CYP19基因组织特异性表达调控研究进展
禽类性别调控机理研究进展
禽类性别调控机理研究进展胡玉琼;许发琼;郑恒博;白丁平;李昂【摘要】家禽的许多经济性状与性别直接相关,探明家禽的性别调控机理对家禽业具有重要意义.家禽性别分化是一个复杂的过程,除受性染色体上性别决定基因调控外,常染色体上相关基因也参与了性别调控过程.文章主要从禽类的性别分化、性染色体和常染色体上与性腺发育相关基因等方面进行综述,旨在为深入研究禽类的性别调控机理提供参考.【期刊名称】《家畜生态学报》【年(卷),期】2018(039)010【总页数】5页(P1-5)【关键词】禽;性别分化;性别调控【作者】胡玉琼;许发琼;郑恒博;白丁平;李昂【作者单位】福建农林大学动物科学学院,福建福州350002;福建农林大学动物科学学院,福建福州350002;福建农林大学动物科学学院,福建福州350002;福建农林大学动物科学学院,福建福州350002;福建农林大学动物科学学院,福建福州350002【正文语种】中文【中图分类】S811.5家禽业是畜牧业的重要组成部分，对满足消费者对蛋、肉等产品的需求具有重要意义。
家禽的许多经济性状与性别直接相关，蛋禽中仅需饲养雌性个体就能获得良好的经济效益；肉禽生产中雄性个体生长速度快、饲料报酬高，饲养雄性个体的经济效益最为理想。
因此，若能实现家禽的性别控制，将对家禽生产具有重要的意义。
禽类和哺乳动物的性别主要由性染色体决定[1]，性染色体上的性别决定基因开启性别分化，调节性腺分化为卵巢或睾丸[2]。
研究发现禽类性别分化机理与哺乳动物不同，在哺乳动物中性染色体XX代表雌性，XY代表雄性，而在禽类中ZZ代表雄性，ZW代表雌性，且在禽类中未发现睾丸决定因子(SRY)[3]。
此外，类固醇激素(如雌激素、雄激素)在禽类性别分化过程中扮演着重要角色，雌激素影响性腺发育为卵巢，雄激素影响性腺发育为睾丸，而雌激素由雄激素在芳香化酶的作用下转化而来[4]。
由此表明基因和激素共同调节禽类的性别分化。
鱼类性别决定机制及相关基因研究进展_李云航
文稿收到日期：2011-11-03 基金项目：国家科技支撑项目（2011BAD13B01）和中央级公益性科研院所基本科研业务费项目（东2009M05号）资助。
作者简介：李云航（1988—），男，硕士研究生，从事鱼类养殖生态学研究。
E-mail ：princelyh@鱼类性别决定机制及相关基因研究进展李云航 孙 鹏（中国水产科学研究院东海水产研究所，农业部海洋与河口渔业重点开放实验室）中国上海市军工路300号 邮编：200090李云航（上海海洋大学水产与生命学院）中国上海市临港新城沪城环路39号 邮编：201306【提要】 鱼类性别决定机制是脊椎动物中最复杂的。
同高等脊椎动物一样，鱼类性别决定的基础依然是遗传基因。
鱼类的性别控制对于水产养殖有着十分重要的指导意义。
目前用于生产实践的鱼类人工性别控制方法有很多，但大多数仍然处于探索与实验阶段，理论上的作用机理仍未研究透彻。
文章旨在通过对鱼类性别决定机制、性别决定相关基因等方面国内外研究进展的阐述，为鱼类性别控制、调控养殖鱼类的经济性状如生长率和个体大小等，提供有益的参考资料。
李云航等，2011。
鱼类性别决定机制及相关基因研究进展，《现代渔业信息》杂志，26（12）：10-15。
关键词：鱼类；性别决定；性染色体；性别基因第 26 卷 第 12 期2011 年 12 月现 代 渔 业 信 息MODERN FISHERIES INFORMATION Vol.26 No.12Dec.，2011与其他脊椎动物相比，鱼类分布广，种类多，同时也拥有最为多样的性别决定方式。
鱼类性别决定机制因为其在脊椎动物系统进化中的承前启后关键地位，而一直被作为研究的热点之一［1］。
自上世纪九十年代开始，分子生物学技术发展步伐的突飞猛进为鱼类性别决定的研究提供了条件，同时已经成为研究鱼类性别决定的重要方法。
鱼类性别决定的基础同高等脊椎动物一样，仍然是遗传基因。
其不同之处在于许多鱼类中，常染色体上的基因也与性别决定相关［2-6］，而不是明显地集中于性染色体上。
研究蛋白质表达调节的新型药物
研究蛋白质表达调节的新型药物随着生物技术和医学研究的不断进步，寻找新型药物以治疗各种疾病成为了科学家们的重要任务。
蛋白质作为生物体内最基本的分子机器，对细胞功能的调节至关重要。
因此，研究蛋白质表达调节的新型药物成为了近年来的热点领域。
本文将介绍几种新型药物的研究进展，它们对蛋白质表达的调节有着重要的意义。
一、小分子药物的研究小分子化合物是一类具有较小分子量的有机化合物，可以作用于细胞内的蛋白质，从而干预蛋白质的表达和功能。
在研究蛋白质表达调节的新型药物方面，小分子药物占据了主导地位。
1. 抑制剂抑制剂是一类能够抑制特定蛋白质活性的小分子化合物。
通过与目标蛋白质发生相互作用，抑制剂可以阻断蛋白质相关的信号传导途径，从而降低该蛋白质的表达水平。
目前，已经开发出了许多具有潜力的抑制剂，如克唑替尼（Crizotinib）用于治疗某种肿瘤。
2. 激动剂激动剂是另一类重要的小分子药物，它们能够增强靶向蛋白质的表达和功能。
通过与目标蛋白质结合，激动剂可以激活蛋白质的活性，从而提高它们在细胞内的表达水平。
当前，许多研究团队致力于开发各种激动剂，以实现蛋白质表达的精准调控。
二、核酸技术在蛋白质表达调节中的应用除了小分子药物，核酸技术也被广泛应用于蛋白质表达调节的研究中。
这种技术主要包括RNA干扰（RNAi）和基因编辑。
1. RNA干扰RNA干扰是一种通过引导特定RNA分子的降解来抑制蛋白质表达的技术。
通过合成特异性的RNAi载体，研究人员可以选择性地抑制目标蛋白质的合成，从而实现对其表达水平的调控。
这种技术被广泛应用于基础生物学研究和药物开发领域。
2. 基因编辑基因编辑技术则是通过直接修改基因组中的特定序列，来实现对蛋白质表达的调控。
例如，CRISPR/Cas9系统能够精确地识别和切割目标基因，从而实现对特定蛋白质的表达进行精确调节。
这种技术具有巨大的应用潜力，并已经在医学和生物研究中取得了突破性进展。
三、蛋白质稳定剂的发展蛋白质稳定剂是一类能够增加蛋白质稳定性的化合物。
组织特异性基因表达调控机制研究
组织特异性基因表达调控机制研究基因表达是一个复杂而精密的过程，它决定了细胞的特性和功能。
而组织特异性基因表达调控机制则使得不同组织和器官能够拥有独特的基因表达模式，从而实现其特定的生理功能。
这一机制的研究对于理解生命活动、疾病发生以及开发针对性的治疗方法都具有极其重要的意义。
在生命的旅程中，每个细胞都携带着相同的基因组，但却展现出截然不同的表型和功能。
这背后的关键就在于基因表达的差异调控。
组织特异性基因表达调控机制确保了在特定的组织中，只有那些与该组织功能相关的基因被激活和表达，而其他基因则保持沉默或低水平表达。
从基因层面来看，DNA 序列中的顺式作用元件和反式作用因子共同协作，实现了对基因表达的精确调控。
顺式作用元件包括启动子、增强子、沉默子等，它们就像基因的“开关”和“调节器”，决定了基因在何时、何地以及以何种程度被转录。
而反式作用因子，如转录因子，则能够识别并结合到顺式作用元件上，从而启动或抑制基因的转录过程。
