核转录因子κB与免疫调节和免疫耐受

•236 •国际呼吸杂志2021年2门第丨1卷第3期Im J Respir, February 2021, V o U l.N o.3
•综述.核转录因子k B与免疫调节和免疫耐受
王童聂汉祥
武汉大学人民医院呼吸与危重症学科430000
通信作者：聂汉祥，Email:whunhx@
【摘要】核转录因子(NF-k B)是细胞内重要的转录调节因子。

根据信号成分和生物
学功能，激活NF-k B的信号转导通路分为经典和非经典2种途径。

NF-k B在几乎所苻细胞类型
的细胞质中普遍表达，并且与免疫调节和免疫耐受密切相关。

许多疾病，包括癌症、炎症和自
身免疫性疾病等，都与NF-k B的调节失衡有关。

本文综述了经典和非经典NF-k B信号转导通路
在免疫调节和免疫耐受中的作用以及基于N F-K B信号转导通路在疾病中的治疗。

【关键词】核转录因子》cB;免疫调节；免疫耐受
基金项目：国家自然科学基金（81970024)
D O I：10.3760/cm a.j.c n l31368-20200115-00020
Nuclear fact«r-KB and immune regulation and immune tolerance
Wang IOfig, N ie H ajixian g
Department ()j R esp irato ry and C ritica l M ed icin e, R enm in H ospital o f Wuhan U n iversity,
Wuhan 430000.C h in a
C orrespon Jifi^author: N ie Hcuij：ia fig, E m a il:n:h u n h x& 163. com
【Abstract】Nuclear factor kappa B (NF-j c B)is an important transcriptional regulatory factor
in cells.According to the signal composition and biological function,the signal transduction
pathways of activating NF-»cB can be divided into canonical and non-canonical pathways.NF-jc B is
widely expressed in the cytoplasm of almost all cell types and is closely related to immune
regulation and immune tolerance.Many diseases,including cancer,inflammation and autoimmune
diseases,are related to the imbalance of regulation of NP'-k B.This article reviews the role of
canonical and non-canonical NF'-k B signal transduction pathways in immune regulation and immune
tolerance,as well as the trealment of diseases based on NP'-k B signal transduction pathways.
【Key words】Nuclear f a c t o n B;Immunomodulation;Immune tolerance
Fund program:National Natural Science P'oundation of China (81970024)
D O I：10.3760/cm a.j.c n l31368-20200115-00020
免疫调节和免疫耐受在预防自身免疫性疾病中发挥着重要的作丨H。

免疫耐受按其形成时期不同，可以分为中枢耐受和外周耐受。

中枢耐受是指在胚胎期及出生后，T、 B 细胞在发育过程中接触f|身抗原经历阴性选择而形成的耐受。

外周耐受是指成熟的丁、B细胞接触内源性或外源性抗原时，不产生免疫应答，而显示免疫耐受。

核转录W子k B (nuclear facto r-icB，N F-k B)在免疫调节和免疫耐受形成过程中发挥着重要的作用。

N F-k B是一个二聚体转录因子家族，在哺乳动物中包括p50 (又称由前体蛋白
p l05产生）、p52 (又称N F-k B-2，由前体蛋白p l00产生）、RelA(又称p65)、R e lB和c-R e P]。

这些N F-k B家族成员结构上都有类似的地方，它们的N端都具有一个由300个 氨基酸组成的R e l同源区，该区域包括二聚化区域、I)NA 结合区、核定位信号序列和核因子抑制剂（inhibitor of nuclear factor-icB，IicB)结合位点。

p65、RelB 和 c-Rel 的 C端含冇转录激活域，能直接作用于转录元件而激活转录过程。

前体蛋白p l〇5和p l00经过泛素/蛋白酶体途径处理后，它们包含锚蛋白重复序列的C末端K域被选择性地降解，从而产生成熟的NF-k B亚基，如p50和p52。

NF-k B 的内源性抑制因子是I k B家族，这个蛋内家族有7个成员，包括k B a、k B p、M k、I k B"/、Bcl-3、p l〇5 和 p l00。

k B 激酶（k B kinase,IK K)由一个大的蛋f t激酶复合体组成，包括3个亚单位，即具有催化活性的IKKa(IK K1)、IKKp(IKK2)和一个具有调节功能的IKK*/(N E M O)。

