与AR通路相似，PMEPA1也可以通过负反馈效应
抑制TGF-β的功能。

在传统的TGF-β信号通路中，TGF-β下游的Smad2/3被TGF-β受体磷酸化后激活，在细胞质内与Smad4组合成Smad2/3/4复合体，转移至细胞核后调控多种基因的表达。

PMEPA1可以通过竞争性结合Smad2/3，抑制Smad2/3与TGF-β受体的结合和磷酸化，从而抑制TGF-β/Smads信号通路的传导[10]。

此外，PMEPA1也可以通过促进泛素/蛋白酶体途径介导TGF-βⅠ型受体的降解，从而抑制TGF-β信号通路[7]。

由于TGF-β在不同肿瘤中或者同种肿瘤不同时期发挥着抑制细胞增殖分化或是促进肿瘤进展的作用，因此，PMEPA1作为其调节因子，在肿瘤的形成和发展中也发挥着重要作用。

3)PTEN/PI3K/Akt通路：PTEN已被证实是一种抑癌基因，对多种肿瘤的发生和发展起到抑制作用[25]。

Singha等[15]发现乳腺癌中PTEN的表达水平与PMEPA1呈负相关，其原因是PMEPA1能通过NEDD4与PTEN的相互作用，促进PTEN降解，从而削弱PTEN对下游PI3K/Akt信号的抑制，活化的PI3K/Akt 通路将通过磷酸化作用激活下游Bad、Caspase9和P21等靶蛋白，促进肿瘤细胞的增殖和迁移。

4)活性氧(reactive oxygen species，ROS)和低氧诱导因子-
1(hypoxiainducible factor-1，HIF-1)：由于肿瘤细胞迅速增殖、间质组织增生和肿瘤组织内血管微环境异常等原因，低氧状态存在于许多实体肿瘤中，由低氧状态诱导产生的一系列产物也在肿瘤的发生发展中发挥重要作用[26-27]。

Hu等[11]发现TGF-β刺激肺癌细胞发生上皮-间质转化中需要活性氧的产生，而PMEPA1对活性氧的生成起到了重要的促进作用，并通过此过程增加了肺癌细胞迁移能力。

Koido等[23]发现人结直肠癌、胰腺癌和纤维肉瘤中的低氧环境能促使PMEPA1的表达上调，而上调的PMEPA1则进一步促进HIF-1的表达和下游通路的激活；通过基因富集分析(gene set enrichment analysis，GSEA)，发现PMEPA1在除前列腺癌之外的多种肿瘤中，参与HIF-1等低氧相关基因表达的调节。

近年来研究显示，在肿瘤的发生和进展过程中，除了基因突变的关键作用，表观遗
传修饰也起到重要作用，而且成为抗肿瘤治疗的潜在靶点[28-29]。

表观遗传修饰包括DNA甲基化修饰、组蛋白修饰、非编码RNA(microRNA，long noncoding RNA)等。

Sharad等[16]提取77例激光捕获微切割前列腺癌组织中的DNA，检测发现36%的前列腺癌组织中存在PMEPA1基因的甲基化，而且相对于PMEPA1高表达的前列腺癌组织，在PMEPA1低表达组织中甲基化的比例显著升高。

Richter等[30]利用DNA甲基化抑制剂(地西他滨)处理AR阳性的前列腺癌细胞后，可以使PMEPA1的表达增加。

另外，研究者还发现在部分前列腺癌的进展过程中PMEPA1的表达逐渐降低，可能是PMEPA1启动子下游的SP1结合位点甲基化所导致的。

除了DNA甲基化，非编码RNA也对PMEPA1的表达起到调节作用。

Feng等[8]检测了前列腺癌组织和良性前列腺增生组织，发现前列腺癌组织中microRNA-19a3p的含量显著升高，并且证实PMEPA1为microRNA-19a3p的直接靶点，microRNA 19a3p通过抑制PMEPA1mRNA的翻译，对前列腺癌细胞的生长和转移起到了促进作用。

恶性肿瘤的形成和进展过程中涉及多种抑癌基因的失活和癌基因的激活，通过检测基因表达水平的变化，寻找合适的生物标记物，有助于对恶性肿瘤患者的预后做出判断，提高抗肿瘤治疗的针对性[31]。

由于PMEPA1在多种恶性实体肿瘤组织中高表达，并且对肿瘤细胞的生物学行为起到了多种调节作用，因此PMEPA1可能对肿瘤的预后起到一定的预测作用。

Singha等[15]通过分析在线公共数据库中的雌激素受体阴性/淋巴结阳性乳腺癌患者资料，发现乳腺癌组织中PMEPA1高表达患者的无复发生存期显著低于PMEPA1低表达患者(HR=2.69)。

Fournier等[5]提取基因表达综合数据库(gene expression omnibus，GEO)中的基因芯片信息，分析前列腺癌、乳腺癌和肺癌中PMEPA1的预后诊断作用，发现高表达PMEPA1在肺腺癌中预示着显著缩短的总生存期和无复发生存期，而在雌激素受体阳性乳腺癌中预示着显著缩短的无转移生存期。

研究者在多种类型的肿瘤中对PMEPA1进行了研究，发现PMEPA1可以参与多
种信号传导通路，调节肿瘤细胞的增殖、侵袭、转移和上皮-间质转化等，并能预测肿瘤患者的预后。

然而PMEPA1在不同肿瘤中的表达水平以及对肿瘤细胞的作用存在显著的差异，这也显示出其调控和作用机制的复杂性。

因此，进一步针对该基因在不同肿瘤中的蛋白相互作用、表观遗传修饰和信号传导等机制的研究，将有助于明确PMEPA1在人类恶性肿瘤中的意义，为恶性肿瘤的治疗提供新的靶点和策略。

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