第八章 烷基化技术

nn二乙基乙醇胺的生产流程制备方法c2h5c2h5流程方框图回收乙醇常压蒸馏减压蒸馏产品三废处理环氧乙烷二乙胺乙醇反应反应结束现常压蒸馏回收溶剂再减压蒸馏收集产品四醛酮为烷基化剂还原剂raneyni金属钠或钠汞齐加乙醇金属复氢化物甲酸五碳以上的脂肪醛与过量的氨在raneyni催化剂存在下氢化还原主要制备仲胺芳香醛与nh3的摩尔比为2
二甲苯
ClCH2COOCH3
CH3OH/pH8~9 64~66 ,3h
CH3OCH2COOCH3
(88.4%)
Ph
NaOH / 二 甲 苯
Ph
CH O CH 2 CH 2 N Me 2
苯 海 拉 明 （ Diphenhydramine ）
酚：酚酸性比醇强。 在碱性条件下，容易得到高收率的酚醚。 操作时，可用NaOH形成酚氧负离子，或用碳酸钠（钾） 做去酸剂。
应用： 永久性烷基化 保护性烷基化 止泻药地诺芬酯中间体（1）的合成：
Br CH2CN
Br2
CN
CHCN C H /无 水 AlCl 6 6 3 (1)
萘夫西林中间体β-乙氧基萘甲酸的合成 ：
COOH OH (C2H5)2SO4 KOH
COOK OC2H5 C2H5HSO4 H2O
抗心律失常药盐酸普萘洛尔B
RO
+ HB X
R 'X + O R
R 'O R +
1、醇或酚的影响 醇：醇的酸性较弱 活性小的醇：先与金属钠或氢氧化钠作用制成醇钠，再 烷基化； 活性大的醇：可在反应中加入氢氧化钠等碱作为去酸 剂。
CH3ONa
Ph CH Ph Ph CH O H + ClCH 2 CH 2 NMe 2 HCl Ph Br + N aO CH 2 CH 2 N Me 2
注意事项: • 反应过程也可不用碳酸钠，而将氯乙酸直接加到缩合釜 内，此时氢氧化钠用量应适当增加。 • 苯氧乙酸也可用苯酚和氯乙酸乙酯反应后水解而得。
二、酯类为烷基化剂 1、芳磺酸酯烷基化剂：用于引入分子量较大的烷基。 常用的芳磺酸酯为对甲苯磺酸酯（TsO-R）。 如：抗抑郁药盐酸茚洛秦中间体（3）的制备：
三、羟乙基化反应 在酸或碱的催化下，环氧乙烷很易与水、醇和酚发生反 应，在氧原子上引入羟乙基，此反应称为氧原子上的羟乙基 化反应。 反应的优点：反应条件温和、速度快、反应压力也不 反应的优点： 高。
生成产物：
R CH CH2 O
酸催化： 若R为给电子基，生成伯醇。 若R为给电子基，生成伯醇。 碱催化：生成仲醇。
举例：抗菌药氯霉素中间体的制备
O 2N
CO CH 2 Br
(CH2 )6 N4/C6 H5 Cl 33~38 ,1h
O 2N
CO CH 2 N 4 (CH 2 )6 Br
抗高血压药甲基多巴中间体（8）、消炎镇痛药奈普 生中间体（9）等的合成：
MeO HO
CHO
Me2SO4/NaOH 回流，2h
MeO MeO (8)
Me2SO4/NaOH
CHO (85%)
(86%) MeO (9)
HO
75~80
,1h
藜芦醛的工业合成 反应原理：
CHO (CH3)2SO4 OCH3 OH OCH3 NaOH CHO CH3SO4Na OCH3 H2 O
5、用稀碱洗涤的目的是除去未反应的香草醛。所得的洗涤 液和水相合并，加酸中和使成微酸性，在冷却可析出香草醛 （回收套用）。 6、如果省去甲苯萃取工序，直接冷却结晶，则可得含量 95%～98%的藜芦醛。 7、为制备高纯度的藜芦醛，则所用的原料香兰醛含量必须 高，至少应大于98.5%（熔点81～82℃）。 8、硫酸二甲酯为剧毒药品，操作工人必须戴防护手套和口 罩操作，设备硬密封良好，严防蒸气漏出，液体溅出，车间 保证通风良好。
流程方框图:
氯乙酸 碳酸钠 中和 盐酸 液碱 苯酚 缩合釜 酸化 过滤 洗涤 废水处理 甩干 干燥 产品
反应过程： 1.投料 2.反应 3.酸化 4.过滤 5.洗涤 6.烘干
投料比（质量）： 苯酚：15%液碱：氯乙酸：水：碳酸钠=1：3：1：0.5： （0.56～0.60） 苯酚的分子量为94，氯代乙酸的分子量为96.5，所以当其 质量比为1：1时，摩尔比也几乎为1：1 （三）操作过程 在搪玻璃缩合釜中先投入苯酚和15%的液碱，开启搅拌 在此同时往中和釜内投入氯乙酸和水，搅拌溶解后，分批加 入碳酸钠中和，中和结束后，将料液以细流状放入缩合釜。 搅拌下升温至回流4～5h，取样分析，待反应达终点后，稍冷 却，酸化至pH值2.5左右，析晶，过滤、洗涤，烘干。
