白细胞介素— 1基因多态性与侵袭性牙周炎的相关性研究

白细胞介素— 1基因多态性与侵袭性牙周炎的相关性研究
白细胞介素-1（interleukin-1，IL-1）是一个非常重要的炎症细胞因子，它的基因多态性与很多疾病的发生、发展密切相关，因此对于白细胞介素-1基因多态性的研究有助于一些疾病的治疗；目前国内外有关侵袭性牙周炎（aggressiveperiodontitis，AgP）的易感基因多态性的研究主要集中在白细胞介素家族。

本文就IL-1基因与侵袭性牙周炎的相关性研究作一综述。

标签：白细胞介素-1；侵袭性牙周炎；多态性
牙周炎是发生在牙齿支持组织上的一种复杂的炎症性疾病，在人群中较普遍被认为是成年人失牙的最主要原因，侵袭性牙周炎是发生于全身健康者的不同于慢性牙周炎的一类进展迅速、有家族聚集性的牙周炎。

AgP表现为牙周组织的快速破坏，即牙周附着快速丧失，牙槽骨迅速吸收，并且破坏程度与局部因子的刺激强度不协调，导致牙槽骨严重吸收，最后牙齿脱落；而近几年人们对IL-1的分子结构和功能有了进一步的研究，发现IL-1基因具有多态性，其基因多态性可能影响IL-1基因的转录和表达，并与侵袭性牙周炎密切相关。

本文就白细胞介素- 1基因多态性与侵袭性牙周炎的相关性研究进行综述。

侵袭性牙周炎包括局限型侵袭性牙周炎（localized aggressive periodonti-tis，LAP）和广泛型侵袭性牙周炎（generalized aggressive periodontitis，GAP），其临床特征是患者年纪较轻，牙石等刺激物不多，炎症不明显，但牙周有重度破坏。

由于病原菌、菌斑因素均不能很好地解释侵袭性牙周炎的发病个体差异性，推测其可能与遗传因素相关。

细胞因子基因多态性可影响个体细胞因子的产生水平和反应强度，与多种人类疾病的发生、发展有关。

基因多态性是指在一个生物群体中，同时和经常存在两种或多种不连续的变异型或基因型（genotype）或等位基因（allele）。

通常分为3大类：DNA 片段长度多态性、DNA 重复序列多态性、单核苷酸多态性。

单核苷酸多态性（SNP）是目倍受关注的一类多态性，基因多态性的研究对于遗传病具有双重意义。

对于侵袭性牙周炎来讲，白细胞介素（In terleuk in）与AgP 相关性的基因多态性成为了研究热点。

1、IL-1的基因结构与生物学活性
IL-1家族由三种同源性蛋白质组成：IL-1α、IL-1β和IL-1受体拮抗剂（IL-1 receptor antagonist，IL-1Ra），牙周炎时，免疫反应所产生的炎症介质，如细胞因子和前列腺素E2，在炎症过程中具有关键作用。

细胞因子IL- 1α、β是主要的致炎因子，IL- 1ra 能与IL- 1受体结合，但不引起细胞信号的传导，可竞争性地抑IL- 1α、β的生理功能，是重要的内源性炎症调节因子。

