N-取代-5-乙酰胺甲基-2-恶唑烷酮合成

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(S)-5-乙酰胺甲基-3-[(3-氯-4-取代胺甲基)苯基]-2-恶唑烷酮的合成及抗菌活性

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中国医药工业杂志Ｃｉｅｅｏｒａｏｈｒｃｕｉａ０７３（）ｈｓｕｎｌｆＰａｍａｅｔｌ２０，８３ｎＪｃｓ
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新型恶唑烷酮介绍

第四章新型噁唑烷酮类抗药菌药物多年来随着抗生素在全球的普及和不断被人滥用，无论革兰氏阳性菌或阴性细菌均已出现耐药趋向，革兰氏阳性细菌的耐药问题更为严重。

据世界卫生组织估计，每天大约有5万人死于感染性疾病，感染性疾病从新成为威胁人类健康和社会发展的主要问题。

世界范围内出现的耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌（MRSA）和表皮葡萄球菌（MRSE），耐药性肺炎链球菌，多药耐药的结核分支杆菌及耐万古霉素肠球菌（VRE）是当前临床中存在的主要问题。

尤其是耐万古霉素肠球菌（VRE）的出现，突破了严重感染患者治疗的“最后手段”。

面对这种困境，专家们提出“更新战略”，就是用“新一代”的抗生素替代“老”的品种。

世界许多制药公司都在积极寻找能对付耐多种抗生素的耐药细菌的新型药物。

噁唑烷酮就是一类极有发展前景的新型全合成抗菌剂。

Drug Resistance in Hospital-Acquired InfectionsDrug/Pathogen Resistance(%)Vancomycin/enterococci 24.7Methicillin/S.aureus 53.6Methicillin/Coag.-neg.S.aureus 88.2Imipenem/P.aeruginosa 16.4Quinolone/P.aeruginosa 23.03rd-gen.ceph. /P.aeruginosa 20.63rd-gen.ceph. /Enterobacter 33.1SCIENCE 2004,303,1798噁唑烷酮类抗菌药物的发展NSOC l OC H 3OSHO H 2NOOXH A CO C H 3O Dup105 X=S Dup721 X=CNON H A CO ONON H A CONH OOH A CC HNH A CO OFNH A CO NFH OO123451978年，美国杜邦公司科学家报道噁唑烷酮衍生物1在控制细菌引起的植物疾病方面的应用。

1,2,4-恶二唑类化合物的合成及抗菌活性研究

ＨＨｚ，
熔点用ＭＳＲＳ显微熔点仪测定；１
定，１
Ｈ
ＮＭＲ谱
４Ｈ），３．２８（ｔ，Ｊ＝４．０Ｉ－Ｉｚ，４Ｈ）；”ＣＮＭＲ（１００
ＭＨｚ，
和１３ＣＮＭＲ谱在Ｂｒｕｋｅｒ４００ＭＨｚ核磁共振仪上测ＮＭＲ以ＴＭＳ为内标，１３
Ｃ
ＤＭＳＯ．ｄ６），艿：１５３．３２，１３３．２２，１１９．８７，１１３．８３，９８．８ｌ，６５．７１，４６．４６；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄ
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ｔｈｅｏｘａｚｏｌｉｄｉｎｏｎｅｍｏｔｉｆｆｏｒｔｈｅａｎｔｉｂａｅｔｅｒｉａｌａｃｔｉｖｉｔ）ｒ．
４－吗啉基苯乙腈（５）（９．４９，０．０５ｔ００１）溶于３００ｍＬ的乙醇中，在搅拌下加人盐酸羟胺（８．３４９，０．１２ｔ００１）和碳酸钾（１１．０６９，０．０８ｍ０１）。反应液加热回流１６ｈ。用ＴＬＣ跟踪反应，待原料消失后停止加热。用２００ｍＬ水稀释反应液，然后用２
ｔｏｏｌ・
试剂有限公司，酰氯购自Ａｌｆａ—Ａｅｓａｒ化学试剂公司（纯度９８％），ＤＭＳＯ购自青岛腾龙微波科技有限公司，三乙胺和二氯甲烷用氢化钙除水后重蒸，其它试剂为国产ＡＲ或ＣＰ级试剂。
２．２
４．吗啉基苯乙腈（５）的合成在２５０ｍＬ的圆底烧瓶中加入Ｋ２Ｃ０３
１３．８９
Ｌ．１氢氧化钠溶液调至ｐＨ＞１２，用二氯甲烷（３× ２００ｍＬ）萃取。有机层用无水硫酸镁干燥，减压除去溶剂后得到白色固体，用乙酸乙酯／正己烷重结晶得到化合物６（９．１９，０．０４ｍ０１），产率８２％。１＇１＇１．

