磁共振新技术在阿尔茨海默病研究中的应用

磁共振新技术在阿尔茨海默病研究中的应用
张芳;余永强
【摘要】阿尔茨海默病(AD),又称老年性痴呆,随着年龄的增长和人口的老龄化,发病率呈增高趋势.近年来,随着磁共振在临床的广泛应用,扩散加权成像、扩散张量成像、质子磁共振波谱成像、β-淀粉样蛋白的MR检测等在早期诊断AD上的优势逐步体现.就MR新技术在AD诊断中的价值予以综述.
【期刊名称】《国际医学放射学杂志》
【年(卷),期】2010(033)001
【总页数】5页(P10-13,37)
【关键词】阿尔茨海默病;扩散张量成像;质子磁共振波谱;β-淀粉样蛋白;磁共振成像;体素;形态学分析
【作者】张芳;余永强
【作者单位】230022合肥,安徽医科大学第一附属医院放射科;230022合肥,安徽医科大学第一附属医院放射科
【正文语种】中文
1 概述
阿尔茨海默病（Alzheimer disease，AD）是以进行性痴呆为主要临床表现的大脑变性疾病。

病变开始于内嗅过渡区，随着病变的进展，晚期广泛累及额叶、顶叶及颞叶。

细胞外老年斑、神经原纤维缠结和神经毡细丝的形成是其主要病理改变。

根据老年斑、神经原纤维缠结和神经毡细丝数量及分布的不同，AD分为Ⅰ～Ⅵ级，即Braak分级[1]，这有助于人们更深入地认识AD的病因和发病机制，但同时也
应明确，AD的发展是一个渐进性的过程，其每个阶段的划分并没有严格的界限。

正常老化、轻度认知障碍（mild cognitive impairment，MCI)和老年性痴呆是
老年人中出现的不同程度的认知功能减退状态。

记忆力减退和认知功能障碍是正常老化中不可避免的。

对于MCI病人而言，记忆损害是最突出的表现，但还未达到
临床痴呆的程度。

MCI概念的提出和对其进行的深入研究对指导痴呆的早期诊断
和治疗干预具有重要意义。

痴呆主要有两大类：①老年性痴呆,主要指AD和阿尔茨海默型老年性痴呆，现统
称AD。

②血管性痴呆(vascular dementia，VD),有多种类型，如多发梗死性痴呆(MID)、皮质下动脉硬化性脑病(Binswanger病)、脑淀粉样血管病变、脑低灌注
状态所致的痴呆(继发于心跳停止或严重低血压)、单纯梗死性痴呆以及出血性痴呆。

其中以多发梗死性痴呆最常见。

还有一类是混合性痴呆(mixture dementia，MD)：指既有老年性痴呆，又有血管性痴呆或其他类型痴呆。

AD和VD占痴呆病例中的绝大多数。

以往临床上对痴呆的诊断主要根据临床表现、神经心理学检查和实验室检查。

随着影像学技术的发展，MRI能够在病人出现临床症状前监测出大脑变性区域物质的
代谢异常、血流量的改变等，这些早期的病理生理改变是传统的诊断方法所不能或极少监测到的。

MRI已逐渐成为早期诊断AD的一种不可或缺的方法。

2 扩散加权成像(diffusion weighted imaging，DWI）
2.1 DWI的成像特点 DWI是反映水分子微观运动的成像方法。

在病理情况下，组织的扩散系数会发生变化，这种变化构成了扩散成像的病理生理基础。

在活体中，扩散成像与分子所处的空间几何结构有关，它不但对扩散敏感，也对呼吸、脉搏活动、脑脊液搏动等生理活动敏感，因而用表观扩散系数（apparent diffusion
coefficient，ADC）来表示活体中测到的扩散量。

2.2 DWI在AD研究中的应用 DWI可以反映神经变性疾病中神经组织显微结构的变性。

Fayed等[2]对119例符合MCI的病人进行了平均长达29个月的跟踪研究，结果发现，路易体痴呆（Lewy body dementia，LBD）病人和MCI病人的右侧海马区ADC值存在显著差别。

研究者认为，LBD病人右侧海马区的高ADC值可
以用来与MCI鉴别。

MCI被认为是AD的早期表现，MCI人群中每年5%～27%转化为AD。

为探讨易进展为AD的MCI病人的特征，Kantarci等[3]研究发现海
马区水分子的扩散率和MCI发展为AD的可能性密切关联，海马区扩散率高的病
人发展为AD的可能性更大。