IL- 1在致炎反应中的总体效应取决于三者之间的平衡。

有研究表明，IL- 1 在牙周炎的发生、发展中具有重要作用[1]。

这三种蛋白质依次由IL-1A、IL-1B和IL-1RN三种基因编码，这些基因位于人类染色体2q12-q21区带，分布于430kb的区域内并紧密连锁，均已被克隆。

IL-1Ra是IL-1的唯一一种天然拮抗剂，其结构与IL-1非常相似，它通过竞争结合IL-1RI而阻止IL-1活性的发挥。

因此，IL-1系统的调节是复杂多样的，IL-1系统的主要任务是对各种不同程度的损害起一定的保护作用，从微生物的定植到感染、到恶性转化[2]。

IL-1在造血功能、发热反应、食欲控制及骨代谢等其他方面亦起着关键作用，在基础医学、临床医学等很多领域具有广泛的应用。

2、IL-1基因多态性
细胞因子（cytokine，CK）是由活化的免疫细胞和某些免疫相关细胞经刺激而合成、分泌的一类具有多种生物学效应的小分子多肽。

细胞因子能调节白细胞的生理功能、介导炎症反应、参与免疫应答和组织的修复等，是除了免疫球蛋白和补体之外的又一类免疫分子。

从信息传递的角度，细胞因子是细胞内基因表达的产物，是生物体内一类重要的第一信使分子。

细胞因子基因编码区和启动子区的多态性与细胞因子产物的量有关，影响着蛋白的结构和表达。

由于细胞因子基因多态性方面的个体差异导致了不同的免疫反应，因此细胞因子基因多态性能影响炎症的发生发展和严重度，从而影响各种免疫疾病的进程。

随着对细胞因子生物学效应的深入研究，学者们普遍认为细胞因子作为一种非特异性免疫因子，在牙周炎的发生发展过程中起着重要的作用。

IL-1是一种单核细胞因子，主要由单核细胞和巨噬细胞产生，IL-1分为IL-1α和IL-β两种。

IL-1A的基因多态性用PCR-RFLP的方法对IL-1A启动子区域进行分析可发现，-889位点存在C/T多态性，根据限制性酶切长度大小可确定等位基因类型：酶切后出现83bp+16bp两个片段，即存在酶切位点者为等位基因A1（IL-1A-889*C）；若只出现99bp片段，即酶切位点变异者为等位基因A2（IL-1A-889*T）。

IL-1B的基因多态性El-Omar[3]等采用PCR-单链构象多态性（PCR-SSCP）分析证实，在IL-1B启动子区域-31位点处存在C/T多态性，该多态性与启动子的TATA序列相关，可影响转录起始复合体的形成。

IL- 1RN的基因多态性在IL -1RN 外显子2区域+8006位点处还存在一个T/ C多态性，其等位基因IL-1RN*C（即突变型等位基因C）在机体免疫中可能具有一定的保护作用，并与IL-1RN*Ⅱ之间存在完全连锁不平衡。

研究还表明，IL- 1A、IL- 1B和IL- 1RN基因的多态性位点不仅可能影响其自身编码的蛋白质，还能相互影响，改变另外1个或2个蛋白质的表达[4]。

因此，在炎症的调节过程中，几个多态性位点之间可能存在关联，具有互相配合的共调节功能，IL- 1家族基因不同的多态性位点对AgP可能存在着联合效应。

3、IL - 1 基因多态性与AsP的关系
1999年由美国牙周病学会组织的牙周病分类国际研讨会上重新提出了侵袭性牙周炎的分类，它包括了原分类中的青少年牙周炎、快速进展性牙周炎和部分青春前期牙周炎。

根据病变的累及范围可分为局限型AgP（1ocalized AgP，LAgP）和广泛型AgP（generalized AgP，GAgP）[5]。

AgP 好发于青少年，也可见于成人，有研究证明侵袭性牙周炎的发病率在不同种族、地区和国家间差异很大。

侵袭性牙周炎（AgP）治疗的成功关键在于早期的诊断清除和抑制感染的微生物，并创造可能长期的保持健康的牙周组织，所以临床的早期诊断是非常重要的。

牙周基础治疗包括超声波沽牙机龈上洁治和手用器械进行龈下刮治术和根面平整术，能够有效去除龈下菌斑、牙石是目前治疗侵袭性牙周炎（AgP）最主要的方法。

侵袭性牙周炎发病的原因相对复杂，并牵涉到研究得各个领域，如微生物学、分子生物学、遗传学、细胞生物学等学科领域。

某些特殊微生物的感染、遗传、某些基因的多态性、免疫功能缺陷、糖尿病、吸烟、精神压力，另外宿主自身的易感因素也可加重牙周组织的的破坏，这些个因素都有可能成为导致侵袭性牙周炎的（AgP）的危险因素。