恶二唑的合成方案1

现代有机合成实验---羟基噁二唑衍生物的合成一．所需化学试剂和设备1）所需化学试剂：对羟基苯甲酸甲酯（250g）水合肼（4×500mL)无水乙醇（2500 mL）对叔丁基苯甲酸（250g）对甲氧基苯甲酸（250g）对溴苯甲酸（250g）对甲基苯甲酸（250g）对氟苯甲酸（250g）对苯二甲酸（250g）间羟基苯甲酸（250g）金属钠（100 g）氢化钙（100 g）氢氧化钠（500 g）二苯甲酮（100 g）盐酸（500 mL）草酰氯（5×100mL)二氯亚砜（5×500mL)N,N-二甲基酰胺（DMF）（4×500mL)三乙胺（2×500 mL）石油醚（5×500mL)乙酸酐（500 mL）四氢呋喃（2×500 mL）二氯甲烷（4×500 mL）2）所需反应装置：16台磁力加热电磁搅拌器，250 mL19＃单口瓶32个，250 mL19＃三口瓶32个，30个磁子，氮气包30个，玻璃19＃单通阀30个，19＃回流冷凝管30支，19＃蒸馏头 30个，19＃真空尾接管30个， 100 mL19＃单口瓶60个，250 mL 19＃锥行瓶30个。

二、学生分组情况和要求（共32人）1）共32人，分8大组进行，每大组4人（分为2小组，每小组2人），合成一个噁二唑衍生物的目标化合物。

2）每大组合成噁二唑衍生物至少40 g （合成方案中只需按摩尔比投料即可）。

3）如没有达到产品重量和质量要求，成绩考核为不及格，下学年重修 4）实验时间：7天三．实验方案一 (5大组) 溶剂处理：四氢呋喃：在250 mL 单口瓶中加入150 mL 四氢呋喃和3 g 切碎的金属钠，1 g 二苯甲酮，在磨口上涂上凡士林后，装上恒压滴液漏斗和有干燥管冷凝管回流至溶液变蓝色(约6 h)，用恒压滴液漏斗收集备用。

N,N-二甲基甲酰胺(DMF)：在250 mL 单口瓶中加入150 mL N,N-二甲基甲酰胺和2 g 氢化钙，装上有干燥管冷凝管，控温80℃ 12 h ，再水泵减压蒸出，备用。

恶唑类化合物的合成办法综述

第一章：恶唑类化合物的合成方法综述1.引言：含有两个杂原子且其中一个杂原子为N的五元环体系叫唑,数目很多。

根据杂原子在环中位置不同,有可分为1，2-唑和1，3-唑。

五元环中杂原子为N、0的化合物是恶唑类化合物，其种类较多，有恶唑（1）、恶唑啉（2）、恶唑烷（3）、恶唑酮、苯并恶唑（4）等。

恶唑类化合物是一类重要的杂环化合物，一些具有恶唑环的化合物具有生物活性⑴。

例如2- 氨基恶唑具有杀真菌、抗菌、抗病毒作用［2］。

同时它们在中间体、药物合成中也具有广泛的用途［3，4, 5］。

分子结构中含有恶唑环的聚苯并恶唑（5）是耐高温的高聚物⑹。

恶唑（1）是1, 3位含有O N原子的五元环，为有像吡啶一样气味且易溶于水的液体，是非常稳定的化合物，它在热的强酸中很稳定，不发生自身氧化反应，不参与任何的正常的生物化学过程。