Yoshiura等[4]对AD病人和额颞叶失智症（frontotemporal dementia，FTD)病人研究发现，AD病人内侧颞叶损害，FTD 病人额叶损害，DWI的定位与病理改变吻合。

皮质下水分子扩散速率与皮质损害
密切相关。

Yoshiura等[4]后来将皮质下白质体素的扩散变化映射到皮质上，明确了皮质下白质病损区域的空间分布，直观地在三维图上观察到AD病人内侧颞叶的水分子扩散速率明显高于病变较少累及的中心周围区，内侧颞叶损害的严重程度和病人的简易智能状态检测（mini mental state examination，MMSE）评分间存在相关性。

AD病人这种皮质下白质信号异常的表现，是由瓦勒氏变性引起的，可以通过ADC值的不同反映出来。

但是DWI只有ADC一个量值用来描述扩散，不能反映各个方向上水分子扩散的情况和神经纤维白质束成像，DTI的应用可以弥补这个不足，可更准确地反映AD病人早期的病变。

3 扩散张量成像（diffusion tensor imaging，DTI）
3.1 DTI的成像特点 DTI是在DWI的基础上在6～55个线性方向或更多方向上施加扩散敏感梯度而获取的图像，每一方向上均使用相同的b值（通常为1 000
s/mm2），计算出各个方向上的扩散张量。

DTI和DWI的不同点在于DTI突出强调水分子扩散的各向异性，通过不同方向的扩散权重来反映所有方向上完整的扩散
信息，从而显示脑白质纤维束的走行，并观察白质纤维束的空间方向性和完整性。

DTI是通过测量各个方向上水分子扩散以及由此产生的神经纤维束成像来评价生物组织结构和病理生理状态。

主要参数有：平均扩散率（mean diffusivity，MD），主要反映扩散运动的快慢而忽略扩散各向异性。

各向异性分数（fractional anisotropy，FA）或称为部分各向异性，反映扩散各向异性占整个扩散张量的比值。

其他还有相对各向异性（relative anisotropy，RA）、容积比（volume rate，VR），均代表水分子扩散运动各向异性大小的参数。

现在还可以用示踪技术三维
显示白质纤维束的走行，即扩散示踪图，通过第一个体素主本征向量的方向寻找下一个与其最接近的体素，将这些体素连接起来而获得扩散张量纤维束成像（diffusion tensor tractography,DTT）。

3.2 DTI在AD研究中的应用常规MRI可清楚显示痴呆中脑萎缩的程度和部位，
但不能提供白质纤维的一致性、完整性等微观变化信息，DTI的应用可为痴呆的研究提供更多信息。

AD相关的脑白质异常呈不均匀分布，选择性地累及与相关皮质相联系的区域（胼胝体、扣带束及颞额叶白质等），其他白质区域则相对完整[6-7]。

Wang等[8]用DTI对MCI病人和正常对照组分别进行了FA值、ADC值的测量，还测量了皮质厚度，结果发现MCI病人额叶、颞叶和胼胝体处白质的FA值
降低，ADC值升高。

DTI和测量皮质厚度的方法结合起来，可以用来鉴别MCI和正常脑老化。

Gouw等[9]从11例AD病人和7例正常对照者的FLAIR成像上，
在正常脑白质区和脑白质高信号区选取了104个感兴趣区，在DTI上分别测量了ADC值、FA值，并结合尸检病理，发现AD病人和正常脑老化者其脑白质高信号区各个测量值的差异都有统计学意义，信号测量值异常增高的区域和病理的改变相符。

Nakata等[10]对AD病人的后扣带回纤维束研究发现，AD病人后扣带回纤
维束MD值明显高于正常组，FA值明显低于正常组，提示AD病变组织脑白质水分子运动和组织各向异性均受限制。

其研究结果与神经病理学数据吻合，即AD病
人脑白质中的髓鞘、轴索和少突神经胶质细胞部分被损坏。

因此，测量MD和FA 值可以用于监测AD病人的疗效、反映病情的进展。

Ringman等[11]研究发现，
在家族性AD基因携带者出现临床症状之前，脑白质区的FA值就已经下降，在早期家族性AD病人中，穹窿柱的FA值明显降低，提示FA值测量对早期诊断散发
的AD人群有指导意义。

Stricker等[12]用DTI结合全脑结构分析的TBSS （tractbased spatial statistics）方法和感兴趣区（ROI）测量法验证AD逆变假设，对16例AD病人和14例健康老年人进行了对照研究，与健康对照者相比，AD病人髓鞘化晚的白质通路（下纵束、上纵束）FA值明显降低，这和全脑结构
分析得出的结果吻合。

