一种盐酸多西环素可溶性粉及其制备方法[发明专利]

(19)中华人民共和国国家知识产权局
(12)发明专利申请
(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201910482869.7
(22)申请日 2019.06.04
(71)申请人 河南健恒动物药业有限公司
地址 451450 河南省郑州市中牟县黄店镇
中贺路西侧(黄店村东头)
(72)发明人 朱红标　王申锋　赵文刚　
(74)专利代理机构 成都弘毅天承知识产权代理
有限公司 51230
代理人 轩勇丽
(51)Int.Cl.
A61K 9/14(2006.01)
A61K 47/38(2006.01)
A61K 47/20(2006.01)
A61K 47/12(2006.01)
A61K 47/18(2006.01)
A61K 47/22(2006.01)A61K 31/65(2006.01)A61P 31/04(2006.01)A61P 11/00(2006.01)
(54)发明名称
一种盐酸多西环素可溶性粉及其制备方法
(57)摘要
本发明提供了一种盐酸多西环素可溶性粉，
以各组分总质量为100％计，所述盐酸多西环素
可溶性粉由以下组分组成：盐酸多西环素10％，
缓释剂28-34％，络合剂1-3％，抗氧剂4-9％，余
量为无水葡萄糖。

所述盐酸多西环素可溶性粉的
稳定性较高，盐酸多西环素有效含量降低缓慢，
有效延长了药物失效时间。

权利要求书2页 说明书5页CN 110075068 A 2019.08.02
C N 110075068
A
1.一种盐酸多西环素可溶性粉，其特征在于，以各组分总质量为100％计，所述盐酸多西环素可溶性粉由以下组分组成：
2.根据权利要求1所述的盐酸多西环素可溶性粉，其特征在于，所述盐酸多西环素可溶性粉由以下组分组成：
3.根据权利要求1或2所述的盐酸多西环素可溶性粉，其特征在于，所述缓释剂为羟丙甲基纤维素、羧甲基纤维素、苯二甲酸醋酸纤维素、琥珀酸乙酸纤维素中的一种或几种。

4.根据权利要求3所述的盐酸多西环素可溶性粉，其特征在于，所述缓释剂为羧甲基纤维素和苯二甲酸醋酸纤维素的组合。

5.根据权利要求4所述的盐酸多西环素可溶性粉，其特征在于，所述羧甲基纤维素和苯二甲酸醋酸纤维素的比例为1:2.5-3。

6.根据权利要求1或2所述的盐酸多西环素可溶性粉，其特征在于，所述络合剂为二巯基丙醇、巯基乙胺、酒石酸、草酸、三乙醇胺中的一种或几种。

7.根据权利要求1或2所述的盐酸多西环素可溶性粉，其特征在于，所述抗氧剂为维生素B、维生素E、β-胡萝卜素中的一种或几种。

8.根据权利要求7所述的盐酸多西环素可溶性粉，其特征在于，所述抗氧剂为维生素E。

9.根据权利要求1-8任一项所述的盐酸多西环素可溶性粉的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：
(1)用乙醇溶解所述缓释剂，得到溶液A；
(2)用水溶解所述盐酸多西环素，边搅拌边加入所述络合剂、所述抗氧剂、所述溶液A，混合均匀得到溶液B；
(3)对所述溶液B进行喷雾干燥，得到粉料；
(4)将所述粉料与所述无水葡萄糖混合均匀，过筛，得到所述盐酸多西环素可溶性粉。