其二氢和四氢杂环化合物叫做恶唑啉或4,5 —二氢唑啉（2）和恶唑烷或四氢恶唑啉（3）。

虽然恶唑环这个名称还是Hantzsch在188尹年确定的，但一向没有人作过大量深入的研究，因为这个环系不常见于天然产物中，而且制备也相当困难。

直到青霉素的出现，才推动了恶唑的研究。

青霉素本身虽没有恶唑环，但它最初是疑为是属于这个环系的。

青霉素实际含有一个噻唑环，而恶唑是噻唑的氧的类似物。

因为青霉素是一个很重要的药品，研究的范围也由噻唑推广到了恶唑。

下面我们就将恶唑类化合物的合成方法进行综述。

2.合成方法恶唑类化合物可由提供N, 0原子的化合物来合成。

2.1.Cornforth法合成恶唑环1947年由Cornforth等人首次合成第一个含有恶唑环的化合物⑺。

其过程如下：据此设计合成恶唑-4-羧酸乙酯的路线如下⑺。

2.2.碱催化酰氨基磺酰烯关环合成法用3-酰氨基-2-碘-1-苯磺酰烯在碱催化下关环可得到恶唑化合物⑹。

2.3.由西佛碱氧化法合成在温和的反应条件下，用二醋酸碘苯作氧化剂可以以良好产率将西佛碱氧化生成2-芳基-5-甲氧基恶唑化合物［9］。

微波催化合成2-恶唑烷酮

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Ｋｅｒｓｍｉｒｗｖｒａｉｔｎ；ｙｗｏｄ：ｃｏａｅｉｄａｉ２一ｏａｏｉｉｏｅｓｎｈｓｒｏｘｚｌｎｎ；ｙｔｅｉｄｓ
（ｃｏｌｆｉｃｅｃｓＨｚｏｅｃｅｓＣｌｇ，ｚｏ３３０，ｈｎ）ＳｈｏｏｆＳｉｅ，ｕｈｕＴａｈｒｏｅｅＨｕｈｕ１００ＣｉａＬｅｎｌ
Ａｂｔａｔ２一Ｏａｏｉｉｏｅｗｓｐｅａｅｙｍｉｒｗａｅｔｃｎｌｇ．ａｄｔｅｏｔｌｐｒｍｅｅｓｓｃｓｓｒｃ：ｘｚｌｎｎａｒｐｒｄｂｃｏｖｅｈｏｏｙｎｈｐｉａａｔｒｕｈａｄｍａｒｔｆｒａｔｎｍａｅｉ１ｒａｔｎｔｍｐｒｔｒｎｅｃｉｎｔｒｂａｎｄＩｈＭＦｓｌｅｔａｉｏｅｃｉｔｒ．ｅｃｉｅｅａｕｅａｄｒａｔｉｗｅｅｏｔｉｅ．ｎｔｅＤｏｖｎ，ｏｏａｏｏｍｅｙｅｄｏｅｐｏｕｔｒａｈｄ５．％，ｎｅｅｏｔｌｃｎｉｏｓｏｃｏｖｏｒ４０，ｔｅｍｏｅｉｌｆｈｒｄｃｅｃｅ２１ｔｕｄｒｔｐｍａｏｄｔｎｆｍｉｒｗａｅｐｗｅ０Ｗｈｉｉｈｌ
技术在实验室探索中的应用以及对微波催化机理的进一步探索。２实验部分

二氢异恶唑的合成

二氢异噁唑的合成
二氢异噁唑的合成方法有多种，以下给出其中一种常用的合成方法：
1. 首先，将乙酰胺与高锰酸钾反应生成N-甲酸乙酰胺。

2. 然后，将N-甲酸乙酰胺与氯乙酰氯（或酞酸乙酯）反应生成N-氯乙酰胺。

3. 再将N-氯乙酰胺与乙醛反应生成N-乙酸乙酰胺。

4. 最后，将N-乙酸乙酰胺与醋酸钠反应生成二氢异噁唑。

需要注意的是，以上合成方法仅供参考，具体操作条件、反应时间等均需要根据实际情况进行调整。

在进行化学实验时，应遵循实验室安全规范，正确操作，并佩戴个人防护装备。

一种简单、高效合成4-取代恶唑烷酮衍生物的方法[发明专利]

