第五章化学物质的毒理机制（可编辑）

第五章化学物质的毒理机制
第四章化学物质的毒理机制基本概念毒性的强度主要取决于终毒物在其作用部位的
浓度和持续时间终毒物可以与内源性靶分子相互作用使整
体性结构或功能改变从而导致毒性作用
毒理机制研究毒物吸收以后在机体内
引起的代谢功能和组织结构的变化规律表41终毒物的来源及类型
原外源化合物作为终毒物
铅离子
河豚毒素
TCDD
异氰酸甲酯
HCN
CO
外源化合物的代谢物作为终毒源
苦杏仁苷 HCN
砷酸盐亚砷酸盐
氟乙酰胺氟柠檬酸
12亚乙基二醇草酸乙二酸
己烷 25己二酮
乙酰氨基酚
N乙酰P苯醛亚胺
CC1OO
CC1
4
3
苯并a芘 BP BP-78-二醇-910-环氧化物苯并a芘 BP BP自由基阳离子
活性氧或活性胺作为终毒物
过氧化氢
敌草快基自由基HO
阿霉素呋喃妥英
Cr Fe M n 1 1 N i 11 ONOO
V 11 过氧亚硝基
百草枯 O NO
2
内源化合物作为终毒物
磺胺类药物胆红素
清蛋白结合的胆红素
CC1OO 不饱和脂肪酸脂质过氧自由基3
CC1OO 脂质烷氧自由基
不饱和脂肪酸
3
CC1OO
不饱和脂肪酸 4-基壬醛
3
HO 蛋白质蛋白基产生毒性可能的途径示意图
1
化学毒物
毒
吸收分布代谢排泄
性
2
与靶分子相互作用
3
细胞功能失调第一节化学物质的一般毒性作用机制
一局部刺激和腐蚀作用指毒物化学作用的直接损害硫化氢中毒强烈的神经毒物低浓度会造成呼吸
道和眼部的刺激高浓度会出现中枢神经系统症状
和窒息症状沥青中毒成分除胶质沥青质外还含有少量的蒽菲吡啶等光感物质在阳光照射下皮肤可
产生光敏性皮炎沥青的粉尘和挥发性气体对人体呼吸道也有刺激作用可出现咳嗽
胸闷恶心等全身症状还可见流泪畏光异物感及鼻咽部灼热干燥咽炎等症状强酸强碱的腐蚀作用第一节化学物质的一般毒性作用机制
二扰乱正常代谢
1 影响组织对氧的利用黑斑病甘薯毒素可引起急性肺水肿与间质性肺泡气肿番薯酮
和番薯酮醇亚硝酸盐可使血红蛋白氧化为高铁血红蛋白氰化物可抑制组织内的生物氧化过程阻止组织对氧的利
用第一节化学物质的一般毒性作用机制
影响酶的活性与酶活性中心的金属离子结合氰离子能与细胞色素氧化酶中的铁离子结合与酶激活剂的使用镁离子是磷酸葡萄糖变位酶氟中毒与酶的辅酶结合烟酰胺是辅酶的组成成分铅中毒与酶的底物发生竞争性抑制抑制酶的活性特异性抑制有机磷农药中毒使胆碱酯酶失活非特异性抑制氟乙酰胺酰胺酶氟乙酸
辅酶A氟乙酰辅酶A
草酰乙酸
氟柠檬酸柠檬酸
顺乌头酸酶第一节化学物质的一般毒性作用机制
三损害机体的生理功能
化学物对消化功能的影响
主要是引起消化功能紊乱比如蓖麻巴豆相思豆等第一节化学物质的一般毒性作用机制
化学物对血液系统的毒性作用
通常化学物对血液毒性涉及血液两个方面的功能红细胞的携氧功能铅可引起血红蛋白合成障碍导致贫血红细胞白细胞以及血小板的生成功能第一节化学物质的一般毒性作用机制
化学物对肝脏毒性作用
急性接触化学毒物肝细胞内脂质蓄积肝细胞坏死肝
胆功能障碍
慢性接触化学毒物肝硬化瘤样改变
体质依赖性肝毒物
直接肝毒物四氯化碳三氯甲烷
真性肝毒物
间接肝毒物第一节化学物质的一般毒性作用机制
化学物对肝脏的毒性作用
直接肝毒物直接作用于肝细胞细胞膜或生物
大分子的化学毒物导致膜脂质过氧化膜蛋白
质变性导致细胞死亡
间接肝毒物进入肝细胞内有干扰细胞酶活性从
而导致细胞内物质代谢紊乱的化学毒物乙硫
氨酸抑制脂蛋白酶的合成减少脂蛋白的合成
乙醇诱导甘油三酯合成酶增加第一节化学物质的一般毒性作用机制
化学物对肾脏的毒性作用
虽然肾脏的重量还不到体重的1但为了维
持其活动需要大量营养物质2肾脏的细微结构血液在此过滤
原尿部分水无机
肾小球
盐葡萄糖尿素
滤过
肾小管
重吸收
有用的物质及大部分的
尿液流往肾孟
水分再被重吸收入血中
再通往输尿管
血液流回
终尿部分水
静脉
无机盐尿素等第二节化学物质毒作用的分子机制
一细胞膜损伤与钙稳态失调
化学毒物对生物膜的组成成分的影响
四氯化碳大鼠肝细胞膜磷脂和胆固醇
二氧化硅膜蛋白的阿尔法螺旋减少