AD病人髓鞘的不完整导致更大的径向扩散及FA值降低。

了解AD病人这种脑白质显微结构改变，将常规MRI和DTI结合起来，可以更早
明确神经变性，从而早期诊断AD及对高危人群进行干预。

4 磁共振波谱（magnetic resonance spectroscopy，MRS）
4.1 MRS成像的特点 MRS通过定量检测脑内特定化合物浓度而反映局部代谢状况和生化指标，常用1H-MRS进行检测。

用于测定的代谢产物有N-乙酰天门冬氨酸(NAA)、肌酸(Cr)、磷酸肌酸(PCr)、胆碱(Cho)、乳酸(Lac)、脂质(Lip)、肌醇(mI)、谷氨酸(Glu)、谷氨酰胺(Gln)和γ-氨基丁酸(GABA)等。

4.2 MRS在AD研究中的应用有研究表明，1HMRS有助于区分AD和MCI，观
察疾病的进展以及监测药物的疗效[13-14]。

Wang等[14]对AD和VD病人对照
研究发现，在部分后扣带回上，AD和VD组的NAA/Cr明显低于正常对照组，但AD组和VD组间无明显差异，NAA/Cr和MMSE评分呈正相关，与认知量表（ADAS-cog）评分呈负相关。

Jessen等[15]研究了98例AD、32例非AD型的痴呆病人和136例MCI病人的左内侧颞叶，结果显示AD组与正常对照组和MCI 组相比，NAA显著减低。

Wang等[16]对AD病人、MCI病人和正常对照组各16例研究发现，3个受试组海马区NAA/Cr、mI/Cr和mI/NAA有显著差别，而后
扣带回区mI/NAA AD组和MCI组、对照组有显著差别。

AD组和MCI组的
mI/NAA和MMSE评分显著相关。

研究者认为海马和后扣带回的mI/NAA可以
用来鉴别AD和MCI，而且mI/NAA和认知能力的下降密切相关。

5 动脉自旋标记技术的成像特点及其在AD研究中的应用
动脉自旋标记（arterial spin labeling，ASL)是用磁化标记的血液作为内源性对比剂，对组织灌注进行定量测量。

Dai等[17]用ASL测量了AD、MCI病人和正常对照者的局部相对脑血流量（rCBF），结果发现，AD和MCI组与正常对照组相比，左顶叶、左外侧额叶、左颞叶上部及左前额叶皮质的rCBF值降低；AD病人和正
常对照组相比，右扣带回前部的rCBF值增加。

研究者认为，rCBF值的增加和降
低可以反映病人从正常认知状态发展为AD的动态病理过程，且rCBF值的增加反映了早期AD病人细胞和血管的代偿过程。

Du等[18]使用ASL技术通过病例对照研究发现，额颞叶失智症的病人和AD病人相比，扣带回后部和顶叶呈高灌注，认为把血流灌注改变和脑萎缩结合起来，有助于对两者的鉴别。

6 基于体素的形态学在AD研究中的应用
基于体素的形态学 (voxel-based morphometry，VBM)分析方法是目前常用的一种以磁共振成像技术为基础的脑结构分析方法。

该方法以体素(voxel)为基本单位，相对于传统的ROI分析法，VBM把全脑作为一个整体，通过定量计算分析MRI
图像中每个体素的脑灰质或白质密度或体积的变化来评价相应解剖结构的差异，能够较为准确评价脑灰白质形态变化[19-20]。

包括普通和优化(optimized VBM，OVBM)两种方法，前者使用统计参数图软件(statistical parametric mapping，SPM)自带模板，而后者使用以所研究的目标群体为基础而创建的模板，可大大降
低标准化时使用SPM自带模板所带来的误差。

Frisoni等[20]研究发现，AD病人萎缩最明显的区域是左、右侧海马及杏仁核，海马的头、体、尾部均有累及。

颞回、扣带回等也有累及。

AD病人灰质密度明显减低，其灰质密度减低和MMSE评分
密切相关。

Karas等[21]对AD病人和健康对照者进行了研究，结合T1WI和OVBM分析，对全脑的改变和深部大脑结构的萎缩进行了定量分析，发现除了颞叶内侧海马、新皮质的萎缩之外，尾状核头、内侧丘脑和扣带回也有萎缩，体素减少的程度和神经病理的改变程度一致。