专利名称：一种简单、高效合成4-取代噁唑烷酮衍生物的方法专利类型：发明专利
发明人：张贵生,朱磊,刘青锋,方世亮
申请号：CN201010264733.8
申请日：20100817
公开号：CN101948443A
公开日：
20110119
专利内容由知识产权出版社提供
摘要：一种简单、高效合成4-取代噁唑烷酮的方法。

用α-取代氨基酸酯为原料，在乙醚中对氨基进行保护后，在室温条件下，将带保护基的氨基酸酯加入四氢呋喃中，慢慢加入硼氢化钠对其进行还原。

反应结束后，经中和、萃取，即可简便、高收率地得到4-取代噁唑烷酮。

反应步骤仅有一步，过程简单，不使用助催化剂碱；原料价廉，是一种容易得到的化工产品；催化剂硼氢化钠的用量少，催化效果好；反应使用的有机溶剂易回收并循环利用，使得整个反应过程成为清洁、高效的工艺流程，有利于大规模工业化生产。

对于手性底物，反应过程及后处理过程产物都不发生消旋而得到单一的对映体。

申请人：河南师范大学
地址：453007 河南省新乡建设东路46号
国籍：CN
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恶唑烷酮类抗菌药的临床使用

62.2
21.2 P = 0.01 MRSA VAP (n = 70)
11
与替考拉宁比较，治疗ICU中革兰阳性菌肺炎
斯沃替考拉宁
100
78.9
80
72.8
60
70
66.2
51.1
成功率 (% )
40
20
P = NS
0
临床
(71/90)(67/92)
P = NS
微生物学
(49/70) (45/68)
广谱抗生素: •抗假单胞菌的第三或第四代头胞菌素 •抗假单胞菌的碳青酶烯类 •β内酰胺类/β内酰胺酶抑制剂
联合：氟喹诺酮类或氨基糖苷类
•利奈唑胺或万古霉素*
HAP: 医院获得性肺炎; VAP: 呼吸机相关性肺炎; HCAP: 医护相关性肺炎 * 如果有MRSA危险因素或者当地发生率很高
21
1.ATS/IDSA. Am J Respir Crit Care Med. 2005;171:388-416.
1. 关于万古霉素治疗的药效、剂量、监测、给药方式以及药物的毒性，以往一直存在争议。 Cruciani等人1996年报道：对于敏感葡萄球菌引起的肺炎，1小时静脉滴注万古霉素1g，肺内药物浓度持续超过MIC的时间<12小时。
CrucianiM , Gatti GazzariniL ,et a l. Penetration of vancomycininto human lung tissue.
Chemother. 1993;37:281146.
临床疗效差异的原因之一 PK/PD的差异
利奈唑胺强大的体液和组织穿透性
* 健康人药代动力学数据及药物体外抗菌活性不一定与临床疗效有关。

