癌老年患者的治疗一种有活性的、毒性较低的治疗方案

雷替曲塞在晚期结直肠癌老年患者中的治疗：一种有活性的、毒性较低的治疗方案J. Feliua,*, J.R. Melb, C. Campsc, P. Escuderod, J. Aparicioe, D. Men ´ndezf, C. Garcı´a Giro´ ng, M.R. Rodriguezh, J.J. Sa´ nchezi, M. Gonza´ lez Baro´ n on behalf of Oncopaz Cooperative GroupAssociated Hospitals2001年7月9日收稿；2001年8月修改；2001年12月接收摘要：尽管结直肠癌在老年患者中发病率很高，但我们对该年龄组化疗的有效性和毒性却缺乏相关数据。

雷替曲塞是一种胸甘酸合酶抑制剂，对晚期结直肠癌患者的化疗具有一定活性。

本研究的目的是分析雷替曲塞在晚期结直肠癌老年患者中的有效性和耐受性。

92例患者被诊断出晚期结直肠癌，他们的年龄均≧70岁，因而被纳入本研究。

雷替曲塞给药的剂量为3mg/m2，每三周进行一次，且每位患者至少进行3个周期的治疗。

我们总共进行了511个周期的治疗，每位患者平均接受了5个周期的化疗。

90例可以用于反应评估的患者中有20例达到了部分反应（PR）（22%，95%置信区间（CI）：17-36%），45例患者（48%）病情稳定，27例患者（36%）疾病发生进展。

反应平均持续时间为24周，无进展间隔为15周。

总体平均生存期为41周。

31例患者（39%，95%CI：28-50%）出现了临床受益（性能状态改善同时没有出现症状恶化，或症状出现缓解同时性能状态没有恶化）。

主要毒性为胃肠道毒性和血液毒性。

12例患者（13%）出现了3-4级副作用：7例患者（8%）出现了恶心/呕吐，6例患者（7%）出现了转氨酶水平升高，4例患者（4%）虚弱，3例患者（3%）腹泻，2例患者（2%）中性粒细胞减少，2例患者（2%）贫血，1例患者（1%）血小板减少。

