帕立骨化醇作用机制

Paricalcitol vs Calcitriol 1:3
Increase in serum calcium
1 : 10
Increase in serum phosphate
1 : 10
Brown, et al. J Lab Clin Med 2002;139:279–284; Holliday. J Am Soc Nephrol 2000;11:1857–64; Finch, et al. J Am Soc Nephrol 1999;10:980–85; Balint, et al. Am J Kidney Dis 2000;36:789–796
Slatopolsky E, et al. Kidney Int. 2002;62(4)1277-84
帕立骨化醇与骨化三醇的生物效应（骨骼钙磷动员）
尿毒症大鼠模型 6 血钙浓度相比对照的改变值 (mg/dL)
骨化三醇
5 4 3
度骨化醇 帕立骨化醇
*
VDRA具有将骨钙动员入血的作 用，这也可以导致血钙水平升高
尿毒症大鼠
钙（μg/g/w 组织）
20000 15000 10000 5000 0 正常 大鼠 对照
帕立骨化醇 60ng
*
1a-OH-D2 帕立骨化醇
1-αD2
25ng
*P<0.01 VS 帕立骨化醇
尿毒症大鼠
Mizobuchi M, et al. Kidney Int. 2007 Sep;72(6):709-15.
PTH 分泌
血清 PTH
血清Ca2+ 血清 PO4 (CKD 3-4 )
1Cinacalcet
2Schlieper
Prescribing Information. Amgen, Inc. 2011. G, Floege J. Pediatr Nephrol. 2008;23:1721-1728.
不同VDRA对尿毒症大鼠 主动脉钙含量的影响
50000
钙（μg/g/w 组织）
*
40000 30000 20000 10000 0 正常 大鼠 25000 对照 1,25D3
10ng
*
主动脉钙化 Von Kossa染色，黑色区域表示钙化
尿毒症对照大鼠 骨化三醇
帕立 骨化醇 40ng
1-αD2
40ng
* 帕立骨化醇在骨钙动员方面的作 用至少比骨化三醇和度骨化醇低 10倍
*
*
2 1 0 0.001
* * *
0.01
* * *
1
*
*P<.0001
0.1 剂量 (μg/kg/日)
10
Nakane et al. J Steroid Biochem Mol Biol. 2006;98:72-77.
胜普乐®(帕立骨化醇)不诱导尿毒症大鼠血管钙化
高钙血症
Ca2+
低钙血症
低钙血症+ 拟钙剂
甲状旁腺素
CaSR （钙敏感受体）
*
抑制PTH分泌 上调CaSR
抑制PTH合成，调节钙、磷和骨 骼健康
帕立骨化醇的生物活性通过与VDR结合介导了维生素D反应通路的选择性活化
/clinicalpractice doi:10.1038/ncpneph0977 Yao J, et al. JASN 2005; 16:1300–1309.
维生素D受体激动剂分子药理机制（续）
OH
配体结合 及稳定性 OH VDR介导的 基因转录
帕立骨化醇
骨化三醇
肠道钙吸收
HO
OH 对VDR的亲和力
HO
OH
胜普乐®(帕立骨化醇)双重作用机
制有效下降PTH
VDRA 甲状旁腺细胞 抑制PTH合成 与VDR结合 控制甲状旁腺 增生
帕立骨化醇作用于：


VDR （维生素D受体）
– 在PTH基因转录方面，这个两者一样，在协同因子的作用下，最终 导致转录下降 – 在肠道细胞的钙结合蛋白基因转录方面，两者出现区别，骨化三 醇在协同因子的影响下，增加该基因的转录水平和表达；而帕立 骨化醇则没有同等的表现。意味着在这条基因上，帕立骨化醇结 合了不同的协同因子，进而呈现了不同的影响方向 – 由此解释了所有在基因表达方面两者的不同，最终实际上是源于 帕立骨化醇在影响基因表达，进而影响生理功能方面显示了与骨 化三醇的不同，具体过程见下页
以不同颜色的小形状代表了不同的协同因子， 在结构上作了两者的简单区别 最终是以在同一细胞中影响的基因表达情况 为依据说明帕立骨化醇和骨化三醇的不同的， 体现在图上就是上下两个图谱的条带完全不 一样
调控基因的差异意味着表达蛋白的不同
帕立骨化醇
Paricalcitol
骨化三醇
Calcitriol
钙结合蛋白2 脑钠肽前体 血小板反应蛋白 骨保护素 胰岛素样生长因子-I
帕立骨化醇与骨化三醇的生物效应（肠道钙磷吸收）
正常大鼠模型
钙吸收
24h肠道钙吸收百分比% 24h肠道磷吸收百分比%
磷吸收
对照
骨化三醇
帕立骨化醇
度骨化醇
对照骨化三醇ຫໍສະໝຸດ 帕立骨化醇度骨化醇
肠道钙磷吸收是正常大鼠的主要钙磷来源，给予10 ng骨化三醇可显著增 加24小时内的肠道钙磷吸收水平。而10倍剂量的帕立骨化醇相比对照仍未 显著上调肠道钙磷吸收，提示其在对肠道钙磷吸收方面的影响比骨化三醇 和低10倍。
选择性的说明
关于选择性，是药物与：
– 维生素D结合蛋白（Vitamin D binding protein，DBP） – VD受体VDR – 影响某一具体基因转录时所结合的协同因子（co-regulator）
共同作用的结果。由于基因的选择性仅和第三点有关，具体到帕 立骨化醇，即是在与不同细胞中的VDR结合后，在典型的基因影响 方向上，出现了与骨化三醇的不同，例如：
维生素D受体激动剂分子药理机制（续）
1,25D
异二聚作用
RNA聚合酶II
靶基因
细 胞 核 内
mRNA 的水平受 到调控 靶基因
Drugs 2007 67 14 1981-1998
1. 药物-VDR复合 物
2. 药物-VDR-RXR 二聚体复合物
3. 药物-VDR-RXR二聚 体复合物与靶基因启 动子区域的VD元件反 应区（VDRE）结合
蓝色 = 活性降低 红色 = 活性增强
人血管平滑肌细胞1
[1] Wu-Wong JR, et al. Atherosclerosis. 2006;186:20–28. [2] Nakane et.al., JSBMB 2007;103:84-9
帕立骨化醇与骨化三醇的生物效应
Biological effect PTH-suppression
4. 与结合的协同因子 共同决定该条基因的 转录方向
Drugs 2007; 67 (14): 1981-1998
红色：激活增强 蓝色：抑制增强
代表VDR结合后的不 同构象
代表不同的共 激活因子
从上面的图示可见： • 不同药物的选择性根本原因是药物自身结构差 异---药物-VDR复合物结构差异---药物-VDR-RXR 二聚体复合物结构差异---结合的协同因子出现 不同---在相同基因上对转录的影响不同或出现 不同的基因影响 • 这就是为什么在谈选择性药物的时候，经常以 某个基因表达的不同影响或出现不同的基因表 达来呈现这样的选择性 • 具体到何种协同因子如何作用，尚无明确的资 料
在中国仅静脉制剂帕立骨化醇被CFDA批准用于治疗接受 血液透析的慢性肾功能衰竭患者的继发性甲状旁腺功能亢进
拟钙剂
Ca2+
CaR
PTH 合成
甲状旁腺细胞
• 拟钙剂能增加钙敏感受体对胞外 钙离子的敏感性，从而降低PTH 水平，适用于治疗接受透析的 CKD患者的SHPT – 不适用于3期或4期CKD患者1