脑瘫患儿肌痉挛药物治疗现状

脑瘫患儿肌痉挛药物治疗现状
脑瘫是小儿神经内科常见的疾病，与其相关的功能障碍包括肌痉挛、肌无力、运动协调性丧失及原始反射亢进等。

药物治疗、物理治疗、手术治疗等均有一定疗效，肌痉挛最常见。

药物治疗根据用药途径不同可分为口服、肌注、鞘内注射等。

本文将目前用于脑瘫患儿肌痉挛治疗的常用药物进行综述，以期为临床用药提供指导。

脑性瘫痪(cerebral palsy，CP)简称脑瘫，是指脑组织在发育尚未成熟阶段受到非进行性的损害，形成以姿势异常和运动障碍为主要临床表现的综合征，是儿童残疾中最常见的原因之一[1]。

肌痉挛、肌无力、运动协调性丧失及原始反射亢进等影响患儿正常运动控制能力的发展[2]。

由于损伤机制不同，脑瘫表现也不同，然而肌痉挛最常见[3-4]。

肌痉挛通常是由节段上信号传入抑制功能的减弱以及α运动神经元的过度兴奋引起的[3]。

脑瘫患儿的康复治疗方案均以物理治疗及作业治疗为核心，所有的药物治疗对物理治疗均有辅助作用[5-6]。

肌痉挛的严重程度及部位是制定合理治疗方案的关键，治疗方案的制定应最大化地发挥其主动功能，易于操作，且最小化地减少疼痛、关节脱位、关节挛缩等继发问题[5]。

药物治疗以及物理治疗是肌痉挛的主要治疗方法，后者包括Bobath、Vajita、水疗、马术、强迫疗法等。

缓解肌痉挛的药物多种多样，包括口服苯二氮卓类、苯妥英钠、丹曲林钠、替扎尼定、巴氯芬等，肌注化学去神经剂(肉毒素、酒精及苯酚)，鞘内注射巴氯芬等。

口服药物以及巴氯芬鞘内注射用于治疗全身肌痉挛，而化学去神经剂主要治疗局部肌痉挛[7]。

1口服药物
口服药物用药方便，但是其作用于全身，且副作用多，因此这些药物大多数用于全身广泛肌痉挛或者仅需要轻微缓解肌痉挛的患儿。

关于此类药物疗效的研究均较早，并且研究实验设计也不如目前的设计严谨可靠，导致药物的选择通常是根据个人经验或者是试误法，缺少循证医学依据[5]。

由于肌痉挛的复杂性，一种药物不可能对所有的患儿均有效，所以联合用药可以提高疗效且减少副作用。

口服止痉药物同样也可以与肌注化学去神经剂、鞘内注射巴氯芬等联合应用。

用药之前必须了解各种口服止痉药物的作用机制、副作用及用药禁忌。

1.1苯二氮卓类苯二氮卓类可促进γ-氨基丁酸(GABA)与GABAA受体结合，也可通过增加cl-通道开放的频率，增强GABA对GABAA受体的作用而显示中枢抑制效应。