在不同的组织中，由于细胞所处的微环境不同，转录因子的种类和浓度也会有所差异。
例如，在肌肉组织中，有一种叫做 MyoD 的转录因子，它能够特异性地结合到与肌肉发育相关基因的顺式作用元件上，促进这些基因的表达，从而使得肌肉细胞能够合成特有的蛋白质，形成肌肉的结构和功能。
除了转录水平的调控，基因表达在转录后、翻译以及翻译后等多个层面也受到精细的调节。
在转录后阶段，RNA 的加工和修饰，如剪接、加帽和加尾等，会影响 mRNA 的稳定性和翻译效率。
不同组织中 RNA 加工酶的种类和活性不同，导致了相同的前体 mRNA 可以产生不同的成熟 mRNA 产物。
翻译水平的调控同样重要。
例如，某些组织中特有的 microRNA 可以与特定 mRNA 结合，抑制其翻译过程，从而降低相应蛋白质的合成量。
这种 microRNA 的表达模式在不同组织中存在差异，进一步增加了基因表达调控的复杂性和特异性。
在翻译后的修饰和加工过程中，蛋白质的折叠、磷酸化、甲基化、乙酰化等修饰方式也会影响其活性和功能。
组织特异性基因表达及其调控机制的研究
组织特异性基因表达及其调控机制的研究在生物学中，组织特异性基因表达是一个重要的研究领域。
基因的表达是指基因信息从DNA转录成RNA，再从RNA翻译成蛋白质的过程。
然而，不同细胞中基因的表达会有所不同，即基因表达呈现组织特异性。
研究组织特异性基因表达的机制可帮助我们更好地理解生物进化和发育的过程。
每个细胞都包含相同的DNA序列，但是不同基因的表达程度因细胞类型而异。
这个差异可以通过用高通量基序中分析方法如RNA测序来衡量。
对千名人类基因组计划（ENCODE）的研究表明，人类基因组中大约80％的区域可以被转录成RNA。
此外，超过90％的转录本并未对蛋白质翻译产生影响，而是在细胞中扮演一些非编码RNA（ncRNA）以上的功能。
组织特异性基因表达的产生是由于不同组织中不同的启动子和转录因子间存在的特异性调控区域。
启动子是存在于基因上游的DNA序列和靠近基因和内部区域的增强子，它们是决定基因表达的主要元素。
这些调节元件中的特定顺序和组合可以帮助细胞鉴别不同的生理和 / 或发育状态，并确定基因在这些状态下的表达模式。
转录因子是在特定细胞类型中表达的蛋白质，它们可以结合到基因组DNA上的启动子和增强子上，影响基因的转录。
它们在组织特异性基因表达中起着举足轻重的作用。
例如，发现AUG（ATF）家族的转录因子家族在不同的组织中有不同的表达模式，而它们的靶向基因群也不同。
此外，表观遗传调控也是组织特异性基因表达的重要机制。
表观遗传是影响基因表达的不同方式，而不影响基因序列本身。
它包括DNA甲基化，组蛋白乙酰化等化学修饰方式。
这些修饰过程可以影响染色质结构的可及性，进而影响基因的转录。
例如，甲基化模式的改变可能导致一些基因在某些细胞类型中沉默。
总之，组织特异性基因表达和其调控机制是生物学研究的关键问题和挑战。
随着基因表达分析and生物信息学技术的发展，我们可以更好地理解不同细胞类型之间基因的表达差异，从而为今后生物学研究提供更加有力的工具和研究方向。
子宫内膜异位症与CYP19基因多态性
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cyp19a1基因结构
cyp19a1基因结构CYP19A1是编码芳香化酶的基因，也被称为P450arom。
该基因在人体中起到重要的调节作用，它参与睾酮在体内转变为雌激素的过程。
本文将介绍cyp19a1基因的结构。
1. 引言cyp19a1基因位于人体染色体15号上，包含9个外显子和8个内含子。
它编码的蛋白质含有多个保守结构域，包括泛素连接酶、未知功能域、细胞色素P450结构域等。
2. 外显子结构外显子是编码蛋白质所需的DNA片段。
cyp19a1基因的9个外显子按照顺序排列，每个外显子都承担着特定的功能。
它们通过起始密码子和终止密码子连接在一起，形成完整的mRNA分子。
3. 内含子结构内含子是外显子之间的非编码DNA片段。
在cyp19a1基因中，有8个内含子，它们分布在外显子之间。
内含子在转录过程中被剪接掉，使外显子能够连接在一起，形成成熟的mRNA分子。
4. 转录调控区转录调控区是基因上游的DNA片段，包含了启动子和增强子。
它们在基因表达过程中起到重要的调控作用。
cyp19a1基因的转录调控区含有多个转录因子结合位点，这些转录因子能够促进或抑制基因的转录活性。
5. 基因调控cyp19a1基因的表达受到多种调控因子的影响。
例如，在雌激素水平降低时，黄体生成素能够结合到cyp19a1基因的调控区，抑制其转录活性。
而在雌激素水平升高时，黄体生成素的作用被抑制，cyp19a1基因的转录活性增加，从而增加雌激素的合成。
6. 基因突变的影响cyp19a1基因突变会导致雄激素合成途径的异常，在性别发育和生殖过程中产生重要影响。
例如，一些突变可能导致雌激素合成不足，造成儿童发育迟缓或次第二性征发育不全。
7. 应用前景对cyp19a1基因的深入研究有助于我们了解睾酮转化为雌激素的调节机制，并在药物治疗和治疗相关疾病时提供理论基础。
此外，cyp19a1基因的结构和功能研究对于理解性别发育和性激素相关疾病的发生机制也具有重要意义。
结论cyp19a1基因是一个编码芳香化酶的基因，参与了睾酮向雌激素的转变过程。
抗肿瘤药物
抗肿瘤药物发展综述摘要：近几年来抗肿瘤药物新进展，包括新的细胞毒性抗肿瘤药，针对关键靶点的新型抗肿瘤药如摘要:细胞色素P450(CYP)代表了一大类可催化大量内源性和外源性底物代谢的亚铁血红素酶系.肿瘤治疗中靶向CYP酶系的第一个成功应用是治疗乳腺癌的高效CYP19抑制剂(芳香酶)的开发.芳香酶抑制剂为雌激素依赖型肿瘤的激素去势疗法开辟了新纪元.本文首次全面分析了在药物开发中通过抑制或利用CYP酶系治疗肿瘤的策略.关键词:细胞色素P450酶系统;抗肿瘤药1.正文细胞色素P450(CYP)是一类普遍存在的包含单铁原卟啉Ⅸ辅基的亚铁血红素的蛋白质大家族.大多数CYP(分为Ⅰ,Ⅱ级)以各种单氧合酶形式存在.按功能,CYP可分为两类:(1)在内源性分子代谢中起特异性作用(如激素);(2)非特异性作用于外源性分子(如药物,化学药,天然产物等).所有这些CYP都可为化疗及化学防护提供可能的靶点.绝大多数的CYP曾经被认为是特异性肝酶.研究表明,负责维生素A(全反式维A酸;ATRA)和维生素D(1α,25 二羟基维生素D)抗肿瘤代谢产物代谢的CYP表达,是由其在靶细胞中(包括肿瘤)的底物所诱导的.已确定CYP家族中的CYP1,CYP2,CYP3存在于健康和癌变肝外组织中.最近已确定CYP2W1具有肿瘤特异性表达.这些结果表明,CYP在肿瘤的形成和发展中有重要作用.利用天然或合成小分子靶向CYP在肿瘤预防和治疗中有巨大应用前景.靶向CYP的策略包括:(1)设计能抑制酶的分子;(2)设计能被酶激活的前药;(3)能靶向酶免疫反应的免疫治疗;(4)在肿瘤细胞中表达特异CYP的基因治疗.本文重点介绍了基于(1)(2)策略的能靶向CYP的小分子,包括治疗和预防肿瘤的激素,维生素及生物异源物质代谢.2 CYP和激素依赖性肿瘤2.1 芳香酶(CYP19)治疗乳腺癌(BCa)的芳香酶抑制剂的开发是抑制CYP应用于肿瘤治疗中的成功范例.