10.根据权利要求9所述的盐酸多西环素可溶性粉的制备方法，其特征在于，步骤(4)中，采用80目筛。

一种盐酸多西环素可溶性粉及其制备方法
技术领域
[0001]本发明属于兽药制剂领域，具体涉及一种盐酸多西环素可溶性粉及其制备方法。

背景技术
[0002]盐酸多西环素，又名强力霉素，其性状为淡黄色或黄色结晶性粉末，臭，味苦，在水中或甲醇中易溶，在乙醇或丙酮中微溶，在氯仿中不溶。

盐酸多西环素是第二代半合成的四环素类衍生物，是一种优良的兽用光谱抗生素，对革兰氏阴性菌、革兰氏阳氏菌、螺旋体、立克次体、衣原体、支原体等致病菌均有较强的抑制作用，被广泛用于敏感菌所致的畜禽细菌性疾病的治疗，主要用于治疗敏感菌引起的呼吸道、泌尿道及胆道感染。

[0003]目前市场上主要有盐酸多西环素预混剂、溶液剂、可溶性粉剂、注射剂等。

基于给药方便方面的考虑，盐酸多西环素可溶性粉的研究备受重视。

一般情况下，盐酸多西环素可溶性粉由多西环素和葡萄糖混合而得，但这样的盐酸多西环素可溶性粉兑水使用时由于稳定性较差会导致有效含量减低甚至失效的问题。

一方面，盐酸多西环素在储运及用药过程中，在光照和酸碱的作用下，可能会产生异构体；另一方面，盐酸多西环素易与水中的金属离子发生络合反应，而生成的络合物难以吸收；再一方面，盐酸多西环素结构中含有酚羟基、烯醇基和酰胺基等易氧化水解基团，导致盐酸多西环素在加热或在溶液中容易氧化分解。

以上三方面均会导致盐酸多西环素有效含量降低，治疗效果差。

[0004]由此可见，现有技术中对盐酸多西环素可溶性粉的稳定性的研究并不能说是充分的，还需要进一步提高。

发明内容
[0005]发明要解决的问题
[0006]针对现有技术中存在的由于自身稳定性差、易水解、见光热易氧化分解等因素导致盐酸多西环素有效含量降低甚至失效的问题，本发明提供了一种盐酸多西环素可溶性粉及其制备方法。

[0007]用于解决问题的方案
[0008]本发明提供了一种盐酸多西环素可溶性粉，以各组分总质量为100％计，所述盐酸多西环素可溶性粉由以下组分组成：
[0009]
[0010]根据本发明所述的盐酸多西环素可溶性粉，优选的，所述盐酸多西环素可溶性粉由以下组分组成：
[0011]
[0012]根据本发明所述的盐酸多西环素可溶性粉，所述缓释剂为羟丙甲基纤维素、羧甲基纤维素、苯二甲酸醋酸纤维素、琥珀酸乙酸纤维素中的一种或几种。

所述缓释剂能包覆所述盐酸多西环素，改善所述盐酸多西环素可溶性粉的适口性，提高畜禽的服药顺从性。

优选的，所述缓释剂为羧甲基纤维素和苯二甲酸醋酸纤维素的组合。

优选的，所述羧甲基纤维素和苯二甲酸醋酸纤维素的比例为1:2.5-3。

[0013]根据本发明所述的盐酸多西环素可溶性粉，所述络合剂为二巯基丙醇、巯基乙胺、酒石酸、草酸、三乙醇胺中的一种或几种。

所述络合剂能与水中的金属离子络合，从而抑制盐酸多西环素与水中金属离子的络合，提高所述盐酸多西环素可溶性粉的有效含药量。

[0014]根据本发明所述的盐酸多西环素可溶性粉，所述抗氧剂为维生素B、维生素E、β-胡萝卜素中的一种或几种。

所述抗氧剂能有效减少盐酸多西环素的氧化失效，提高所述盐酸多西环素可溶性粉的稳定性，延长药物失效时间。

优选的，所述抗氧剂为维生素E。

[0015]另外，本发明还提供了一种根据以上所述的盐酸多西环素可溶性粉的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：
[0016](1)用乙醇溶解所述缓释剂，得到溶液A；
[0017](2)用水溶解所述盐酸多西环素，边搅拌边加入所述络合剂、所述抗氧剂、所述溶液A，混合均匀得到溶液B；
[0018](3)对所述溶液B进行喷雾干燥，得到粉料；
[0019](4)将所述粉料与所述无水葡萄糖混合均匀，过筛，得到所述盐酸多西环素可溶性粉。