其在小剂量时抑制脑干网状结构下行系统对γ神经元的易化，在较大剂量时增强脊髓神经元的突触前抑制，且抑制多突触反射，从而引起肌肉松弛[8]。

地西泮是苯二氮卓类药物的代表，最常用，同时也是历史最悠久的肌肉松弛药物。

关于其肌松作用的研究最早可追溯到上世纪六十年代[9]。

地西泮的常用剂量为0.2~0.8 mg/kg，分3~4次口服[5]。

服药起始按照催眠剂量睡前服用[3]。

其他苯二氮卓类药物在肌肉松弛方面也有一定作用，例如氯硝西泮可用于缓解夜
间肌痉挛[8]。

苯二氮卓类药物有许多潜在的副作用。

最常见的是镇静作用，这也是导致其在临床工作中无法增加用药剂量的主要原因[7]。

共济失调、乏力、头昏、便秘、尿潴留、流涎、呼吸抑制等副作用也较常见[3]。

其中嗜睡、镇静、流涎及乏力是导致此类药物不能长期使用的关键性限制因素[8]。

长期使用此类药物可产生精神及生理依赖，突然停药会出现焦虑、兴奋、多汗等戒断症状[3]。

因此，苯二氮卓类药物一般作为缓解脑瘫儿童肌痉挛的短期用药[7]。

1.2丹曲林钠丹曲林钠是一种直接作用于骨骼肌的药物，通过抑制肌浆网钙离子的释放，从而减弱肌肉收缩。

早在1974年，Haslam等[10]的研究已经证明，丹曲林钠可以缓解脑瘫患儿的肌痉挛。

丹曲林钠的儿童用药剂量最高可达12 mg/kg，分3次服用。

服药起始剂量应较低，在用量范围内每5~7 d增加一次用量，直至维持剂量[8]。

尽管丹曲林钠直接作用于骨骼肌，但还会引起乏力、镇静等副作用。

其中最为严重的副作用为肝功损害。

据统计显示，有1%的用药者有发生肝功损害的可能；恶心、呕吐、腹泻、感觉异常等副反应亦不少见[8]。

由于目前关于丹曲林钠疗效的研究较少以及对其严重副作用的担忧，儿科极少应用此药[7]。

1.3巴氯芬巴氯芬是GABA拮抗剂，能穿透血脑屏障而与脊髓灰质板层Ⅰ-Ⅳ上的GABAB受体相结合，从而抑制兴奋性神经递质的释放，导致单突触及多突触反射的突触前抑制[11]。

巴氯芬可以有效缓解肌痉挛，同时可以提高被动及主动运动能力，改善患儿睡眠等[12]。

其常用起始剂量为
2.5 mg/d，而后逐渐加量至最大剂量20~60 mg/d。

巴氯芬口服常见副作用有幻觉、镇静、头晕、乏力、共济失调、恶心、低血压及感觉异常等。

长期服药亦可产生生理依赖，突然停药可能产生肌肉强直痉挛、幻觉、意识障碍、惊厥、高热等戒断症状[3]，故应逐渐减停[5]。

1.4替扎尼定替扎尼定为中枢性α2肾上腺素受体激动剂[5]，其可能是通过增强运动神经元的突触前抑制作用而缓解肌痉挛。

疼痛会加重肌痉挛，而α2肾上腺素受体激动剂有镇痛功能，故其可能通过减轻疼痛来缓解肌痉挛[3]。

替扎尼定口服易吸收，并且大部分在肝脏中代谢。

由于其半衰期仅有
2.5 h，故其服药频率高[8]。

目前关于替扎尼定缓解成人肌痉挛疗效的研究较多，而儿童用药方面研究较少。

已知成人用药常见的副反应包括血压降低、头晕、口干、幻觉、乏力等[7]。

2化学去神经剂
化学去神经剂通过组织神经肌肉接头中神经递质的传送而产生肌肉松弛的作用，因此又叫做神经肌肉阻滞剂。

目前比较常用的是局部注射苯酚、酒精或肉毒素，其中肉毒素由于其良好的疗效越来越受临床医师的青睐[13-15]。

注射神经肌肉阻滞剂可以导致选择性肌肉去神经支配，从而平衡关节两端肌肉的力量[16]。

目前注射此类药物主要用来治疗局部肌痉挛。

2.1苯酚苯酚是最常用的化学去神经剂。

它是一种非选择性蛋白水解剂，通过注入运动肌肉及神经，可以产生选择性的去神经支配作用[16]。

苯酚溶液浓度一般选用3%~6%，注射治疗的疗程约4~8个月[16]。

注入周围神经内，可促进轴突退化，达到去神经效果；注入目标肌肉的运动点，可产生持续性松弛肌肉的作用[17]。

目标肌肉的选择通常通过电刺激来完成[5]。

周围神经内注射苯酚可引起蛋白质变性，从而通过引起轴突的坏死来阻断过度兴奋的脊髓前角细胞的信号传出[17]。

苯酚注射的去神经作用可逆，数月至数年后，神经可以恢复[5]。

较常见的副作用有，由于苯酚吸收入血导致的嗜睡、恶心，感觉神经轴突坏死引起的感觉障碍，不可逆的肌肉纤维化，注入混合神经中导致的疼痛以及局部注射部位皮肤坏死等[16]。