试验中发生了3例（3%）毒性相关的死亡。

肌酐清除率≦1.08ml/s的患者要比肾功能充足的患者（8/18与4/72；p<0.001）更易发生3-4级毒性。

总之，雷替曲塞对晚期结直肠癌老年患者是一种有活性的、方便的、毒性较低的治疗方法。

但是，对肌酐清除率<1.08ml/s 的老年患者必须谨慎使用，因为他们更易发生3-4级毒性。

关键词：雷替曲塞；结直肠癌；老年人；化疗；毒性1. Introduction 简介：发达国家中，结直肠癌是肿瘤死亡的第二大常见原因[1]。

其发病率随着年龄的增长也会明显升高，在65岁以下男性中，其发病率为20例/100000人/年，而在老年人中，其发病率为37例/100000人/年[2]。

40%的患者被诊断时的年龄已超过74岁[3]。

此外，考虑到未来人口统计学的发展，结直肠癌的发病率将会逐渐增加。

除了这个问题本身的重要性，老年结直肠癌患者的治疗仍然是一个巨大的挑战。

一些研究已经表明，患有该肿瘤的病人进行手术治疗的比例随年龄增长而下降（65岁以下患者的手术比例为85%，而老年患者的比例为70%）[4]。

此外，老年患者与其他年龄组相比，化疗也不经常使用，无论是在辅助[5]还是高级设置[6]中。

许多因素可以解释老年患者为何不愿接受化疗：（1）在这个年龄组中，有关化疗有效性和毒性的研究数量非常有限[7]。

（2）老年患者担心更易发生化疗副作用，降低他们的生活质量，尤其是腹泻、黏膜炎和骨髓抑制[8、9]。

（3）共病情况下，可能会使化疗管理更加复杂甚至排除化疗管理[10]。

然而，我们最近都认为晚期结直肠癌患者接受化疗要比最佳支持治疗延长5-6个月的生存时间[11]。

同样的优势也存在于无症状患者的早期治疗要比症状发生后给予推迟治疗更有优势[10]。

此外，晚期结直肠癌患者的化疗已被证明可以有效地维持并改善生活质量[10-13]。

虽然这些研究还没有专门在老年人中开展，但上述优势可能也存在于老年患者中。

最常见的治疗方法是5-氟尿嘧啶（5-FU）联合亚叶酸钙（LV）。

然而，也有一些担心认为这一组合在老年患者中可能会诱发更高的毒性：除一些例外情况[10、14]，这一年龄组已被证明更易发生黏膜炎、腹泻、手足综合征以及骨髓抑制[8、15]，毒性死亡率达到了9%[8]。

这些观察结果进一步为Posterior meta-分析所证实[9]。

因此，我们有必要去研究其他相关方案以改善毒性谱，同时保持5-FU-LV的疗效。

雷替曲塞（ZD1694）是一种胸甘酸合酶抑制剂。

这种酶具有胸腺嘧啶脱氧核苷三磷酸核甘酸从头合成的作用，而其对DNA的合成又是必不可少的。

当剂量为3mg/m2时，雷替曲塞在多种肿瘤（如乳腺癌、胰腺癌、难治性卵巢癌）中具有活性[16]，但其在结直肠癌中活性最好。

几项在晚期结直肠癌患者中进行的III期研究已经证实，雷替曲塞的活性与5-FU-LV组合相似[17、18]。

在一项随机III期研究中，人们发现5-FU-LV较雷替曲塞在≧70岁的患者中更易引发3-4级黏膜炎和白细胞减少症[19]。

每三周进行15min的短期静脉输注，这也增加了雷替曲塞的疗效和毒性谱。

尽管这些与研究中包含了≧70岁的老年患者，但雷替曲塞在老年患者中的使用经验非常有限。

本研究的目的就是分析雷替曲塞在晚期结直肠癌老年患者中的活性和毒性。

2. Patients and methods 患者与方法：2.1 患者条件在1997年7月到1999年12月期间，共有92例年龄≧70岁的复发性或转移性晚期结直肠癌患者被纳入本研究。

他们都至少具有一个病灶，并经病理学证实为腺癌。

纳入标准为：（1）根据东部肿瘤协作组（ECOG）量表[20]，性能状态≦2；（2）预期寿命至少为3个月；（3）足够的骨髓功能，即粒细胞计数≧2×109/L，血小板计数>100×109/L；（4）足够的肝功能，即血清胆红素<1.25倍正常上限值，谷草转氨酶（SGOT)与谷丙转氨酶(SGPT）在出现肝转移时<2.5倍正常上限值，当出现其他器官转移时<5倍正常上限值；（5）足够的肾功能，即肌酐值≦1.25倍正常上限值，肌酐清除率>1.08ml/s。