1NF-k B信号转导通路
NF-icB激活通过2个主要的信号通路发生，即经典和
吸公忑U1年:2 JI 第11往第:i 期Int J K..-.-i>ir.I-Vlini,-lry 2li21.Vol. l l.N n.：'；
Ih经典.3祕经典途f☆介导 P50、I<c.丨A flu.Kd (Oi被你为经典N F-k B家族成记）的激活.而非绍典途抒
选择性激活P52和RelB(也称为非经典NF-k B家族成员）,.细胞fV:静息状态下NK-k B聚体通常~I k B家族成员结念.以非活性形式存在于细胞质中」。

经典NF-k B途径主要/I;促炎刺激中被激活.在受到这些因素的刺激后.细胞内倍
U级联的第一步是转化生K W_f (3激活激酶1 (T A K1 .也 称为MAP3K7)的激活.活化的T A K1进而激活_ .聚体 IKK M合物•随后IKK M合物磷酸化I k B o或其他ItcB家族 成员.磷酸化的I k B家族成5i经W泛索化和蛋A酶体降解.导致经典NF-k B家族成员的核定位信号序列暴露.并•移位到细胞核。

这些成员以各种二聚体g合物（如RclA-p50、c-Rcl-p50和P50-p50)的形式与特定的D M A元件结合.作
为靶基因的k B增强子fr_i动粑基W转录与表达1。

非经典NF-k B途径可以通过激活肿瘤坏死因子受体（u咖>•necrosis factor receptor.T N F K)超家族成员而被激活，这 个家族成员包括淋巴毒素P受体（lymphotoxin (3receptor. LTPR)、属于肿瘤坏死W子家族受体的B细胞激活W子、CD40 和 NF-k B 受体激活剂（receptor a.ctivator of nuclear factor kappa-B,R A N K)。

在正常条件下，非经典NF-k B 途径中最重要的激酶NF-k B诱导激酶（NF-k B inducing kinase,N IK)通过与由T N F R相关因子2、3和细胞凋亡抑制蛋白1/2组成的多亚®泛素连接酶复合物的分了•相力：作用而持续降解夂。

当非经典NF-k B途径被T N F R超家族成员激活.泛素连接酶复合物被降解.释放出功能稳定的
N IK.允许I K K o同源二聚体的磷酸化，丨K K a的激活导致plOO的磷酸化，P100随后被泛素化并不完全降解为p52。

最后形成主要由R e lB和p52组成的异源二聚体•并移位到细胞核以激活基因转录。

此外.T N F R超家族成员也能激活经典途径，并且2条途径之间存在相互作用。

经典NF-k B途径的激活会抑制免疫细胞中的非经典途径1v .同
样地.非经典途径对经典途径也会有类似的限制作用:“1。

2 经典NF-k B途径
T细胞介导的适应性免疫应答在机体对抗外来病原体人侵时发挥着关键性的作用.经典MF-k B途径在感染期间T细胞的激活、扩增和效应功能中发挥重要作用。

胸腺中产生的原始C'DC T细胞在接触不同的病原体时.能够分化为不同的丁细胞亚群，包括1型辅助性T细胞（T helper 1 cell,T h l)、T h2、T h l7、T h9、T h22、滤泡辅助性T细胞和调节性T细胞（regulatory T cells,T rc g)。

不 同T细胞亚群的发育依赖于特定的转录因子.如T h l依赖T-I)e l,T h2 依赖G A T A3, Treg依赖Foxp3_7'。

经典MF-icB通路在不同辅助性T细胞亚群的发育和功能分化过程中发挥重要的调节作用s'。

丁细胞中表达非降解型丨k B 的转基因小鼠由于经典NF-k B途径受阻.导致T h l型反应显著受损。

此外，c-R e l基闪缺陷的小鼠表现出T h l细胞介导的免疫反应缺陷和T细胞产生干扰素-y的减少[9]。

T h2 细胞的发育是由丨L-4刺激启动的，G A T A3有助于IL-4基 因的表达，而NF-k B信号对于G A T A3基因的表达是必不u f少丨P5()缺陷小鼠的OP.l T细胞在体内外下K2细胞分化条件下均不能衣达_(;，\丁八3. W此p5〇缺陷小鼠的Th_2_细胞发育受损，由此W••致过敏件H道炎症反应缺陷此外.经典MF-tcli途径也1J免疫耐受柑爻。