O
O
/KOH /H2 O
CH2OCOC17H33 O(CH2CH2O)p H
HO OH
OH (75.5%)
H(OCH2CH2)mO (13 )
（m、n、p均约为20）
O(CH2CH2O)nH
注意事项：
• 操作中，在用过量的醇或酚制备一羟乙基单醚时，产品可 以用减压蒸馏法进行分离精制。 • 但用过量的环氧乙烷制备聚醚时，由于产品沸点都非常 高，不能用精馏法分离精制，因此必须优选反应条件，控 制产品分子量分布范围，以保证产品的使用性能。
C2H5Cl
AlCl3
C2H5 HCl
常用烷基化剂： • 卤代烃、硫酸酯、芳磺酸酯、环氧烷类。 • 醇类、醚类、烯烃、甲醛、甲酸等。 常用被烷基化物：醇、酚、氨及胺、芳烃及活性亚甲 基化合物等。 烷基化反应的影响因素： • 被烷基化物的结构 • 烷基化剂的结构及离去基团的性质 • 催化剂 • 溶剂
Gabriel合成 z 反应式
O
=
O
=
O K
RX/DMF
NH
KOH/EtOH
N
=
N R
O
=
NH2NH2
HCl/H2O
=
O
=
O
=
O
NH NH
+ RNH2
O CO2H CO2H
=
z 特点
• • • •
+ RNH2
酸性水解一般需要剧烈条件 用水合肼水解效果好 卤代烃范围广 可用于制备结构较为复杂的伯胺衍生物。
四、螯合酚及多元酚的选择性烃化
1．酚的螯合及其对烃化的影响
• 螯合酚 • 螯合酚的烃化
应用芳磺酸酯和硫酸酯为烷基化试剂，在激烈的条件下可以甲基 化有螯合作用的酚
O H O
TsOMe/MeOH 180℃, 20min
H O O C OH
MeI/NaOH
OH
O C OMe
O
OMe
(100%) O
O
2．多元酚的选择性烃化
萘夫西林中间体β-乙氧基萘甲酸的生产过程 反应原理：
COOH OH (C2H5)2SO4 KOH COOK OC2H5 C2H5HSO4 H2O
流程方框图：
硫酸二乙酯 37%KOH 2-羟基萘甲酸 甲醇 KOH 水 酯化 稀释 滤饼 过滤 废渣处理 母液 洗涤 甲苯 甲苯层
分层 水层 酸化
回收
操作过程： 加入原料2-羟基-1-萘甲酸和37%的氢氧化钾，搅拌，控 制温度在25～30℃，滴加硫酸二乙酯。加毕，升温至回流 1.5～2.0h，再加入氢氧化钾甲醇溶液升温至回流，并回流 5～6h。稍冷却，将料液转移至稀释釜，继续搅拌，使其冷 却至25℃，然后加水稀释结晶析出，过滤，滤液酸化。
• 多元酚的烃化
OH O H3C
CH3ONa
OH CH3
HO
OH
O
O
CH3I
HO CH3
OH
• 选择性烃化
HO O OMe
MeI/NaOH
MeO O OMe
O H
O
O H
O
第二节 氮原子上的烃化反应
一、卤代烃为烃化剂 1．伯胺的制备
• Gabriel合成 • Delepine反应 • Ullmann反应
第八章 烷基化技术
烷基化反应： 用烷基取代有机物分子中的氢原子，包括某些官能 团或碳架上的氢原子，均称为烷基化反应。 引入的烷基包括： 饱和的、不饱和的烷基 脂肪的、芳香的烷基 含有各种取代基的烷基
C2H5OH
CH3CH2Br
CH3I
NaOH
C2H5OCH3
CH3CH2NH2
HI
HBr
NH3 (过量）
OH CH3 O SO2OCH2 O N CPh3
KOH
O CH2
O N CPh3 (3)
O
2、硫酸酯烷基化剂 常用试剂及特点: • 硫酸二甲酯（Me2SO4）：甲基化试剂 • 硫酸二乙酯(Et2SO4)：乙基化试剂 • 只有一个烷基参加反应 • 其沸点比相应的卤代烃高 • 活性大 • 毒性大 • 一般滴加在碱性水溶液中进行
例如：抗疟药伯胺喹的制备
O
O
6－甲氧基－8－氨基喹啉/Na2CO3 145~150℃，8h
(93%) MeO
N
=
=
Na CO
2 3 NH +Br(CH2)3CHCH3 145~150℃,2h CH3CH(CH2)3 N Br Br (73%) O O
O
=
=
=
=
CH3CH(CH2)3 N NH O