对硫磷突触小体膜和红细胞膜Ca-ATPase和CaMg-ATPase第二节化学物质毒作用的分子机制
二化学毒物对膜生物物理性质的影响
1 对膜通透性的影响通透性指生物膜与周围环境极性物质的交换能力
重金属DDT 以通透性作为细胞毒性作用的观察指标胞内钾离子浓度乳酸脱氢酶的漏出铅中毒第二节化学物质毒作用的分子机制
2对膜流动性的影响生理意义物质运输细胞融合细胞识别受
体功能调节等均与膜流动性有关DDT对硫磷红细胞膜脂流动性降低
乙醇溴氰菊脂人工膜的流动性增强第二节化学物质毒作用的分子机制
3 对膜表面电荷的影响膜表面的糖脂糖蛋白形成膜表面极性基团
组成表面电荷第二节化学物质毒作用的分子机制
化学毒物对细胞钙稳态的影响
一内环境的概念
细胞外液存在于细胞外
细胞外液细胞生活的液体环境
血浆组织液→淋巴
内环境的构成
细胞与内环境的关系
养料氧气
内环境
外界环境
细胞
代谢废物CO2细胞外液本质上是一种盐溶液类似于海水一定
程度上反应了生命起源于海洋体外体内体外
泌尿
消化
尿液
食物
组织液
系统
含氮废物
营养成分
系统
水
细胞
呼吸
氧气
系统
淋巴血浆
呼吸
皮肤
CO 和
汗液
2
H O
系统含氮废物2
水
内环境二稳态的概念
正常机体在神经系统和体液的调节下通过各个器
官系统的协调活动共同维持内环境的相对稳定状态
叫稳态
稳态的实质
内环境 pH渗透压温度等理化性质的相
对稳定第二节化学物质毒作用的分子机制
一细胞内钙稳定
2 - 在细胞静息状态下细胞内游离的Ca 仅为10
7 2 -3
molL 而细胞外液Ca 则达10 molL 当细
胞处于兴奋状态第一信使转递信息则细胞
2 -5
内游离Ca 迅速增多可达10 molL 此后再降
-7 2
低至10 molL 完成信息转递循环认为Ca
2
是体内第二信使上述Ca 浓度的变化过程呈
稳态状称为细胞内钙稳态化学物质毒作用的分子机制在细胞内的钙有两种类型游离的钙离子和与蛋白质结合的钙与钙结合的蛋白有两种类型一是结合在细胞膜或
细胞器膜内的蛋白质上二是结合在可溶性蛋白质上
激动剂刺激引起细胞Ca2动员可调节细胞的多种生
物功能包括肌肉收缩神经转导细胞分泌细胞
分化和增殖 Ca2在细胞功能的调节中起了一种信使作用负责
将激动剂的刺激信号传给细胞内各种酶反应系统或功
能性蛋白化学物质毒作用的分子机制
钙作为信使作用途径 1钙离子与钙结合蛋白 2钙离子与cAMP两种系统以协同与拮抗
的方式相互影响 3钙离子与蛋白激酶C磷脂酶 4钙离子与离子通道化学物质毒作用的分子机制化学物质可以通过干扰细胞内钙稳态从而引起细胞损伤和死亡即细胞钙稳态紊乱distribution of
calcium homeostasis 化学毒物硝基酚醌过氧化物醛类重金属铅镉钙稳态失调的机制细胞内钙稳态的失调细胞Ca2信号的改变在各种病理及毒理学过程中起重要的作用在细胞受损时可导致Ca2内
流增加或Ca2从细胞内贮存部位释放增加或
抑制细胞膜向外逐出Ca2表现为细胞内Ca2浓
度不可控制的持续增加即打破细胞内钙稳态或
称为细胞内钙稳态的失调重金属离子主要有铅和镉
铅一方面与Ca2及CaM结合激活Ca-CaM依赖酶
系另一方面高浓度时与细胞内巯基激活可抑
制Ca-CaM依赖酶系并呈剂量依赖的双相效应
可见铅的中毒机制中Ca2有重要意义
镉可使CaM含量减少表现为免疫系统雄性生
殖系统以及心肌等改变有的可用钙调素拮抗剂
来预防或减轻损伤作用四氯化碳它可抑制肝细胞微粒体Ca2 - ATPase表现为
肝内质网酶活性改变及钙的蓄积其机制可能是
CCl4可在肝脏氧化产生自由基后者攻击Ca2 -
ATPase上的巯基使酶活性下降另外Ca2
浓度增加可激活某些酶如磷酸化酶a 化学物质毒作用的分子机制
三钙稳态失调的机制 1对能量代谢的影响 ATP合成酶的驱动力降低电子传递加速膜
氧化2微观功能的障碍使肌动蛋白同a-辅肌动蛋白和胞衬蛋白分离3水解酶激活激活降解蛋白质磷脂和核酸的水解酶化学物质毒作用的分子机制一自由基的来源于类型自由基是指含有一个或多个未配对电子的任何分子或离