多年来,绝经后妇女激素依赖型BCa的标准药物治疗是使用抗雌激素药他莫昔芬阻断雌激素(E)与雌激素受体(ER)结合.但他莫昔芬有许多缺点,它在许多组织中是部分ER激动剂,且会产生他莫昔芬耐药性.一种替代他莫昔芬治疗的方法是抑制雌激素合成.此方法的靶点是芳香酶,它能催化由雄激素到雌激素转化(芳香化)的限速步骤.第一个成功的芳香酶抑制剂是福美坦(4 羟雄烯二酮,4 OHA)在1977年被证明对BCa有效.由此又开发了几个芳香酶选择性抑制剂,都已被批准用于治疗BCa,且临床试验证明作为一线治疗药物对治疗患有激素敏感型BCa的绝经后妇女较他莫昔芬更有效.2.2 17α 羟化酶/17,20 裂解酶(CYP17)芳香酶抑制剂的临床成功提出一个问题,即类似方法是否可用于治疗雄激素依赖性肿瘤,如前列腺癌(PCa).目前雄激素去除仍是进展性PCa的标准疗法.一般通过促黄体素释放激素(LHRH)或促性腺素释放激素(GnRH)激动剂和抗雄激素药(AR拮抗剂,如比卡鲁胺,氟他胺)治疗而达到去除雄激素的目的.但LHRH和GnRH激动剂不能完全阻止肾上腺(大概合成总睾酮的10%)合成睾酮,且抗雄激素药可作为表达变异和(或)过度表达AR的PCa细胞的弱激动剂.总之雄激素在激素顽固性PCa中起到重要作用.而且最新研究表明,脂肪组织可产生雄激素.因此可全身性抑制雄激素产生的化合物(与全身性抑制BCa中雌激素产生相似)能更有效地治疗PCa.生成睾酮的最后一步需要同一种酶[17α 羟化·26·InternationalJournalof PharmaceuticalResearch 2008Feb;35(1) 酶/17,20 裂解酶(CYP17)]催化两个连续反应.因此,CYP17成为全身性抑制雄激素生成的靶点.酮康唑是抗真菌药物,可非特异性抑制许多CYP酶,已成为临床上治疗进展性激素顽固性PCa的二线用药,且对抗雄激素药氟他胺不敏感的患者有效.尽管酮康唑疗效很好,但研制更有效的选择性CYP17抑制剂必然比酮康唑更具治疗优势,如阿比特龙(abiraterone)已进入Ⅱ期临床试验.已研发出几种能直接抑制CYP17及雄激素受体的分子,其中VNl124 1是目前唯一在体内抑制PCa生长疗效好于去势的CYP17抑制剂/抗雄激素药.3 抑制维生素代谢3.1 25 羟基维生素D324 羟化酶(CYP24)维生素D是通过皮肤暴露于紫外线B光谱(UVB)辐射而合成的.维生素D的一个活性代谢产物1,25 D3能起到类似睾酮(T),E的激素作用.但与T和E不同,由于1,25 D3能在包括结肠,前列腺在内的许多肿瘤细胞中抑制增殖,促进分化并诱导凋亡,1,25 D3被认为有抗癌作用.1,25 D3用于预防肿瘤也得到流行病学研究的支持,研究表明某些肿瘤发病率与日光暴露呈负相关.1,25 D3由CYP24催化在C 24位通过羟基化而失活.与相应正常组织相比,CYP24在肺和结肠肿瘤中的显著过度表达支持了其在肿瘤起始和发展中的作用.因此控制CYP24酶活性有利于1,25 D3的抗肿瘤活性.限制CYP24活性的策略包括下调酶表达或抑制酶本身.染料木黄酮(genistein,一种天然酪氨酸激酶抑制剂)是一种天然的具有抗肿瘤活性的类异黄酮,同CYP27B1(25 羟基维生素D 1α 羟化酶)一样能抑制CYP24转录.临床前研究已广泛评价了染料木黄酮及不同合成衍生物,结果表明作为化学防护和辅助化疗手段效果较好,需临床试验进一步评价.最近合成了能抑制CYP24表达的1,25 D3类似物QW 1624F22.QW 1624F22不具有1,25 D3的血钙副作用.已证明在裸鼠中QW 1624F22比1,25 D3类似物EB1089能更有效地抑制异体移植的成神经细胞瘤.而且QW 1624F22在1,25 D3存在时也能抑制CYP24表达,并与1,25 D3协同作用抑制细胞增殖.这些临床前研究结果说明可将QW 1624F22开发成抗肿瘤药.很显然,能与CYP24结合并直接抑制酶活性的小分子同样对某些肿瘤有效.目前由于非选择性CYP抑制剂酮康唑可抑制CYP17,已用作治疗激素顽固性PCa的辅助用药. 利阿唑(liarozole)最初设计为可抑制CYP26的CYP抑制剂,现已证明也能抑制1,25 D3羟基化,并与1,25 D3协同作用于非雄激素依赖性DU 145PCa细胞.但利阿唑和酮康唑对CYP27B1抑制作用比对CYP24抑制作用更强,这就严重限制了其疗效. 由于以上限制,选择性CYP24抑制剂更具治疗优势.已开发了强效吡咯类CYP24抑制剂,其先导化合物VID400对CYP24的选择性远远高于CYP27B1.最近也开发了1,25 D3的砜类似物,已证明其先导化合物NH苯砜亚胺对CYP24特异性很强(IC50为7 4nmol·L-1),而CYP27B1的IC50为554nmol·L-1,CYP27A1的IC50>1000nmol·L-1.3.2 全反式维A酸(ATRA)羟化酶(CYP26)ATRA是维生素A最具生物活性的代谢产物.尽管ATRA治疗急性早幼粒细胞白血病的临床前疗效和临床效果较好,但ATRA对人类肿瘤的总体临床疗效并不佳,其局限性在于患者抵抗性的产生. 同1,25 D3类似,抗性的产生部分归因于在体内ATRA通过C 4位羟基化快速代谢.这就需要设计研发能抑制ATRA代谢的新药,这种药被称为维A酸代谢阻滞剂(RAMBA).某些癌症包括急性早幼粒细胞白血病,PCa,BCa和非小细胞肺癌都高水平表达CYP26.这使人们对可特异性靶向CYP26的RAMBA产生了浓厚兴趣.利阿唑是第一个也是唯一临床上用于肿瘤患者的RAMBA类药物.利阿唑在PCa临床前模型中及作为去除雄激素失败的二线用药均疗效较好.随后研究的化合物R115866和R116010均为CYP26更强效的选择性抑制剂,且在临床前肿瘤模型中疗效较好.已开发的新型化合物还包括吡咯类维生素A,苯乙酸衍生物和2,6 双取代萘,所有上述化合物均具针对CYP26的强抑制作用.研究结果证明了RAMBA对激素顽固性肿瘤的有效性.4 外源代谢CYP和肿瘤4.1CYP1CYP1酶在人体中表达3种类型:CYP1A1,CYP1A2和CYP1B1.CYP1家族的所有成员仅在肝外组织表达,但CYP1B1很独特,它在许多与正常组织相关的肿瘤中过度表达.这使人们对CYP1B1产生了很大兴趣.CYP1B1在肿瘤发生中的作用得到以下证据支持:(1)表达增加;(2)能激活几种致癌·36·国际药学研究杂志 2008年2月第35卷第1期物,其化学类型包括多环芳烃(PAH),杂环胺,芳香胺和硝基多环烃.最重要的是CYP1B1在雌二醇代谢中可催化雌二醇C 4位羟基化.C 4位羟基化在雌激素相关肿瘤发生中有重要作用,这包括2个原因:(1)4 羟雌二醇是强效雌激素受体(ER)激动剂,它对ER的亲和力比雌二醇高1 5倍;(2)4 羟雌二醇接下来转变为3,4 醌雌二醇,它可与DNA结合形成可产生变异的不稳定加成产物.化学预防的一个显著策略是抑制CYP1B1.CYP1B1敲除小鼠对7,12 二甲基苯[a]蒽(DMBA)诱导形成的肿瘤有强抵抗性.这些研究说明能阻断CYP1B1表达或活性的化学预防药物的潜在疗效和安全性.