药物制剂处方设计

药物制剂处方设计中国药科大学药剂学教研室
周建平
一、药物制剂处方设计前工作
1.处方前工作（简称）
1）资料收集（化学、物理和生物学性质等）
2）部分前期研究工作（药-药、药-辅料相互作用等）☆意义：
1）为选择最佳剂型、处方工艺和质量控制提供依据2）是开发安全、有效、稳定的药物制剂的基础
2. 主要方法
文献检索：光盘、网络、期刊、专利等（关键词（Keyword Search）检索）
（特征编号（Rxlist-ID）检索）
•分析方法研究：UV、HPLC、TLC、GC、MS、HPLC-MS等
•理化性质的测定（主要对全新化合物）
4. 分析方法研究
☆（与稳定性同步，省时）
•定性分析：显色、沉淀、色谱等（一般应有2种方法）
•定量分析：容量、仪器分析（常用）
•有关物质：TLC、HPLC、GC等
•晶型（X-衍射、热分析、IR等）
5. 药物理化性质的测定
1）溶解度和pKa（不同溶剂中）
•在pH1~7范围内，溶解度（水、0.9%氯化钠、0.1mol/L盐酸、pH7.4的磷酸盐缓冲液等）<1%可能出现吸收问题；特性溶出速率
>1mg/cm2min，吸收一般不受限（分子或部分离子型药物才能吸收）
•对弱酸或弱碱性药物，介质pH影响其溶解度以及分子与离子比例（药物吸收一般以分子型为主）Handerson-Hasselbach公式：
pH=pKa+log[A-]/[HA]（弱酸性药物）
pH=pKa+log[B]/[BH+]（弱碱性药物）
令：溶液中药物总浓度为S，分子型药物浓度为S
则：pH=pKa+log(S-S
)/S0（弱酸性药物）
pH=pKa+log S0/ (S-S0) （弱碱性药物）
从方程中可大致认为，pH每改变1 个单位，药物溶解度将有10倍的改变。

药物溶液沉淀pH的计算：
如：磺胺嘧啶（弱酸）的pKa=6.48，特性溶解度S0=3.07×10-4mol/L，小针浓度为20%（g/ml），通常稀释成1%（即4.0×10-2mol/L）后静脉滴注，输液pH 应保持在多少才能保持输液澄明？
pH=pKa+log(S-S0)/S0=8.59（以上）
因此，调节pH可极大地改变弱酸和弱碱型药物的溶解度，从而影响到药物剂型和制剂的设计和选择，药物的吸收，但对药物的稳定性、刺激性及临床应用（如口味）等应同时考虑
增加溶解度的方法
•调节pH （成盐）
•复合溶剂（潜溶性）
•助溶（形成络合、复合物）
•增溶（小分子和聚合物胶束）
•固体分散物和包合物（环糊精即CD）等
2）分配系数
☆（P，亲水亲油特征值）→1（最易透过生物膜吸收）P=油相中药物浓度/水相中药物浓度（常见辛醇/水）•最方便的测定方法：用一定量有机溶剂萃取饱和水溶液的药物后测定有机相中的药物量，计算（P=油中药量/水中药量）
但由于不同文献中采用的有机相及测定方法可能不同，对分配系数的数值影响较大，应科学分析、对待
3）熔点和多晶型
•熔点：药物的特性参数，有关其纯度，且对某些剂型和制剂的设计具有指导意义（如透皮制剂、低熔点物质的制备工艺等）
对一般（有机）药物而言：
若mp↑，溶解性↓，但有利于药物的加工和稳定性
若mp↓，溶解性和透过性↑，加工和稳定性↓
•多晶型（polymorphism）：晶格内分子排列形式不同（溶解后即消失）。