Chetelat等[22]用18FDG-PET和MRI结合OVBM对18例轻度AD病人、15名健康对照者的研究发现，在大部分大脑变性的区域，代谢减低程度比萎缩程度明显，尤其是在后扣带回、眶上回、海马旁回等区域。

相比之下，海马代谢减低的程度和萎缩的程度基本相仿。

虽然某些区域PET和MRI对病变显示的程度不同，但反映的大致趋势一致。

正因为AD病人存在广泛的脑灰质密度降低区域，而OVBM能够克服研究对象的图像在标准化过程中产生的变形，可以更全面、客观、自动、准确地体现病人与对照者之间的脑结构差异，特别是AD灰质的减少，具有良好的临床应用前景。

7 β-淀粉样蛋白（Aβ）的MR检测
Aβ是构成老年斑的主要成分，其分子质量约4 ku，是β淀粉样蛋白前体蛋白（amyloid β-protein precursor，APP）的酶解产物，APP的正常水解代谢仅产生少量的Aβ，如果某因素促进APP的异常水解，就会促使Aβ生成异常增加。

Aβ由细胞分泌，在细胞基质沉淀聚积后具有很强的神经毒性作用，是造成AD病人脑内老年斑周边神经元变性死亡的主要原因。

应用MR检测出Aβ为诊断亚临床AD提供了可能。

已有研究证实[23-24]，高场强MR下，不借助对比剂就可以检测到AD转基因小鼠脑内的β淀粉样蛋白斑，表现为低信号。

Bartlett[25]研究发现，19F标记的一种亲淀粉状蛋白刚果红染色复合物，能够穿过AD转基因小鼠的血脑屏障，在MR上检测出Aβ为早期诊断AD提供有效的信息。

Sigurdsson等[26]使用了一种结构和Aβ相似的MR对比剂——Gd-DTPA-K6Aβ 1-30，将T2*加权梯度回波序列MR增强影像和基于体素的形态分析法 (voxel-based analysis，VBA)结合研究发现，较大的β淀粉样蛋
白斑不使用对比剂即可被检测出来，而体积小的、早期的β淀粉样蛋白斑，必须
借助对比剂才能被MR检测出来。

研究者认为直接检测β淀粉样蛋白斑而不使用
对比剂的方法反映了斑块中的铁浓度，成熟的β淀粉样蛋白斑中含铁比较多，分
布也比较集中；而早期的斑块中含铁量相对少一些，分布也比较稀疏。

使用特异MR对比剂可以更早检测出AD中β淀粉样蛋白斑，并且可以对β淀粉样蛋白斑
块精确定量分析，区分早期AD和正常老化中斑块的差异，对AD的早期诊断及干预治疗具有重要意义。

Dhenain等[27]选用了大量的APP/PS1、PS1转基因鼠进
行了比较深入的研究，应用T2*加权梯度回波序列、T2加权快速自旋回波序列，
不使用对比剂，丘脑内β淀粉样蛋白斑较大脑中其他部位更容易被MR检测到，
丘脑β淀粉样蛋白斑较新皮质或海马区范围大，当新皮质或海马区β淀粉样蛋白
斑不能被检测出来时，丘脑β淀粉样蛋白斑仍可以在MRI上显示出来。

研究者认为丘脑β淀粉样蛋白斑能够被MR检测出与斑块内非常密集的铁积聚有关，可能
还与钙在斑块中心沉积密切相关。

以上研究提示，β淀粉样蛋白斑因为能够摄取铁抑或是钙沉积可以通过MR检测出来。

到目前为止，有关β淀粉样蛋白的研究还
只是在AD模型鼠上进行，虽然可以早期诊断AD，但何时能够应用到临床实践中[28]，以及是否需要使用对比剂和对比剂的用量问题，都还需要进一步研究。

8 小结和展望
AD的研究无论是基础、临床还是影像都是比较复杂的。

目前,MRI的脑功能成像
能较为准确地对大脑皮质和白质损害区进行定位，而且能够及时地反映MCI、AD 以及VD等病人大脑中病变区域的早期病理生理变化。

对于明确诊断的AD，DTI、1HMRS、ASL等技术成像都有各自特征性的表现；但对于没有临床症状而后来发展为痴呆的病人，往往需要2种或2种以上的MR技术，结合神经心理学和实验
室检查，进行综合分析才能得出较为准确的痴呆分型。

功能成像和分子成像技术的飞速发展以及研究的不断深入将会为老年性痴呆的研究提供更多、更可靠的信息。

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