如前所述,CYP1家族成员受多环芳烃受体(AhR)转录调控.由于CYP1A1和CYP1B1是通过AhR诱导CYP1表达的多种致癌物活化所必需的,所以用AhR拮抗剂治疗是切实可行的化学预防策略.最近黄酮类———山萘酚被证明可抑制与AhR结合的激动剂,能诱导AhR/ARNT/DNA复合物形成及CYP1A1表达的激动剂.其他天然的CYP1家族表达抑制剂包括可抑制CYP1A1表达和活性的5,7 二甲氧基黄酮及芪类植物雌激素白藜芦醇.除AhR抑制剂外,已评价了一系列天然和合成化合物直接抑制CYP1家族酶活性的能力.已确证多种化合物分子为强效抑制剂,如合成芳香族,香豆素,类黄酮和二苯乙烯类化合物.基于CYP1化疗的另一个策略是将非活性前药活化成细胞毒性化合物.据报道白藜芦醇在肿瘤细胞里通过CYP1B1可被活化成活性抗癌药piceatannol.另一个化合物phortress是苯并噻唑的前药,已进入Ⅰ期临床试验.此药在体内外对抗敏感性肿瘤均表现出良好的临床前疗效.继phortress之后,aminoflavone[2 (3 氟 4 氨基苯) 5 氨基 6,8 二氟 7 甲基 4H 1 苯并吡喃 4 酮] 最近也进入Ⅰ期临床试验.目前尚不清楚phortress或aminoflavone的长期疗效.如前所述,某些肿瘤发生涉及到AhR活化及诱导CYP1家族蛋白.从长远角度看,诱导CYP1表达的弊大于利.phortress和aminoflavone的优良临床前结果能否转化成良好的临床疗效尚需时间验证.设计成能被肿瘤特异性CYP1B1活化的前药还具有另外的安全性优势:不必诱导CYP1酶.DMU135即是一种这样的分子.DMU 135在肿瘤内被CYP1B1转化成活性代谢产物DMU 117,DMU 117是强效非选择性酪氨酸激酶抑制剂(也可能是一种COX抑制剂).DMU 135正被开发成化学防护药,是第一个特异性靶向于CYP1B1激活的前药.4.2 CYP2在肝外组织中发现了许多CYP2家族成员.值得注意的是人类基因组计划发现了4个新型CYP:CYP2S1,CYP2R1,CYP2U1和CYP2W1.这些酶在异物代谢及内源性代谢中均很重要.目前尚不清楚这些酶在肿瘤发生和进展中的潜在作用.由于最近CYP2W1被确证为一种肿瘤特异性CYP(尤其在肠肿瘤和肾上腺肿瘤中),所以对其尤为感兴趣.进一步研究需确定此酶是否能作为肠肿瘤和肾上腺肿瘤预防或治疗的潜在靶点(无论通过抑制或活化前药).4.3 生物还原性前药AQ4N拓扑异构酶抑制剂前药AQ4N{1,4 二[2 (二甲氨基 N 氧化物)乙氨基] 5,8 二羟基蒽 9,10 二酮,Novacea}以独特的方式诱导肿瘤细胞内外源性代谢CYP的表达.已知肿瘤微环境常处于缺氧状态,而AQ4N仅在缺氧肿瘤微环境中才被CYP3A4,CYP1A1和CYP1B1活化成其碱性胺AQ4.由于缺氧细胞能抵抗化疗和放疗,AQ4N正被开发成辅助治疗手段.AQ4N已进入Ⅰb/Ⅱa期临床试验.5 结语靶向CYP酶的肿瘤治疗研究已取得很大进步,如芳香酶抑制剂已改变了雌激素依赖性肿瘤(如BCa)的治疗方法,同时类似方法也为抑制雄激素生成而战胜ARPCa铺平了道路.能阻断负责1,25D3和ATRA(即RAMBA)代谢的CYP分子在对抗某些肿瘤的维生素治疗中也具有优势.生物异源物质代谢物CYP1A1和CYP1B1在致癌物活化和化疗药钝化中的潜在作用说明抑制这些酶能产生较好疗效.而且利用肿瘤细胞中的CYP表达设计在肿瘤中能被CYP活化的前药,如phortress,氨基黄酮,DUM 135和AQ4N.在所讨论的药物中,只有芳香酶抑制剂已取得临床成功.其他CYP导向疗法的临床前成功是否能在临床中实现尚需进一步研究.但无疑CYP导向药物为肿瘤化疗提供了一条崭新的途径. ·46·InternationalJournalofPharmaceuticalResearch 2008Feb;35(1)酪氯酸激酶抑制剂、血管生成抑制剂以及基因疗法等。
cyp19a1基因结构
cyp19a1基因结构CYP19A1基因结构引言：CYP19A1基因，也被称为芳香化酶基因，是编码着芳香化酶酶的遗传信息的一段DNA序列。
该酶在体内主要参与着雄性激素独特的代谢途径，将睾丸激素雄激素（雄酮体）转化为雌激素（雌二醇）。
这一过程在大脑、肾上腺与性腺等不同组织中发挥重要的调节作用，对于正常的性腺发育与功能维持至关重要。
在本文中，我们将深入研究CYP19A1基因的结构，包括基因本身的组成、编码转录产物的特征以及调控该基因表达的因素。
一、CYP19A1基因基本信息CYP19A1基因位于人类第15号染色体的长臂(q)上，起始位点（TSS）位于218,267,724位置，结束位点（TES）位于218,331,915位置。
该基因的DNA 序列全长为64,192个碱基对，共有10个外显子和9个内含子。
CYP19A1基因的编码区域位于起始位点的401个碱基对至结束位点的53,263个碱基对之间。
编码区域内含有1449个氨基酸残基，这些氨基酸残基才是构成芳香化酶酶活性中心的关键。
二、CYP19A1转录产物特征1. 转录启动位点（TSS）和转录因子结合位点：CYP19A1基因在起始位点附近具有转录启动位点，该位点通常会吸引核酸聚合酶等转录因子的结合。
这些转录因子通过与启动位点相互作用，参与在基因转录的过程中起到调控性的作用。
2. 基因启动子区域：启动子区域在基因的上游，其长度为500-1000碱基对。
在这个区域内，有多个转录因子结合位点，这些转录因子参与到基因的启动和调控中。
例如，人类CYP19A1基因的启动子区域中存在雄激素受体（AR）和雌激素受体（ER）的结合位点。
这些受体能与核糖体相互作用，将启动子区域激活，促进基因的转录和表达。
3. 转录调节元件（TREs）：TREs是基因的上游或下游序列，其中存在能够结合转录因子的位点。
这些转录因子可以激活或抑制CYP19A1基因的表达。
研究表明，CYP19A1基因的转录调节元件包括雄激素适应元件（AREs）、雌激素响应元件（EREs）和甲基化CpG岛等。
组织特异性基因表达和调控
组织特异性基因表达和调控细胞是生命的基本单位，而基因则是细胞内最基本的遗传物质。
每一个细胞中都含有同样的遗传信息，但是在特定条件下，细胞会选择性地表达某些基因而抑制其他基因的表达。
这种组织特异性基因表达是由细胞内基因调控网络所控制的，其中包括DNA甲基化、染色质重构、转录调节因子和环境因素等因素。
一、DNA甲基化DNA甲基化是通过在DNA分子上添加甲基基团来调控基因表达的过程。
它主要是通过甲基化CpG位点的方式进行，这些位点通常位于CpG岛中。
CpG岛是一段长度为0.5-2kb的DNA序列，其中CpG的含量高于全基因组平均水平。
甲基化CpG位点通常与基因沉默相关，因为它们可以阻止转录因子结合到相应的顺式作用元件上。
尽管DNA甲基化功能多样，但它对于调控组织特异性基因表达的作用尤为重要。
举例而言，鳄鱼男性性决定基因DMRT1的启动子区域正常情况下都是甲基化的，这阻碍了该基因的转录。
而在鳄鱼雄性个体中，DMRT1启动子区域的甲基化程度下降，从而使得该基因获得了活性。