如L型长链分子至少存在两种排列晶癖（或晶形）：外观形态
基本分类：稳定型、亚稳定型和无定形
能态：从低→高；稳定性：高→低
溶解度：从低→高；吸收性：从低→高
假晶型：溶剂化作用产生的新的晶型，称之
溶解性次序：有机溶剂化药物>无水物>水合物
•晶型的转变（在一定条件下）
鉴于自然界的能量最低原理：高能态→低能态物质且在一定条件下：低能态→高能态物质
多晶型药物的转变存在：单变性和互变性
无味氯霉素多晶型转换示意图
制备多晶型的常用方法：
1）药物用不同溶剂溶解→结晶（温度、浓度有影响）如：吲哚美辛在乙醇、苯和乙醚中形成不同晶型
2）加热熔融后，控制冷却速度
如：可可豆脂有4种晶型，栓剂制备时应特别注意
3）加入晶种
总之：理论上，如果某一化合物旧一可以形成晶格结构，在一定条件下，可以制备得到该化合物的任一晶型。

但事实上许多高能态晶型结构极不稳定，在室温条件下快速转变为稳定晶型，因此，只有那些在室温下能稳定存在的晶型具有临床使用意义。

为什么药物合成追求稳定晶型，而药剂制剂却常追求高能态晶型？
•多晶型对药物制剂可能产生一系列问题，可能导致药物制剂的外观、稳定性、有效性等发生改变。

如：
a）软膏剂中的结晶的变化和形成
b）混悬剂结晶的长大和转型
c）溶液剂中稳定态结晶的沉淀析出
d）固体制备工艺、条件可影响药物晶型的改变（研磨、干燥温度、湿法制粒的溶剂等）
•无味氯霉素湿颗粒在80℃以上干燥形成无效型（A型）
•胰岛素锌混悬剂（含无定型和稳定型结晶）→速效和长效
•氟氢泼尼松植入剂稳态型吸收速率较低（改变作用速度）
•无定型青霉素G稳定性较结晶型差
•那格列奈不同结晶→粉体粘性、流动性差异→粘冲、可压性→崩解、溶出
多晶型测定方法
a）溶出速度法：亚稳态>稳态
b）差示热分析法（DTA）和差示扫描量热法（DSC）根据吸（放）热峰大小、位置的差异分析
•热重法：以加热过程中的重量变化情况分析
c）X-衍射法：衍射谱差异（晶格能差异造成）
d）IR光谱法：晶格能差异造成
e）热台显微观察法：外观、折射的变化
4）吸湿性（与环境湿度有关）
大多数易吸湿性药物，在30~45%RH条件下贮藏，其含水量较稳定，对极易吸湿的药物或制剂可采用包装或包衣等方法加以解决
☆临界相对湿度（CRH）
5）粉体学性质
主要包括：外观形状、粒度及其分布、密度、流动性润、湿性和可压性等
6. 药物稳定性研究
药物制剂的有效期一般要求2年以上（流通所需），影响稳定性的因素主要包括：处方（辅料）、工艺和包装（条件）、环境（热、氧、光、水分、pH等）。

常采用加速试验方法（中国药典规定）
•固体制剂稳定性>液体制剂
•干法制粒>湿法制粒工艺
•包衣制剂>未包衣制剂
•可采用包装改善环境因素的影响（双铝>铝塑包装）
7. 药物配伍研究
辅料对药物的配伍变化应考虑：
物理、化学和疗效等方面
•固体制剂常采用：混合放置于恶劣环境中（高湿、高温、强光等）一段时间后测定（DAT、DSC、IR）•液体制剂（含不同附加剂）常采用：不同pH、含氧和无氧、金属离子、热等条件下加速试验
8. 药物的生物学特征与处方前工作1）药物的吸收、分布、代谢与排泄
大多数药物吸收属于被动吸收；代谢一般属于一级动力学模型；
•主动吸收药物的口服缓控释如何设计（胃内滞留）•药物的“首过效应”（肝脏、胃肠道等）
•溶解度大吸收较快，分子型>离子型，油水分配系数→1（最好）
2）药物的药动学参数（AUC、ka、ke、Tmax和Cmax）
•T
（对缓控释制剂的设计有指导意义）
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•生物学影响因素（特别是年龄及不同人群，生理及病理等）
3）制剂的初步评价
•体外溶出（介质等条件的选择、质控标准的合理性等）•动物试验（体外、体内等）
•体内外相关性初步评价等
二、优化设计
1.最佳化程序：
一般采用：适当预试—→优化技术—→优化设计2.特点：
1）省时、降低成本
2）提高最佳产品设计的可靠性
3）提高和保证最终产品的质量
3.主要方法：
1）优化参数（限制和非限制性）
如：崩解（15min，处方）和硬度（>3kgf，工艺）优化设计目的：相互制约特性的有效协调，既能获得最佳处方设计要求又能在一定的限制条件下制成制剂。