T r e g是免疫成答的主要负性调作细胞•参-V机体免疫耐受。

N F-k B 亚基c-R e l与F.o xp3位点丨丨:•编码序列_CNS3结合，/卜:胸腺和 外周Foxp3的表达和T r叫细胞分化中起主耍作ffl n。

在 Rcl-A或c-Rel S W敲除小鼠中-Foxp3 .T r e g细胞的—f j■分比和绝对数显著减少^。

导致MF-k B激活的上游信号转导分子的缺失会显苦减少胸腺中T r e g细胞的数量。

T r e g细 胞中p65的条件缺失导致了全身性自身免疫综合征，c-R d 的缺失会进一步加剧这种症状。

3非经典NF-k B途径
非经典NF-K B途径在维持免疫耐受中发挥重要作IIJ。

在中枢耐受中.非经典NF-k B途径通过参与T细胞阴性选择发挥作用。

自身反应性T细胞在胸腺内接触自身抗照• 经历阴性选择而被消除。

A身抗原的呈递主要靠2种抗原提呈细胞，即造血系统来源的树突状细胞和基质来源的胸腺髓质上皮细胞（medullary thymic epithe丨ial cells, mTEC')[13]。

然而在屮状腺和胰岛等器官中表达的自身组织特异性抗原可能导致T细胞阴性选择不能完全接触到机体所有的自身抗原。

胸腺基质细胞中存在着f-1身免疫调节基因（autoimmune regulator.A1R E)，可以促使这些组织特异性抗原在胸腺上皮细胞中表达「〜。

T N F R超家族成员介导的非经典NF-k B途径可以维持m T E C的正常功能和A I R E表达.从而维持中枢免疫耐受夂。

淋巴毒素P与其受体相互作用导致胸腺基质细胞中非经典NF-k B途径的激活，有助于AIRE n i T E C的产生…：；当A IR E—m T E C形 成后，R AN K-RA NK L i秀导的信号转导在小鼠胚胎期和出生后有助于A I R E在m T E C上的表达:1S:;而CD40-CD40L 诱导的信号转导可能对小鼠出生后m T E C的功能更为重要[6]。

在淋巴瘤小鼠中，N1K基因突变导致丨K K a不能激活，非经典NF-k B途径受阻，这些小鼠表现出一种素乱的胸腺结构.并且mTEC'和A IR E'细胞数S减少:6]，这些都表明非经典NF-K B途径在中枢免疫耐受中发挥重要作用■■此外，研究表明经典NF-k B途径对m T E C的发育也起着调节作用.R e l A通过调节R e l B的表达调控分化的m T E C数量，但R d A的缺失只影响m T E C的数f l,而 m T E C的功能似乎没有受损lw]。

在外周耐受中.非经典NF-k B途径有助于次级淋巴器官的发育:l k:.次级淋巴器官不仅对启动获得性免疫反应非常重要，而且对外周耐受的调节也很重要。

在外周树突状细胞中•非经典NF-tcB信号通路通过介导吲哚胺2,3-双加 氧酶的诱导参与免疫耐受的调节，这种诱导依赖于NIK X。

吲哚胺2,3-双加氧酶是催化人体必需氨基酸色氨酸经过犬尿氨酸途径代谢的关键限速酶，可以抑制T细胞的增殖和分化，并诱导T r e g细胞激活-〜，这表明树突状细胞中非经典N F-K B通路的激活可能诱导树突状细胞的免疫调节程序。

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C D-r F〇X p3+ T r e g是免疫应答的重要调节细胞，非经 典N F-k B途径对T r e g细胞的数量和抑制功能有着重要的
调节作用。

N F-k:B-2限制T r e g细胞的外周增殖，敲除小鼠
T细胞中的N F-2导致脾脏和外周淋巴结中T r e g细胞的 百分比显著增加。

另一方面，N F-k B-2可以维持T r e g细胞 的抑制能力。

在缺乏NF-k B-2的T r e g细胞中，C T L A4 m R N A下调.导致T r e g细胞抑制功能的丧失:21]。

此外，另一个非经典NF-k B家族成员Rel-B也可以抑制T re g细胞 的发育和增殖，但Rel-B不会改变T r e g细胞的抑制
功能[22]。

尽管非经典NF-k B途径主要与免疫耐受相关，但其也 参与了免疫调节。

非经典NF-k B途径在体液免疫中发挥重要作用。

外周淋巴组织中B细胞的存活、成熟和动态平衡需要非经典NF-K B途径，并且非经典NF-K B途径还参与生发中心的形成和维持以及免疫球蛋白类别的转换。

在细胞免疫中，幼稚T细胞的初始激活依赖经典NF-K B途径，T 细胞激活之后导致T N F R的诱导，从而介导了非经典NF-k B途径的激活，非经典NF-k B途径激活后可以调节效应T细胞的扩张和存活以及效应细胞因子的产生[3]。