二、染色质重构染色体并不是一段静止不动的DNA序列，它们会通过染色质重构过程调控基因表达。
染色质的组分包括DNA、组蛋白以及非编码RNA等物质。
组蛋白是细胞质DNA包裹的主要蛋白质。
组蛋白代表性的修饰包括乙酰化、甲基化、磷酸化等。
组蛋白的修饰状态能够影响染色体的紧密程度，进而影响转录复合物的访问。
比如说，H3K27me3是一种组蛋白修饰，通常与基因沉默相关。
在小鼠胚胎干细胞中，大量的基因会产生这种修饰。
然而，当细胞开始分化成血细胞时，这个修饰状态逐渐减弱，导致被H3K27me3抑制的基因重新获得了转录能力。
三、转录调节因子转录调节因子是一类能够识别DNA序列并调控转录的蛋白质。
它们能够结合到DNA上，因而影响相应的基因表达。
转录调节因子和它们结合的顺义作用元件在细胞类型之间存在差异，因此它们能够控制组织特异性基因表达。
一个经典的例子是MYOD1基因在肌细胞中的表达。
皮质醇对鱼类性别分化过程的影响及调控机制研究进展
第38卷第4期大连海洋大学学报Vol.38No.4 2023年8月JOURNAL OF DALIAN OCEAN UNIVERSITY Aug.2023DOI:10.16535/ki.dlhyxb.2022-293文章编号:2095-1388(2023)04-0726-11皮质醇对鱼类性别分化过程的影响及调控机制研究进展高蕊1,2,3,闫红伟1,2,3∗,刘鹰2,4,刘奇1,2(1.大连海洋大学海洋科技与环境学院,辽宁大连116023;2.设施渔业教育部重点实验室(大连海洋大学),辽宁大连116023;3.辽宁省河鲀良种繁育及健康养殖重点实验室,辽宁大连116023;4.浙江大学生物系统工程与食品科学学院,浙江杭州310058)摘要:鱼类的性别决定与分化一直是发育生物学㊁繁殖生理学及鱼类遗传育种学领域的研究热点,与高等脊椎动物不同,鱼类的性别决定与分化具有较强的可塑性,容易受到许多环境因素如温度㊁种群密度和pH等的影响㊂探究鱼类的性别决定与分化的分子机制对鱼类性别控制育种至关重要,也有利于提高鱼类养殖效益㊂皮质醇(cortisol)作为鱼类最主要的糖皮质激素,在鱼类性别分化过程中具有重要作用,本文综述了鱼类性别分化与性转变过程中,外源皮质醇影响鱼类的性别分化㊁环境因素影响内源皮质醇水平的变动规律,以及皮质醇调控性别分化与性转变的分子机制,并提出未来应在皮质醇诱导鱼类雄性化的作用机制㊁皮质醇与表观遗传因子的互作关系等方面重点开展研究,以期为深入探究皮质醇的功能特性及调控机理提供科学参考㊂关键词:皮质醇;鱼类性别分化;环境因子;分子机制中图分类号:S917.4㊀㊀㊀㊀文献标志码:A㊀㊀性别决定(sex determination)是性别形成的生物学过程,是指未分化的具有双向潜能的性腺决定其向精巢或卵巢方向发育的过程[1]㊂性别分化(sex differentiation)以性别决定为前提,是未分化的性腺在性别确定后,发育为精巢或卵巢的过程[2]㊂鱼类是脊椎动物中种类最大的类群,在脊椎动物系统演化过程中具有承前启后的地位㊂与鸟类㊁哺乳动物等脊椎动物相比,鱼类的性别决定与分化过程更为复杂,其具有原始性㊁多样性和易变性的特点,既受到遗传因素的作用,又受某些外部环境因素如温度[3]㊁光照[4]㊁pH[5]和种群密度[6]等的影响㊂因此,揭示鱼类的性别决定与分化机制对理解脊椎动物性别形成过程具有重要的理论意义㊂更为重要的是,许多鱼类在生长㊁繁殖和形态上存在雌雄差异㊂在养殖生产上,如果对某些鱼类开展性别控制和单性养殖,可大幅提高经济效益,故阐明鱼类性别决定及分化机制在育种方面具有重要的应用价值㊂性类固醇激素在鸟类㊁爬行动物㊁两栖类动物及鱼类等的性别分化中扮演着重要角色㊂1953年,Yamamoto等[7]首次用雌激素处理青鳉(Oryzias latipes),获得了性反转的功能性雌性个体㊂自此,国内外研究人员逐步开展了激素诱导鱼类性别转变的研究㊂17β-雌二醇(17β-estradiol,E2)是硬骨鱼类卵巢发育和雌性性别维持所必需的雌激素,在性别决定期间,经E2处理能造成斑马鱼(Danio rerio)[8]㊁尼罗罗非鱼(Oreochromis niloticus)[9]等许多鱼类雌性化㊂11-酮基睾酮(11-ketotestoster-one,11-KT)是鱼类最主要的雄激素,经11-KT处理会造成蜂巢石斑鱼(Epinephelus merra)[10]㊁条纹锯鮨(Centropristis striata)[11]等许多鱼类雄性化㊂皮质醇(cortisol)既是鱼类主要的糖皮质激素(glucocorticoid,GC),也是一种类固醇激素,其被认为是连接外部环境刺激与内部生理反应的关键因㊀收稿日期:2022-09-28㊀基金项目:国家自然科学基金青年基金(31902347);国家海水鱼产业技术体系资助(CARS-47);辽宁省科技厅面上项目(2022-MS-351);辽宁省教育厅科研项目(LJKMZ20221092,LJKZ0712);大连市重点领域创新团队项目(2021RT07);辽宁省科技特派团项目(2022JH5/10400070)㊀作者简介:高蕊(1998 ),女,硕士研究生㊂E-mail:gaorui199809@㊀通信作者:闫红伟(1985 ),女,博士,副教授㊂E-mail:yanhongwei@子[12]㊂当鱼体受到外界应激因子刺激后,下丘脑-垂体-肾间组织(hypothalamus-pituitary-interrenal, HPI)轴会迅速做出反应,由下丘脑释放促肾上腺皮质激素释放激素(corticotropin-release hormone, CRH)作用于垂体,刺激垂体前叶促肾上腺皮质激素细胞分泌促肾上腺皮质激素(adrenocortico-tropic hormone,ACTH),ACTH刺激肾间细胞分泌皮质醇激素,并作用于全身各个靶器官[13]㊂近年来研究发现,皮质醇可能介导了环境因素影响鱼类性别分化的过程㊂在一些鱼类中,外源皮质醇处理会造成基因型为雌性的个体雄性化,而在皮质醇处理时,使用雌激素或皮质醇合成抑制剂在一定程度上能回救上述皮质醇所造成的雄性化[14-15]㊂研究还发现,高温㊁高密度养殖等环境因素会造成一些鱼类皮质醇水平增加,进而导致鱼类个体雄性化[16-17]㊂在雌雄同体的鱼类中,由于种群社会结构变化所造成的性转变往往伴随着皮质醇水平的改变㊂目前,皮质醇作用于鱼类性别分化与性转变的具体机制尚不明确,故探讨皮质醇对鱼类性别分化的影响并厘清其调控机制,有助于认知外部环境因素影响鱼类性别的作用途径及性别分化的内分泌机制㊂本研究中,综述了外源皮质醇处理对鱼类性别分化的作用规律,鱼类性别分化或性转变期环境因素对鱼类内源皮质醇水平的影响规律,以及皮质醇调控鱼类性别分化与性转变的分子机制,以期为研究鱼类性别形成的调控机制提供科学参考㊂1㊀外源皮质醇处理对鱼类性别分化的影响1985年,Van den Hurk等[18]分别用皮质醇㊁皮质醇代谢物可的松(cortisone)处理性别未分化的虹鳟(Oncorhynchus mykiss)均能获得性反转的雄性个体,表明糖皮质激素会影响鱼类的性别分化,这意味着鱼类的性别分化受HPI轴调控㊂上述发现引起了国内外学者的广泛关注㊂随后,研究人员陆续在雌雄异体鱼类如博纳里牙汉鱼(Odon-testhes