2）正交设计（多因素、多水平）
3）均匀设计（次数少、数据少）
4）单纯形优化法（多因素优化法）
注意事项
☆处方和工艺的重现性（小试→中试→大生产）
☆GMP原则：研究处方——生产处方应完全一致
1）研究处方应及时中试放大（一般>10000个单位剂量）2）稳定性试验和生物利用度应采用中试放大样品
3）若处方需微调（辅料种类不变），原则上应备案•可能原因：辅料批号差异；辅料厂家变更；生产机械、种类不同；环境条件差异等。

三、新药审评中易出现的问题
1.立项依据
•剂型依据（口服、注射、外用等）
•剂量依据（缓控释、透皮贴剂、靶向等）
•处方依据（包衣、溶出度、释放度等）
•工艺依据（湿法、干法制粒、直接压片等）
2. 资料的整理与撰写
•格式化要求：处方工艺、成分分析、典型处方筛选、辅料来源、参考文献等
•工艺参数：温度、时间、得率、冻干曲线等•配伍试验：水针和粉针（根据临床使用要求）•活性炭用量、灭菌前后质量评价等
3. 原始资料
☆（无适量、应定量、数据应齐全如θ角）•试验方案的总体设计思路
•原辅料来源、批号、数量及有关证明材料
•时间→分析、稳定性、重复工艺操作、称量、签名等
4. 稳定性
☆一旦处方及工艺基本确定，应先行抢时间
•多晶型（那格列奈等新药）→处方、工艺
•指纹图谱（中药注射剂等）→技术壁垒、工艺
•溶出度、释放度（固体分散体老化，HPMC吸水等）•物理性状（外观色泽，沉淀、沉降和破乳，片剂起泡，胶囊吸水或失水等）
•有关物质（中间体、降解产物、特殊物质等）
5. 辅料
•非药用（应少量、常规）：SLS、防腐剂、色素等
•型号：MCC、PVP、HPMC等
•质量：不同厂家、分子量分布、批间和批内稳定性、贮存时间、含水量、干扰吸收等（包括如：胶囊壳等）•相互作用：药物-辅料、辅料-辅料、辅料与制备条件等
6. 体内和临床试验
☆生物利用度：药物入血的速度和程度
☆生物等效性：AUC、Tmax、Cmax等参数
☆体内外相关性（吸收速率和释药速率）等•动物与人体无绝对相关性（特别是DDS）
•口服较严格；注射剂仿制不需要；内源性物质可免做
四、缓控释制剂质量控制•（1）释放度研究
•（2）体内外相关性研究•（3）生产重现性控制•（4）缓控释药品的仿制
药用新辅料
•纤微素衍生物：HPMC、HPMCP、HPMCAS、CCNa、l-HPC等。

•淀粉衍生物：预胶化淀粉、CMS-Na、HPS、CD及其衍生物等。

•表面活性剂：Poloxamer(Poluronic)、磷脂等
•其它：Carbopol、PVPP、PEG、果胶钙、海藻酸盐等•生物降解材料：壳聚糖、PLA、聚碳酯、聚AA等
新机械及新设备
1.固体制剂：
1）气流粉碎设备；2）流化干燥、制粒、包衣设备；3）三维混合设备；4）挤出、切割、造粒设备
5）胶囊分次充填和粉末直接压片设备等
2.液体制剂：
1）喷雾干燥、冷冻设备；2）旋转灭菌设备；
3）高压均质、探头超声分散设备；4）微波干燥、封口设备等3.其他设备：
1）在线检测设备（如计算机程控设备等）
2）联动化、自动化生产线等。