4 NF-k B途径与相关疾病
NF-k B几乎在人体所有细胞的细胞质中普遍表达，并 且参与机体的免疫调节和耐受，因而许多疾病的发生都与NF-k B的调节失衡有关。

肺癌是世界范围内最常见的恶性肿瘤之一，肿瘤免疫逃逸是肿瘤细胞发生发展的重要原因，肿瘤诱导的树突状细胞耐受在肿瘤免疫逃逸中起重要作用。

作为特异性抗原提呈细胞，树突状细胞是启动适应性免疫反应的关键，然而它们的抗原识别、处理和提呈功能在癌症的发展过程中通常被破坏或阻断[23]。

在肿瘤诱导的树突状细胞分化过程中，经典NF-k B途径被持续干扰并维持在低水平，NF-k B途径的大部分免疫相关靶基因表达下调，包括细胞因子、趋化因子、免疫受体和几种转录因子，从 而导致树突状细胞的功能缺陷。

与此相反的是，非经典NF-k B信号持续激活，并诱导树突状细胞耐受。

经典途径的抑制和非经典途径的激活共同作用有利于在肺部形成免疫抑制微环境，促进了肿瘤免疫逃逸[24—25]。

气道炎症是C O P D和哮喘的主要特征之一，NF-k B在 哮喘和C O P D的气道炎症中起核心作用。

哮喘患者气道组织中NF-k B核定位或D N A结合、I k B磷酸化或降解以及IKK-卩表达的增加证明了 NF-k B信号的存在。

与哮喘一样，在CO PD患者的支气管活检和炎性细胞中观察到较高水平的活化NF-K B%3。

暴露于香烟烟雾增加了肺部的氧化应激和炎症，导致C O P D的发病，通过调节经典NF-k B信号通 路可以减轻吸烟者的氧化应激和气道炎症，从而抑制香烟烟雾诱导的COPD[27]。

哮喘和CX)PI)患者体内NF-k B的激 活主要是对IL-1和肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor. T N F)等炎症介质的反应，或者是与细菌或病毒加重期间T o ll样受体的激活有关。

NF-K B通过调节细胞因子、趋化 因子和细胞黏附分子的表达在气道炎症中发挥重要作用。

糖皮质激素是哮喘的主要治疗药物，其通过抑制经典NF-k B途径诱导的基因转录发挥抗炎作用。

5 NF-k U途径与疾病治疗
由于炎症中的多条信号转导途径汇聚在NF-k B/I k B^ 复合体上，针对N F-k B信号通路的各种策略已被考虑用于
哮喘和C()P D的治疗。

I K K在NF-K B信号转导中是必不可 少的，因此抑制其活性是治疗哮喘和C O P D的一种很有前
景的方法。

在人支气管上皮细胞中.丨K K抑制剂S-1145和M L120B降低了 IL-1和T N F对N F-k B依赖的细胞间黏附
分子11的转录和表达。

NF-k B抑制剂脱羟甲基氧奎诺霉素
被证明在体外可以抑制支气管上皮细胞产生嗜酸粒细胞趋
化因子，在体内可以抑制嗜酸性气道炎症，包括Th2细胞 因子的产生和随后的气道壁重塑[2S:I。

在胶原诱导的关节炎
小鼠模型中，抑制树突状细胞中的NF-K B信号可以减轻胶原诱导的关节炎的发展程度，显示出治疗效果m]。

1型糖 尿病患者体内存在T r e g激活缺陷，表现为静息Treg (CI>r C D25—Foxp3T CD45R A)增加和激活Treg(CD4，CD25—Foxp3+CD45R O)减少。

T N F R2 是一种发现于T 细胞表面的信号分子，可通过N F-k B途径促进这些T细胞 增殖。

在1型糖尿病患者中，T N F R2激动剂可以刺激
T r e g从静息状态转化为激活状态，T N F R2激动剂处理的1型糖尿病T re g显示出抑制自体细胞毒性T细胞的作用，从而对1型糖尿病患者产生治疗效果M1。