[0020]根据本发明所述的盐酸多西环素可溶性粉的制备方法，其中，步骤(4)中，采用80目筛。

[0021]发明的效果
[0022](1)本发明所提供的盐酸多西环素可溶性粉，通过缓释剂、络合剂和抗氧剂的综合利用，大大提高了所述盐酸多西环素可溶性粉的化学稳定性，延长了药物失效的时间；[0023](2)本发明所提供的盐酸多西环素可溶性粉，利用缓释剂的包覆性及在小肠中的定向缓释作用，增加盐酸多西环素的利用率，提高药效；而且适口性好，避免了盐酸多西环素的苦味引起的用药顺从性不高的问题，保证畜禽稳定用药量；
[0024](3)本发明所提供的盐酸多西环素可溶性粉可以通过混饮、混饲的形式给药，方便
[0025](4)本发明所提供的盐酸多西环素可溶性粉制备方法简单，方便大规模工业化生产。

具体实施方式
[0026]下面将结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述，但是本领域技术人员将会理解，下列实施例仅用于说明本发明，而不应视为限定本发明的范围。

[0027]实施例
[0028](1)按照表1中实施例1-4所示的各组分质量百分比进行称量，用乙醇溶解所述缓释剂，得到溶液A；
[0029](2)用水溶解所述盐酸多西环素，边搅拌边加入所述金属络合剂、所述抗氧剂、所述溶液A，混合均匀得到溶液B；
[0030](3)对所述溶液B进行喷雾干燥，得到粉料；
[0031](4)将所述粉料与所述无水葡萄糖混合均匀，过80目筛，得到所述盐酸多西环素可溶性粉。

[0032]表1实施例1-4的盐酸多西环素可溶性粉各组分配比
[0034]药效证明试验
[0035]采用如下所述的药效证明试验分别测试各组在无效数、有效数、治愈数、治愈率等方面的评价指标。

[0036]试验动物：选用28日龄体重相近且患有呼吸道感染疾病的肉鸡，肉鸡全群出现呼噜、张口喘鸣、甩鼻流泪、不愿走动等症状。

随机分组，每组20只。

[0037]试验分组：第1组为实施例1制得的盐酸多西环素可溶性粉组，300mg兑水1L饮用；[0038]第2组为实施例2制得的盐酸多西环素可溶性粉组，兑水饮用，300mg兑水1L饮用；[0039]第3组为实施例3制得的盐酸多西环素可溶性粉组，兑水饮用，300mg兑水1L饮用；[0040]第4组为实施例4制得的盐酸多西环素可溶性粉组，兑水饮用，300mg兑水1L饮用；[0041]第5组为10％盐酸多西环素可溶性粉组(该盐酸多西环素可溶性粉由10％的盐酸
多西环素和90％的无水葡萄糖组成)，300mg兑水1L饮用；
[0042]第6组为感染不给药组，作为阳性对照组。

[0043]给药方式：第1-5组按设计浓度自由饮水，给药3天。

[0044]药效评价：无效指的是患病症状无明显改变，保持治疗前的症状；有效指的是部分或全部症状有所改善，优于治疗前的效果；治愈指的是全部症状消失，彻底恢复健康，其数据包含在有效数据中。

[0045]试验结果：
[0046]表2各项药效评价指标
[0047]
组别无效数有效数治愈数治愈率(％) 11191785
21191890
30201995
402020100
55151470
620000
[0048]由以上结果可以看出，本发明的实施例1-4的盐酸多西环素可溶性粉对鸡呼吸道感染疾病的治愈率可达85％以上，用药期间，患病鸡没有任何不良或异常行为表现，采食饮水正常，说明本发明所提供的盐酸多西环素可溶性粉稳定高效、适口性好，生物利用度较高。