虽然注射苯酚的副反应多，但是由于其价格低廉，不易产生过敏反应，目前仍常用于某些局部肌痉挛患者[17-18]。

目前国内苯酚制剂难以获得，故临床使用较少。

2.2酒精酒精同苯酚一样也是一种非选择性蛋白水解剂。

目前一般选用浓度为50%~100%[19]，注射治疗疗程约3~6个月[16]，作用机制与苯酚类似，常见不良反应包括疼痛、感觉异常、肢体水肿等[20]。

2.3肉毒素A自从European Academy of Childhood Disability第12次年会提出，肉毒素A是目前治疗脑瘫肌痉挛的有效方法[21]，关于肉毒素A缓解脑瘫患儿肌痉挛的研究越来越多[22-23]，肉毒素A临床上使用也越来越广泛。

它通过抑制神经肌肉接头处乙酰胆碱的释放而发挥降低肌张力的作用。

肉毒素A能特异性的与突触前膜上的胆碱能运动神经元相融合，从而阻止含乙酰胆碱突触囊泡的释放。

因此，对痉挛的肌肉注射肉毒素A可以在神经肌肉接头处产生选择性可逆去神经作用。

肉毒素A有效作用时间一般为3~14 d，阻滞作用可持续3~6个月。

有人建议，肉毒素A注射尽可能使用小剂量，以避免短期内反复多次注射导致抗体的产生[7]。

有研究统计表明，大约5%的患者由于产生抗体而对肉毒素A注射治疗无效[24]。

肉毒素A能有效降低肌张力，副反应比较少见。

常见副反应主要包括过敏、疼痛、乏力、肌肉萎缩等[7]。

2.4巴氯芬鞘内注射巴氯芬鞘内注射主要用于治疗全身广泛而严重的肌痉挛[16]。

由于巴氯芬是亲水性低溶解度药物，其口服后穿透血脑屏障能力差，而鞘内注射可避免此缺陷，并且鞘内注射可减少口服后引起的脑实质内药物浓度过高所带来的副反应[25]。

巴氯芬注入蛛网膜下腔后直接与脊髓上的GABAB受体结合而发挥降低肌张力作用，其用量仅为口服量的1%。

由于其在脑脊液中的半衰期较短，约5 h，只有持续注射才能发挥良好疗效，目前多采用植入式电子微量泵[26]。

此种微量泵价格昂贵，且只能应用于体重大于15 kg的患儿[17]。

由于其相对于机体是一种异物，其常见并发症有感染、软组织损伤、脑脊液漏等，发生率约15%~20%[26]。

巴氯芬在有效缓解肌肉痉挛的同时，肌肉功能也会下降，可能导致直立姿势异常及脊柱畸形，如脊柱侧凸[27]。

由于机械故障或者操作失误导致的用药过量，可能致呼吸抑制及可逆性意识障碍[17]。

由于巴氯芬鞘注电子微量泵价格昂贵，购买困难，国内很少应用。

肌痉挛是脑瘫患儿运动障碍常见原因。

采用适当方法可有效缓解肌痉挛，从而改善运动功能，减轻疼痛及防治畸形。

根据肌痉挛部位、程度及治疗时效，从
而选择合理治疗方案。

首选创伤最小、疗效最好的方案。

常见方法有口服药物、化学去神经剂注射、巴氯芬鞘注、外科手术等。

物理疗法是任何脑瘫康复治疗的核心，药物治疗起辅助作用。

口服药物使用方便，但是全身副作用不可避免。

只有在肌痉挛广泛而显著的时候才考虑使用。

关于口服药物的研究均较早，缺乏严谨的实验设计及循证依据，将来需要更多规范化的研究。

苯酚、酒精及肉毒素A 等化学去神经剂是治疗局部肌痉挛的首选药物，且可以联合用药，但其作用均为暂时性。

目前关于肉毒素A治疗肌痉挛的研究多且规范。

巴氯芬鞘内注射主要用于治疗全身广泛而严重的肌痉挛。

需要进一步研究以明确何种药物可以切实提高患儿运动能力、社会参与水平及日常生活自理能力等。

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(收稿日期：2012-03-26)(本文编辑：李静)。