bonariensis)[19]㊁漠斑牙鲆(Paralichthys lethostigma)[20],以及雌雄同体鱼类如条纹锯鮨[21]㊁斜带石斑鱼(Epinephelus coioides)[22]中发现了皮质醇类似的作用效果㊂1.1㊀皮质醇处理对雌雄异体鱼类性别分化的影响在雌雄异体鱼类中,皮质醇处理会造成斑马鱼[14]㊁尼罗罗非鱼[15]等模式鱼类,以及黄颡鱼(Tachysurus fulvidraco)[23]㊁褐牙鲆(Paralichthys olivaceus)[24]等经济鱼类的雄性化,且皮质醇诱导的雄性化具有剂量依赖性(表1)㊂如对孵化后7d 的博纳里牙汉鱼分别投喂皮质醇含量为400㊁800mg/kg的饲料63d,产生的雄性比例分别为95%和100%[19]㊂对孵化后60d的漠斑牙鲆分别投喂皮质醇含量为100㊁300mg/kg的饲料28d,产生的伪雄鱼比例分别为71%和87%[20]㊂皮质醇处理的起始时期不同,影响的效果也不同㊂如在尼罗罗非鱼中,对孵化后5d且基因型为雌性的幼鱼投喂皮质醇含量为1000mg/kg的饲料25d,会造成幼鱼性腺中卵母细胞的缺失,而在孵化后40d开始用皮质醇处理,处理50d后幼鱼性腺中仍具卵母细胞[15]㊂此外,经皮质醇处理所产生的伪雄鱼可能具有生殖功能㊂如采用皮质醇含量为300mg/kg的饲料投喂孵化后12d的黄颡鱼24d,所产生的伪雄鱼具有精小叶结构和生理性雄鱼特有的生殖突[23]㊂上述经外源皮质醇处理造成鱼类的雄性化,在一定程度上可被雌激素或皮质醇合成抑制剂回救㊂如对孵化后30d且基因型为雌性的褐牙鲆研究发现,对照组(正常饲料)㊁皮质醇组(100mg/kg饲料)㊁联合使用皮质醇(100mg/kg饲料)与E2 (1mg/kg饲料)饲喂组所产生的雄性比例分别为3.3%㊁50%和0%[24]㊂而分别用皮质醇(50mg/kg 饲料)㊁皮质醇合成抑制剂美替拉酮(500mg/kg 饲料)㊁联合使用皮质醇(50mg/kg饲料)与美替拉酮(metyrapone)(500mg/kg)饲料对15日龄的斑马鱼进行为期1个月的饲喂,所产生的雄性比例分别为100%㊁61.9%和48.6%[14]㊂1.2㊀皮质醇处理对雌雄同体鱼类性别分化的影响皮质醇处理会诱导一些雌雄同体鱼类的雄性化(表1)㊂分别用皮质醇(300mg/kg饲料)㊁皮质醇受体拮抗剂米非司酮(mifepristone)(6.25mg/kg 饲料)饲喂性别未分化的雌雄同体雌性先熟的条纹锯鮨幼鱼,处理84d后所产生具有精巢的个体比例分别为31.6%和50.9%,具有兼性性腺的个体比例分别为68.4%和32.0%[21],推测皮质醇通过与皮质醇受体结合的方式对鱼类性别进行调控㊂而在某些雌雄同体鱼类中,对成鱼进行皮质醇处理也会造成雌性转变为雄性㊂如对雌性三斑海猪鱼(Halichoeres trimaculatus)成鱼进行为期42d的皮质醇饲喂(1000mg/kg饲料),可造成血浆E2水平下降,性腺中出现生精细胞[16]㊂通过腹腔注射让雌性斜带石斑鱼成鱼摄入皮质醇(50mg/kg体质727第4期高蕊,等:皮质醇对鱼类性别分化过程的影响及调控机制研究进展表1㊀外源皮质醇处理诱导鱼类雄性化过程中性别比例及相关基因表达的变化Tab.1㊀Changes in sex ratio and sex-related genes expression in the processes of exogenous cortisol treatment induced mascu-linization in fish生殖策略reproductive strategy物种species皮质醇处理cortisol treatment方式method浓度concentration起始时期start date时长duration雄性比例percentageof male性别相关基因sex relatedgene参考文献reference雌雄异体gonochorism虹鳟(Oncorhynchusmykiss)浸泡处理30mg/100L受精后41d30d92%(受精后150d)80%(受精后300d)Van denHurk等[18]漠斑牙鲆(Paralichthyslethostigma)饲喂处理100mg/kg饲料孵化后60d(XX基因型幼鱼)28d(第14天和第21天间存在12d的暂缓期)71%(孵化后138d)Mankiewicz等[20]饲喂处理300mg/kg饲料孵化后60d(XX基因型幼鱼)28d(第14天和第21天间存在12d的暂缓期)87%(孵化后138d)黄颡鱼(Pelteobagrusfulvidraco)饲喂处理300mg/kg饲料孵化后12d24d97%(孵化后62d)84%(孵化后122d)齐飘飘[23]博纳里牙汉鱼(Odontesthesbonariensis)饲喂处理400mg/kg饲料孵化后7d63d95%(孵化后126d)amhʏcyp19a1aˌHattori等[19]饲喂处理800mg/kg饲料孵化后7d63d100%(孵化后126d)amhʏcyp19a1aˌ饲喂处理1000mg/kg饲料孵化后5d(XX基因型幼鱼)25dcyp19a1aˌgsdfʏ尼罗罗非鱼(Oreochromisniloticus)饲喂处理(1000mg皮质醇+800mg17β-雌二醇)/kg饲料孵化后5d(XX基因型幼鱼)175d彭锟[15]饲喂处理1000mg/kg饲料孵化后5d(XX基因型幼鱼)55dcyp19a1aˌgsdfʏ饲喂处理1000mg/kg饲料孵化后40d(XX基因型幼鱼)50d cyp19a1aˌ雌雄同体hermaphroditism条纹锯鮨(Centropristisstriata)饲喂处理300mg/kg饲料性别未分化的幼鱼84d31.6%,但68.4%具有兼性性腺(停止处理时)Miller等[21]三斑海猪鱼(Halichoerestrimaculatus)饲喂处理200mg/kg饲料雌性成鱼42d0,但42.9%具有兼性性腺Nozu等[16]饲喂处理1000mg/kg饲料雌性成鱼42d11.1%,但88.9%具有兼性性腺(停止处理时)皮下注射2mg/kg体质量雌性成鱼60d0dmrt1ʏamhʏsox9ʏcyp19a1aʏ(停止处理时)斜带石斑鱼(Epinepheluscoioides)皮下注射10mg/kg体质量雌性成鱼60d0,但100%具有兼性性腺dmrt1ʏamhʏsox9ʏcyp19a1aʏ(停止处理时)Chen等[22]皮下注射50mg/kg体质量雌性成鱼60d50%,但50%具有兼性性腺(停止处理时)dmrt1ʏamhʏsox9ʏcyp19a1aʏ(停止处理时)量),可使其性别转变为雄性[22]㊂然而在停止处理后,已经发生性转变的斜带石斑鱼精子停止性转变,发育中的精子也消失了,这表明皮质醇引起的性转变具有暂时性㊂以上研究表明,皮质醇对鱼类的性别分化具有重要作用,可在一定程度上造成鱼类向雄性方向分化,并且进行外源皮质醇处理时,不同浓度㊁处理时间和处理方式对鱼类性别分化的影响效果不同㊂827大连海洋大学学报㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀第38卷皮质醇可以通过皮质醇受体发挥调控作用,皮质醇合成抑制剂或雌激素在一定程度上可回救皮质醇诱导的雄性化㊂值得注意的是,在一些鱼类中,皮质醇诱导所产生的伪雄鱼具有生殖突,推测具有生殖功能㊂而在一些鱼类中,皮质醇处理造成的雄性化却是暂时的,停止处理后性别的改变将不可持续㊂目前,大多数研究未将皮质醇处理产生的伪雄鱼饲养至性成熟,尚不能确定皮质醇处理产生的伪雄鱼是否真正具有生殖功能,未来尚需深入研究㊂2㊀环境因素对鱼类内源皮质醇水平的影响鱼类的性别分化与性转变受到外部环境因素的影响,在多种环境因素介导的鱼类性别分化与性转变过程中,内源皮质醇水平往往发生了相应的变化(表2),故推断皮质醇可能是响应外部环境信号与鱼类性别分化及性转变的重要因子[20,25]㊂2.1㊀温度在许多鱼类㊁爬行动物和两栖类生命早期阶段,温度对性别分化过程具有决定作用㊂1981年, Conover等[26]首次证明,温度会影响大西洋银汉鱼(Menidia menidia)的性别㊂此后,研究人员开展了一系列温度对鱼类性别分化的研究㊂如对孵化后9d的奥利亚罗非鱼(Oreochromis aureus)进行为期25d的温度试验,在27㊁37ħ条件下产生的雄性后代比例分别为63.0%和97.8%,这表明高温会使奥利亚罗非鱼偏雄性化[27]㊂对孵化后15~25d 且基因型为雌性的斑马鱼进行高温(37ħ)处理,可得到100%伪雄鱼[28]㊂此外,高温处理还会诱导金鱼(Carassius auratus)[29]㊁半滑舌鳎(Cynoglos-sus semilaevis)[30]和褐牙鲆[3]产生雄性化㊂以上温度诱导产生的雄性化可能是一种由皮质醇介导的热应激结果㊂孵化后几周的环境温度决定了博纳里牙汉鱼幼鱼的性别[31],在17ħ时雄性比例为0%,在24ħ时为69.2%,在29ħ时可达100%,且在29ħ时饲育的幼鱼体内皮质醇水平始终高于17ħ[19]㊂24ħ条件下对博纳里牙汉鱼幼鱼投喂皮质醇含量为800mg/kg的饲料,可使雄性比例达到100%[32]㊂在褐牙鲆[24]和青鳉[25]中也存在类似现象,高温条件下饲喂的幼鱼皮质醇水平往往较高,而雄性比例也相对较高㊂同时研究还发现,在一些鱼类中,饲喂E2或美替拉酮可回救由高温诱导的幼鱼个体雄性化[24-25,33]㊂2.2㊀种群密度种群密度也会对鱼类性别分化产生一定影响㊂高密度会造成拥挤胁迫,使幼鱼向雄性化转变[34]㊂早期研究发现,欧洲鳗鲡(Anguilla anguilla)在800㊁1600㊁3200g/m3养殖密度下,雄性比例分别为69%㊁78%和96%[35]㊂此外,种群密度还会影响欧洲舌齿鲈(Dicentrarchus labrax)[36]㊁斑马鱼[14]和博纳里牙汉鱼[17]等鱼类性别分化㊂研究发现,在鱼类早期发育阶段,高密度养殖造成的个体雄性化可能也与皮质醇水平有关㊂在日本鳗鲡(Anguilla japonica)性别分化期间,成群饲养个体的血清皮质醇水平显著高于单独饲养个体(P<0.05),推断这是造成鳗鲡高密度养殖个体雄性偏多的原因[37]㊂在斑马鱼的性别分化期也发现,养殖密度越高,体内皮质醇水平越高,雄性比例也就越高[14]㊂在对XX基因型博纳里牙汉鱼的研究中也得出类似结论,用四周均为镜面的水槽饲养博纳里牙汉鱼比无反射光水槽饲养时雄性比率更高[17]㊂推断由环境拥挤引起的鱼类个体雄性化过程中,负责处理视觉信息的大脑具有重要作用㊂综上,在鱼类性别分化期,高密度养殖造成的拥挤胁迫能促使鱼类体内皮质醇水平升高,而高皮质醇水平是造成鱼类雄性化的一个重要原因㊂2.3㊀种群社会关系种群中的社会关系变化会造成雌雄同体鱼类,如黑双锯鱼(Amphiprion melanopus)[38]㊁双带锦鱼(Thalassoma bifasciatum)[39]和蓝带血虾虎鱼(Ly-thyrpnus dalli)[12]等的性转变,期间也往往伴随着皮质醇水平的变化㊂目前,在皮质醇作用于雌雄同体鱼类性别转变的假设中,Perry等[39]认为,在雌雄同体雌性先熟的双带锦鱼中,功能性雄性通过攻击雌性来提高雌性体内的皮质醇水平,从而抑制雌性11-KT合成,进而阻止双带锦鱼雌鱼的雄性化㊂如果将功能性雄性从社会群体中移除,雌性的压力降低,体内皮质醇水平会下降,雌鱼便会出现雄性化㊂然而与Perry等[39]假设所矛盾的是,当去除同样为雌雄同体雌性先熟的圆拟鲈(Parapercis cylindrica)功能性雄性后,完成皮质醇植入的功能性雌性仍可性转变为雄性,这表明高皮质醇水平并不能阻止圆拟鲈的雄性化[40]㊂蓝带血虾虎鱼是一种具有一夫多妻制种群社会关系且雌雄同体雌雄同步成熟的鱼类,研究发现,通常蓝带血虾虎鱼雄性体内皮质醇927第4期高蕊,等:皮质醇对鱼类性别分化过程的影响及调控机制研究进展表2㊀环境因素诱导雄性化过程中鱼类皮质醇水平和性别比例的变化Tab.2㊀Changes in cortisol level and sex ratio in the processes of environmental factors induced masculinization in fish处理treatment物种species生殖策略reproductivestrategy试验experiment处理条件treatment condition起始时期start date时长duration皮质醇水平cortisol level雄性比例percentageof male参考文献reference温度temperature 博纳里牙汉鱼(Odontesthesbonariensis)雌雄异体17ħ24ħ29ħ孵化后0d孵化后0d孵化后0d126d126d126d29ħ组>24ħ组>17ħ组(孵化后21d),24ħ组>29ħ组>17ħ组(孵化后49d)69.2%100%Hattori等[19]褐牙鲆(Paralichthysolivaceus)雌雄异体18ħ27ħ孵化后30d(XX基因型幼鱼)孵化后30d(XX基因型幼鱼)70d70d27ħ组>18ħ组(孵化后60㊁100d)3.3%100%Yamaguchi等[24]密度density鳗鲡(Anguillajaponica)雌雄异体一个玻璃容器中养殖1尾鱼一个玻璃容器中养殖2尾鱼一个玻璃容器中养殖4尾鱼一个玻璃容器中养殖8尾鱼性别分化早期性别分化早期性别分化早期性别分化早期14d14d14d14d8尾/容器组>4尾/容器组=2尾/容器组>1尾/容器组Chiba等[37]斑马鱼(Danio rerio)雌雄异体养殖密度9尾/L养殖密度19尾/L养殖密度37尾/L养殖密度74尾/L受精后6d受精后6d受精后6d受精后6d84d84d84d84d74尾/L组>9尾/L组54.4%61.4%71.6%80.1%Ribas等[14]社会关系social relations蓝带血虾虎鱼(Lythyrpnusdalli)雌雄同体雌雄同步成熟移除种群中的功能性雄性功能性雌性个体皮质醇水平先升高后下降,并在功能性雄性移除后的3d达到峰值Solomon-Lane等[12]水箱颜色color of