以前接受过化疗的患者被排除在外，但辅助化疗且已完成超过6个月的除外。

同样，肝转移或前一个肿瘤史的患者也被排除在外，除了那些在宫颈或皮肤基底细胞的原位癌。

所有患者都有一个或多个按照世界卫生组织（WHO）指南[21]可以测量或评估的病变。

接受过放射治疗的患者可以进入试验，只要辐照场外存在至少一个可测量的病变。

根据当地伦理委员会的指示，所有患者均已签署书面知情同意书。

2.2 预处理及随访研究在治疗开始前3周内进行诊断检查。

包括一个完整的临床病史、体格检查、血液分析（血象和完整的生化检测）、成像分析（胸部X线、胸部CT、胸部和骨盆、腹部超声和骨扫描）。

我们也使用了Charlson合并症评分法[22]。

ECOG评分和体重被详细记录。

所有患者在治疗开始前需进行心电图（ECG）检查。

症状评估、体格检查和血液生化检测在每次治疗开始前重复一次。

肿瘤大小的测量每三个月进行1次，如果临床指征，也可以提前测量。

2.3 治疗：雷替曲塞是一种冻干粉。

本产品用4ml注射用无菌水稀释后再用50ml5%的葡萄糖或0.9%的生理盐水稀释。

这种稀释液通过短期静脉输注15min给药。

雷替曲塞的剂量为3mg/m2，每21天给药一次。

每位患者至少接受3个周期的治疗，除非我们检测到疾病进展。

含叶酸的维生素复合物是不允许使用的。

预防性止吐药的处方是常规的，抗-HT3药物或甲氧氯普胺的选择取决于医生的标准。

病人如果出现客观反应、病情稳定或症状改善，则继续进行治疗直至疾病发生进展或出现不可接受的毒性。

病情稳定或无症状改善的患者则接受6个周期的治疗。

毒性在每个新周期开始前进行记录，并根据WHO标准进行分级[21]。

化疗药物被延迟直到毒性恢复超过3周。

在3级或4级血液毒性情况下，雷替曲塞的剂量分别降低25%或50%。

如果发生了2级或3级腹泻，则剂量分别降低25%或50%；如果出现4级腹泻，则终止治疗。

在每个周期开始前，我们会用Cockcroft-Gault公式[23]来计算患者的肌酐清除率。

如果肌酐清除率在0.42-1.08ml/s之间，则雷替曲塞的剂量需减小50%且下一周期的治疗需延迟到4周后。

如果肌酐清除率为0.42ml/s，则中断治疗。

2.4 反应的定义2.4.1 反应、疾病进展时间、生存期每三个周期的治疗结束时，我们会进行反应评估，并根据WHO标准进行分级处理[21]。

为了达到这个目的，所有可测量的、不可测量但可评估的病变都需要考虑在内。

完全缓解（CR）被定义为可测量的肿瘤病灶最大垂直直径的总和减小至少50%，在至少4周内未检测到病变增大超过25%或未出现新的病变。

病情稳定（SD）表示肿瘤大小的总和减小不超过50%，或一个或多个可测量的病变大小增加不超过25%。

疾病进展表示一个或多个可测量病变的大小增加至少25%或检测出新的可测量的病变。

反应的第1次评估之前发生的死亡、由于疾病进展或毒性引发的死亡，都被视为治疗失败。

无进展生存期的测量从化疗开始到疾病进展或无进展死亡的日期。

生存期的计算从治疗开始第1天道死亡或最后一次随访的日期。

2.4.2 姑息治疗的优势每位患者的ECOG性能状态和症状在每个化疗周期开始前，由同一位医生进行评估。

疼痛的出现、使用止痛药、虚弱、和厌食都将被记录。

患者会通过一个痛苦的稳定导入期以建立基线测量。

疼痛的评估是通过记忆疼痛测量（MPA）卡视觉模拟评分。

虚弱和厌食通过0-100的视觉模拟评估（VAS）来评估。

另外，患者的体重在每次访问时进行测定。

当患者（他/她）开始具有以下任一症状时，我们认为该患者可以用于评估姑息治疗的优点：ECOG性能状态≧1，MPA评分≧20，基线镇痛药消耗量≧10吗啡等效mg/天，厌食和/或虚弱的视觉模拟量表评分≧20，或在过去6个月中体重下降>10%。

当出现下列情况时，我们认为症状发生了改善：（1）ECOG性能状态较基线至少改善1分；（2）体重较基线至少增加5%。

外周水肿、腹水或胸腔积液的患者排除在外；（3）疾病相关的症状（疼痛、止痛药的使用量、厌食和虚弱）以及止痛药的消耗量（每周以吗啡等效毫克数测定）较基线改善至少50%。

这些改善必须持续至少4周[18]。

临床受益被定义为：（1）ECOG性能状态改善，症状没有恶化或体重没有下降，（2）增重且ECOG或症状没有恶化，（3）症状改善，ECOG性能状态没有恶化。

2.5 统计方法每位患者的剂量强度通过雷替曲塞在整个治疗周期中的总剂量进行计算，并以每周每平方米平均药物剂量的毫克数表示。