NH2NH2 H2O (80%) /EtOH
, 6h
CH3CH(CH2)3 NH N
N N N H
=
O
30% NaOH/Tol
CH3CH(CH2)3 NH N
NH2
Delepine反应
反应式(反应分两步进行)
N RX N N N N N N N
RX
HCl/EtOH
RNH2
• •
优点 原料价廉易得 缺点 应用范围不如Gabriel合成广泛 要求使用的卤代烃有较高的活性
OH CH2 CHCH2Cl O
C5H5N
OCH2CHCH2Cl OH
H2NCH(CH3)2,NaI
OCH2CHCH2NHCH(CH3)3 OH
HCl,C2H5OC2H5
OCH2CHCH2NHCH(CH3)3 OH HCl (Propranolol Hydrochloride )
第一节 氧烷基化
一、卤代烃为烷基化剂 Williamson合成 ： 醇或酚在碱（钠、氢氧化钠、氢氧化钾等）存在下，与 卤代烃反应生成醚的反应称为Williamson合成。 该反应用于引入分子量不太大的烃基 。 应用最广泛，原因：①性质活泼；②容易制备
CONH2
80~100
(75%)
OH
OEt
3、碱和溶剂 醇的O-烃化： 碱：氢氧化钠、氢氧化钾、钠等强碱。 溶剂：极性非质子性溶剂如DMSO、DMF等。 酚的氧烃化： 碱：氢氧化钠等强碱、碳酸钠（钾）等弱碱。 溶剂：水、醇类、丙酮、DMF、DMSO、苯等。
苯氧乙酸的工业生产 苯氧乙酸本身为用途很广的杀菌剂，同时也是重要的化 工中间体，在医药工业可用于制备头孢唑啉、苄胺青霉素V 和海巴青霉素、氯酯醒等。 反应过程:
制备脂肪醚混合醚（2）时，应选用如下方法：
CH3 CH3 C ONa CH3 CH3CH2CH2Br CH3 CH3 C OCH2CH2CH3 CH3 (2)
制备芳基-脂肪混合醚（Ar-O-R）时，一般应选用酚类与 脂肪族的卤代烃反应。 例如：镇痛药邻乙氧基苯甲酰胺的生产：
CONH2
EtBr/NaOH
Br HO OH PhCH2O
PhCH2Cl/Me2CO/KI/K2CO3
Br
OCH2Ph
2、卤代烃的选择 卤代烃的活性： 烃基相同时：RF<RCl<RBr<RI； 卤原子相同时：随烃基分子量的增大，活性逐渐降低。 卤代烃的选择 ： 一般不用叔卤烷。 卤原子相同时伯卤烷的反应最好，仲卤烷次之。 氯苄和溴苄易于进行烃化反应。 制备芳基-脂肪混合醚， 一般用酚类与脂肪族的卤代烃反应。
注意事项： 1、多批加料可减少硫酸二甲酯的用量，同时可减少副反应。 2、接近反应终点时，更应控制好料液的pH值，以减少副反应 的发生。 3、反应温度不宜太低，以防香兰醛的钠盐沉淀析出，如果低于 25℃则产物可能析出，但温度也不宜过高，否则硫酸二甲酯的 用量需要增加。 4、分层时温度不宜低于25℃，以防产物析出，杂质等被结晶 包住，而难以精制。
流程方框图：
30%液碱 香兰醛 水 反应 水层 硫酸二甲酯 甲苯 萃取 萃取相 蒸馏 回收甲苯 减压蒸馏 产品
投料比（质量）： 香兰醛：硫酸二甲酯：水：30%碱液：甲苯 =（1.23～1.8）：1.32：1.97：（5～6）
操作过程： 1.在反应釜内加入水，开启搅拌及蒸气加热系统，当水温 升至60℃时，加入香兰醛搅拌成浆状，再慢慢以细流状加 入1/15碱液。加毕，搅拌10分钟，并加入1/15硫酸二甲 酯，继续搅拌15分钟，然后依次交替加入碱液和硫酸二甲 酯（分10～15批加），整个反应过程中必须严格控制料液 的pH值在7～9的范围内；温度则控制在60℃以下。加 毕，继续搅拌30～60分钟。 2.反应结束后，冷却至25～35℃，静置分层，分去水 层，有机层用5%的稀碱洗涤，再用30～35℃水洗涤至中 性，最后用甲苯萃取，萃取相蒸馏。常压先蒸出甲苯和水 （少量），再高真空蒸馏收集1.33kPa下154～155℃的馏 分，即得产品。
应用
• 抗高血压药盐酸贝凡洛尔中间体（7）的制备
OH Cl CH3 CH2
O
NH
OCH2CHCH2Cl CH3 (7) OH
2．副反应及其利用
• 副反应 易与环氧乙烷继续反应生成聚醚衍生物 • 副反应的避免办法 使用大大过量的醇 • 副反应的应用 制备相应的聚醚类产物
O CH2OCOC17H33