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剂，使氯丙醇环化成中间体３乙酰胺基．，．．１２环氧丙烷。在催化剂二丁基二月桂酸锡的存在下，氮取代
氨基甲酸酯和中间体的环氧键反应生成嗯唑烷酮母
环。该反应条件简便、选择性好、产率较高、易于工业化，一种比较理想的合成嗯唑烷酮类化合物的是
中图分类号：Ｑ６．４Ｔ４３２
嗯唑烷酮类化合物具有很好的生物活性，医在药方面具有很广泛的用途，用作抗菌剂、肉松弛可肌剂、一５羟色胺受体激动剂等。已有许多嗯唑烷酮类新药上市，：米曲普坦（ｏｔｐａ）利奈唑酮如佐Ｚｌｒｔ、ｍｉｉｎ（ｉｅｏｉ）Ｌｎｚｌ和美他沙酮（ｋｌｘ）。近年来，生ｄＳｅｉ等ａｎ抗素的大量使用，细胞的耐药性问题日益严重，耐使如
Ｎ．代．．酰胺甲基．．唑烷酮合成取５乙２嗯
焦军平，黄静，刘毅锋，白亚军，齐晓丽，杨超
（西北大学应用化学研究所，陕西西安７０６）１０９
摘要：目的
研究新方法合成Ｎ取代．．．５乙酰胺甲基．．唑烷酮。方法用苯甲醛作氨基保护剂，２嗯合成了
环的反应。本文设计了一条新的合成路线，苯甲用醛作为氨基保护剂，环氧氯丙烷氨解后得到１氨使．
基－．．．醇盐酸盐。然后，氢氧化钙作为脱氯３氯２丙用
收稿日期：０－１１２６１－１０
熔点用Ｘ－显微熔点测定仪测定，Ｔ４温度计未校
正；素分析用德国艾乐曼公司ＶｒＥＩ分析仪测元ａｉＬＵｏ
使环氧氯丙烷经氨解、环化两步反应后，生成中间体３乙酰胺基．，．氧丙烷。然后用氮取代氨．１２环基甲酸乙酯和中间体在催化剂存在下反应生成Ｎ取代－．．５乙酰胺甲基－．唑烷酮。结果２嗯
结论反应条件温和，简便易行，合成Ｎ取代－．是・５乙酰胺甲基－．唑烷酮较好的方法。２嚷
析纯，天津市巴斯夫化工有限公司；水乙醇，无分析
纯，西安三浦精细化工厂；乙酸酐，分析纯，成都市联合化工试剂研究所；甲苯，分析纯，成都市科龙化工试剂厂；油醚，析纯，津市化学试剂六厂；石分天二丁
基二月桂酸锡，学纯，海三浦化工有限公司；化上浓盐酸、氨水、氧化钙，浓氢化学纯，西安化学试剂厂；氮取代氨基甲酸乙酯，自制。
４种新化合物；反应总产率可达到５％；ＩＭＲ和元素分析表征了目标化合物的结构。３步０用Ｒ，ＨＮ关键词：环氧氯丙烷；氨基甲酸酯；合成；唑烷酮嗯
文献标识码：Ａ文章编号：００２４２０）１０１０１０．７Ｘ（０８０－７－０４
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西北大学学报（自然科学版）２００８年２月，３第８卷第１，ｅ．２０，ｏ．８Ｎ．期Ｆｂ，０８Ｖ１３，ｏ１ＪｕｎｌｆｏｔｗｓＵｉｒｔＮｔａＳｉｎｅＥｉｏ）ｏｒａｒｅｔｎｖｓｙ（ａｒｌｃｃｄｉｏＮｈｅｉｕｅｔｎ
１２仪．器
性，是一种极具临床应用价值的新型抗菌药Ｉ。『
利奈唑酮属于Ｎ取代－．．５乙酰胺甲基－．唑烷２嗯
酮类化合物，该类化合物以往的合成路线长，共计需
要８步反应，涉及到许多复杂、贵的试剂，保护，８Ｃ，以丁基锂为催化剂合成嗯唑烷酮
方法。
甲氧西林金葡菌（ＲＡ、甲氧西林表皮葡萄球ＭＳ）耐
菌（Ｓ、青霉素肺炎链球菌（ＲＰ）及耐万ＭＲＥ）耐ＰＳ、
１实验部分
１１试．剂
古霉素的肠球菌（Ｒ）Ｊ给临床治疗造成了很ＶＥ¨ ，
大的困难。因此，制新型抗耐药性细菌药物成为研药物化学家共同关注的热点。嗯唑烷酮抗菌剂用于治疗耐多种药物的革兰阳性菌的结核杆菌感染，显示出极好的前景，目前已成为一类新型抗菌剂－。ｏｊ其代表性化合物利奈唑酮（ｉｅｏｄ更是一种性能Ｌｎｚｌ）ｉ优越的抗菌剂，有全新且独特的抗菌作用机制，具抵制细菌蛋白质合成的最早阶段，少出现交叉耐药很苯甲醛，析纯，津登丰化学品有限公司；分天环氧氯丙烷，析纯，津市化学试剂一厂；Ｎ二甲分天Ｎ，．基甲酰胺，析纯，都市科龙化工试剂厂；乙胺，分成三分析纯，天津市巴斯夫化工有限公司；酸乙酯，乙分