目前临床上使用的各种常用抗炎药都可以调节NF-k B 途径，包括糖皮质激素、非留体抗炎药、抗风湿病药物和某些免疫抑制剂。

这些药物作用于NF-k B信号通路的不同阶段，虽然没有显示出N F-k B的特异性，但它们的免疫调节特性至少部分归因于对NF-k B信号通路的抑制;3°]。

例如 非甾体抗炎药柳氮磺胺吡啶可以用于治疗类风湿性关节炎和炎症性肠病等0身免疫性疾病，其疗效已被证明部分依赖于抑制NF-k B途径。

柳氮磺吡啶可以十扰IK B a的磷酸化 和降解，抑制NF-«cB在T N F-a和脂多糖刺激下的激活，从 而发挥抗炎作用[3°]。

糖皮质激素可以通过抑制D N A结合 活性、IK K活性和反式激活来抑制NF-k B信号通路，从而 抑制同种异体移植排斥反应[31]。

针对NF-k B信号通路的特 异性抑制剂的开发是最近研究的方向，这些抑制剂可以通过分别靶向IK K复合体、k B蛋A、泛素-蛋白酶体系统或 NF-k B与DN A的结合等来抑制N F-k B信号通路。

然而 NF-k B参与了许多动态平衡和发育途径，以及与病原体清除有关的有益炎症。

全身性地阻断NF-k B信号通路会产生一些治疗之外的不良反应，因此必须在抑制不必要的炎症反应的同时保证不干扰正常细胞功能，以组织或细胞特异性方式靶向N F-k B信号的潜在药物可能会显示出更佳的治疗效果并降低全身毒性。

6结语和展望
免疫调节和免疫耐受是预防f l身免疫性疾病发展的关键，NF-k B在免疫调节和维持免疫耐受中发挥着重要的作用。

经典NF-k B途径参与了 CDV T细胞向不同亚群发育和分化的调节，而非经典NF-k B途径则在维持中枢和外周耐受中发挥作用。

NF-k B通路失衡与多种疾病密切相关，
国际呼吸杂志2021 年2 月第41 卷第3 期Int J Respir,February 2021 ,Vol.41,No.3• 239 •
因此基于NF-k B信号通路的特异性药物在治疗方面显示出巨大的潜力，深人了解NF-k B在免疫调节和免疫耐受中的作用将有利于优化对疾病的治疗。

利益冲突所有作荇均声明不存在利益冲突
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(收稿日期：2020-01-15)
•读者•作者•编者•
本刊对来稿中统计学处理的有关要求
统计研究设计：应告知统计研究设计的名称和主要做法，如调查设计（分为前瞻性、回顾性还是横断面调查研究），实验设 计(应交代具体的设计类型，如自身配对设计、成组设计、交叉设计、析因设计、正交设计等），临床试验设计(应交代属于第几期临床试验，采用了何种盲法措施等）。

主要做法应围绕4个基本原则（重复、随机、对照、均衡）概要说明，尤其要告知如何控制重要非试验因素的干扰和影响，对随机实验/试验应注明具体的随机方法。

资料的表达与描述：用表示近似服从正态分布的定量资料，用M(Q尺）表达呈偏态分布的定量资料；使用统计表时，要合理安排纵横标目，并将数据的含义及计量单位表达清楚；使用统计图时，所用统计图的类型应与资料性质匹配，数轴上刻度值的标法符合数学原则并标明坐标轴名称和计量单位；用相对数时，分母不宜小于20,要注意区分百分率与百分比。

统计分析方法的选择：对于定量资料，应根据所采用的设计类型、资料所具备的条件和分析目的，选用合适的统计分析方法，不应盲目套用f检验和单因素方差分析;对于定性资料，应根据所采用的设计类型、定性变量的性质和频数所具备的条件以及分析目的，选用合适的统计分析方法，不应盲目套用X2检验。

对于回归分析，应结合专业知识和散布图，选用合适的回归类型，不应盲目套用简单直线回归分析，对具有重复实验数据的回归分析资料，不应简单化处理；对于 多因素多指标资料，要在一元分析的基础上，尽可能运用多元统计分析方法，以便对因素之间的交互作用和多指标之间的内在联系作出全面、合理的解释和评价。

统计结果的描述：当P <0.05或P <0.01时，应说对比组之间的差异具有统计学意义，而不应描述为对比组之间具有显著性差别；应写明所用统计分析方法的具体名称（如成组设计资料的f检验、两因素析因设计资料的方差分析、多个均数之间两两比较的g检验等）、统计量的具体值（如f =3.45, X2=4.68, F =6.79)，应尽可能给出具体的P值（如P=0.023);当涉 及到总体参数时，在给出显著性检验结果的同时，还应给出95%C J 。