白细胞为参与炎症反应的主要细胞，它在细菌侵入组织系统时起到防御的作用已有大量的研究证实AgP患者的外周血白细胞存在趋化功能缺陷，并且这种缺陷具有家族遗传性：未有AgP表现的患者亲属中也存在白细胞的功能缺陷。

研究发现AgP患者的外周血白细胞功能的缺陷表现为趋化功能的降低、吞噬及杀菌作用减弱、白三烯p4生成减少、黏附功能升高、在细菌刺激下产生超氧阴离子和脱粒作用增强。

近年来已有证据显示个体对牙周炎敏感性的差异与基因有关，目前研究已发现多个基因序列的多态性与牙周炎易感性有关，最近IL-1与侵袭性牙周炎的关联性受到高度重视。

IL-1是一种具有广泛生物学活性的多肽物质，调节炎症反应的关键因子，由于它可以影响骨和成纤维细胞的代谢，参与细胞的激活，增值和分化，对牙槽骨吸收、牙周结缔组织破坏起着重要的作用。

其中IL-1A+4845、IL-1B-511 基因多态性与侵袭性牙周炎易感性是否存在关联。

目前研究认为IL-1能诱导破骨细胞形成，增强其活性，促进骨吸收。

致病菌的存在是牙周炎发生的必要条件，然而仅有细菌并不足以导致牙周炎，与遗传有关的宿主易感性是牙周炎发病的主要决定因素之一。

牙周炎时，免疫反应所产生的炎症介质，如细胞因子和前列腺素E2，在炎症过程中具有关键作用。

细胞因子IL- 1α、β是主要的致炎因子，IL- 1ra 能与IL- 1受体结合，但不引起细胞信号的传导，可竞争性地抑制IL- 1α、β的生理功能，是重要的内源性炎症调节因子。

IL- 1在致炎反应中的总体效应取决于者之间的平衡。

有研究表明，IL- 1在牙周炎的发生、发展中具有重要作用。

IL-1是由多种细胞产生（最主要的是活化的单核巨噬细胞）有多方面生物学功能的重要细胞因子，参与多种细胞生长、增值和分化，在机体的免疫应答中起着非常重要的调节作用，包括三个氨基酸序列高度同源的蛋白质：IL-1α、IL-1β、IL-1γ，三者的编码基因IL-1A、IL-1B和IL1-RN合称IL-1 基因簇。

近来很多研究表明IL-1 基因簇的某些等位基因与多种疾病包括牙周炎、冠心病、2 型糖尿病等疾病的发生发展有关。

IL-1具有广泛的生物学效应，能够提高中性
粒细胞的趋化性，使病损部位炎细胞聚集，IL-1通过诱导胶原纤维和基质，从而造成牙周组织的损伤。

综上所述，虽然国内外学者目前对IL - 1基础和临床研究做了大量的工作，但由于人种和地域等因素的差异以及IL-1基因间的连锁不平衡，他们所得结果不尽相同。

可见研究白细胞介素- 1基因多态性与侵袭性牙周炎的相关性，对于防治侵袭性牙周炎有一定的重要性。

参考文献
[1]刘荣坤，曹采方，孟焕新，等. TNF-α及IL- 1β与多形核白细胞在牙周炎症组织中浸润的关系[J]. 中华口腔医学杂志，2000，35：327- 329.
[2] Dinarello CA.Biologic basis for interleukin-1 in disease[J]. Blood，1996，87（6）：2095-2147.
[3] El Omar EM，Carrington M，Chow WH，et al. Inter-leukin-1 polymorphisms associated with increased risk ofgastric cancer[J]. Nature，2000，404：398-402.
[4]Hurme M，Santtila S. IL- 1 receptor antagonist （IL- 1Ra）plasma levels are coordinately regulated by both IL- 1Ra and IL- 1beta genes[J]. Eur J Immunol，1998，28：2598- 2602.
[5]Ere G，Saribay A，Akk aya M. Periodon tal treatm ent needs and prevalence of localized aggr-essive periodont itis in a young Turkish population[J]，J Periodonto，l 2009，80（6 ）：940-944.。