子一类是正常参与线粒体电子转运过程的自由基一类是自由的非结合状态的并能与各种组分相互作用
的自由基化学物质毒作用的分子机制
1细胞正常生理过程产生的自由基过氧化物酶体具有很强的形成过氧化氢的
能力
2外来化学物质在体内产生的自由基醌类硝基化合物双吡啶一自由基生成增多
一自由基生成增多
1 1 概念与分类Conception and classification概念与分类Conception and classification
■概念Conception
■概念Conception
外层轨道上有单个不配对价电子的原子原子团或分子外层轨道上有单个不配对价电子的原子原子团或分子
Free radical are a highly reactive group of atoms molecules
Free radical are a highly reactive group of atoms molecules
o or r r ra ad diica calls s w wh hiich ch ca car rr ry y u un np pa aiir re ed d e elle ect ctr ro on n iin n o ou utte er r o or rb biitta all 什么是自由基呢自由基是含奇数电子的一群原子奇数不成对的电子急欲寻求其他电子来配对因此会把的物质氧化
就像空气中的铁生锈削好的萍果变色一样■自由基分类Classification of free radical
■自由基分类Classification of free radical
氧自由基脂性自由基氮中心自由基
氧自由基脂性自由基氮中心自由基
Oxyg xyge en n ffr re ee e r ra ad diica call L Liip piid d r ra ad diica calls s R Re ea act ctiive ve n niittr ro og ge en n sp spe eci cie es s ▲氧自由基Oxygen free radicalOFR ▲氧自由基Oxygen free radicalOFR 以氧为中心的自由基称为氧自由基以氧为中心的自由基称为氧自由基由氧诱发的自由基称为氧自由基Oxygen-derived 由氧诱发的自由基称
为氧自由基Oxygen-derived
ffr re ee e r ra ad diic ca all
ˉ
超氧阴离子自由基Superoxide anion O
超氧阴离子自由基Superoxide anion
2
氧自由基
氧自由基
羟羟自自由由基基 H Hy yd dr ro ox xy yll r ra ad diic ca all O OH H 4自由基损伤作用Mechanisms of free radical injury
4自由基损伤作用Mechanisms of free radical injury
氧化应激Oxidative stress
氧化应激Oxidative stress
当机体内ROSOFR增多并破坏机体氧化还原的正
当机体内ROSOFR增多并破坏机体氧化还原的正
常平衡引起细胞氧化损伤的病理过程
常平衡引起细胞氧化损伤的病理过程
■膜脂质过氧化增强 Lipid peroxidation
■膜脂质过氧化增强 Lipid peroxidation
生生物物膜膜是是自自由由基基攻攻击击主主要要部部位位脂脂肪肪酸酸芳芳香香环环的的不不饱饱和和键键O OF FR R
R RO OS S 脂质过氧化脂质过氧化细胞膜结构损伤和破坏细胞膜结构损伤和破坏细胞膜损伤形式
细胞膜损伤形式
▲膜结构破坏
▲膜结构破坏
膜膜脂脂质质过过氧氧化化膜膜不不饱饱和和性性异异常常膜膜流流动动性性↓↓通通透透性性↑↑
▲▲膜膜蛋蛋白白功功能能抑抑制制
受体失活泵失灵
受体失活泵失灵信号传递障碍信号传递障碍
▲线粒体功能受损
▲线粒体功能受损 A AT TP P生生成成减减少少。