tanks漠斑牙鲆(Paralichthyslethostigma)雌雄异体22.9ħ下,将幼鱼分别养殖在灰色㊁黑色和蓝色水箱中将幼鱼养殖在灰色㊁黑色和蓝色水箱中,处理的前50d温度控制在19ħ,后维持在23ħ孵化后60d孵化后60d93d93d处理34d时,蓝色组>灰色组>黑色组,在处理65㊁93d时,3个处理组皮质醇水平无显著性差异灰色㊁黑色组为50%左右,蓝色组为95%灰色㊁黑色组为55%左右,蓝色组为74%Mankiewicz等[20]水平较低,反而体型较大的雌性体内皮质醇水平较高,但在移除种群中功能性雄性后,体型较大的雌鱼皮质醇水平开始上升,并在移除雄性后的1~3d 时达到峰值,后逐渐降低[12]㊂这表明,在性别转变初期,高浓度的皮质醇对鱼类性转变为雄性起着促进作用,这与Perry等[39]的假设不同㊂而对于雌雄同体雄性先熟的黑双锯鱼,雄性和雌性皮质醇水平并无差异,但当功能性雌性去除后,种群内各个体的皮质醇水平不断升高,并逐渐有个体性转变为新的功能性雌性[38]㊂由此可见,皮质醇的升高不仅能促进雌雄同体鱼类性转变为雄性,还可能在雌雄同体鱼类性转变为雌性的过程中发挥作用㊂综上所述,皮质醇水平的高低一定程度上反映了一些雌雄同体鱼类在种群中的社会地位㊂皮质醇参与了雌雄同体鱼类性转变的过程,而高水平皮质醇水平可能促进了一些雌雄同体鱼类的性转变㊂但目前相关研究还较少,尚需进一步探究皮质醇在雌雄同体鱼类性转变中的作用机制㊂2.4㊀其他环境因素光照㊁养殖水槽颜色也会对鱼类的性别分化造成影响㊂研究发现,这些环境因素可通过影响鱼体皮质醇水平对鱼类性别分化进行调控,如将刚孵化的基因型为雌性的青鳉在绿光环境下饲养60d,可诱导产生伪雄鱼且伪雄鱼具有生殖功能,所产生的精子可与正常卵子结合孵育全雌子代,推测绿光造037大连海洋大学学报㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀第38卷成青鳉雄性化是由皮质醇水平变化引起的[4]㊂在探究养殖水箱对漠斑牙鲆性别分化影响时发现,蓝色水箱中饲养的鱼皮质醇水平较高,相应的雄性比例也较高,推测背景颜色影响了漠斑牙鲆的性别,表明环境因素在性别决定期间充当压力源,并最终造成雄性偏向性[20]㊂总之,外部环境因素影响着鱼类的性别分化与性转变,而皮质醇可能是连接外部环境因素与鱼类性别调控的重要纽带,在鱼类的性别分化与性转变中起到了重要作用㊂3㊀皮质醇调控性别分化与性转变的分子机制研究认为,皮质醇可能通过3种方式介导硬骨鱼类性别分化与性转变[41-42]:一是通过HPI轴与下丘脑-垂体-性腺(hypothalamus-pituitary-gonadal, HPG)轴相互作用,调控鱼类的性别变化;二是通过皮质醇和雄激素合成通路的交互作用,共同调控鱼类的性别变化;三是通过控制鱼类性别相关基因的转录来调控鱼类性别变化㊂3.1㊀HPG轴与HPI轴的相互作用HPG和HPI轴的相互作用共同调控鱼类的性别分化㊁发育和繁殖等重要生理过程[41](图1)㊂脑内一些神经递质通过影响体内皮质醇水平,间接调控着性别分化与性转变过程[43]㊂参与HPG和HPI轴相互作用的神经递质主要包括去甲肾上腺素(norepinephrine,NE)㊁精氨酸催产素(arginine vasotocin,AVT)㊁多巴胺(dopa-mine,DA)㊁血清素(serotonin,5-HT)㊁亲吻素(kisspeptin)和褪黑素(melatonin,MEL)等㊂其中,NE能影响促性腺激素释放激素(gonadotropin-releasing hormone,GnRH)的释放和促性腺激素(gonadotropins,GtHs)的产生[44],且对促肾上腺皮质激素释放因子(corticotropin-releasing factor, CRF)具有调控作用[45]㊂AVT与哺乳动物精氨酸加压素(arginine vasopressin,AVP)同源,是研究鱼类行为及性转变所关注的主要激素[46]㊂对于群居性雌雄同体的鱼类,一个社会群体中功能性雄性死亡后,可能会使体型较大的雌鱼下丘脑中的AVT和NE水平上升,造成雌鱼性转变为雄性[47]㊂这些快速的神经化学变化反过来也影响了GnRH和促黄体生成素(luteinizing hormones,LH)的释放,促进鱼类卵巢细胞凋亡并提高皮质醇水平[43]㊂一般认为,脑中NE活动增加会导致血清皮质醇水ACTH 促肾上腺皮质激素;AVT 精氨酸催产素;CRF 促肾上腺皮质激素的释放因子;DA 多巴胺;E2 17β-雌二醇; FSH 促卵泡激素;FSHR 促卵泡激素受体;GnIH 促性腺激素抑制激素;GnRH 促性腺激素释放激素;GR 皮质醇激素受体;Kisspeptin 亲吻素;LH 促黄体生成素;LHR 促黄体生成素受体;MEL 褪黑素;NE 去甲肾上腺素;T 睾酮;5-HT 血清素;11-KT 11-酮基睾酮㊂ACTH adrenocorticotropic hormone;AVT arginine vasotocin; CRF corticotropin-releasing factor;DA dopamine;E2 17β-es-tradiol;FSH follicle-stimulating-hormone;FSHR follicle-stimu-lating hormone receptor;GnIH gonadotropin-inhibitory hormone; GnRH gonadotropin-releasing hormone;GR glucocorticoid re-ceptor;LH luteinizing hormones;LHR luteinizing hormones re-ceptor;MEL melatonin;NE norepinephrine;T testosterone; 5-HT serotonin;11-KT 11-ketotestosterone.图1㊀下丘脑-垂体-性腺轴与下丘脑-垂体-肾间组织轴的关系[41]Fig.1㊀Diagram of the relationship between hypothala-mus-pituitary-gonadal(HPG)axis and hypo-thalamus-pituitary-interrenal(HPI)axis[41]平快速上升,而5-HT的减少会消除NE对AVT信号的抑制,使鱼类在性腺改变的第一阶段维持高皮质醇水平[43]㊂Kisspeptin是一种下丘脑神经肽,研究发现,在雌性大鼠中,位于下丘脑弓状核区的Kisspetin细胞和糖皮质激素受体(glucocorticoid re-ceptor,GR)共表达[48],推测GR是HPI和HPG 轴间联系的纽带,环境信号因子能通过HPI轴作用于GR来影响HPG轴[49]㊂MEL对鱼类的昼夜节律㊁血压和季节性繁殖具有调控作用㊂研究发现, MEL和NE能瞬时调节GnRH产生,以促进LH的生成,启动性转变[50]㊂随后皮质醇和促性腺激素137第4期高蕊,等:皮质醇对鱼类性别分化过程的影响及调控机制研究进展抑制激素(gonadotropin-inhibitory hormone,GnIH)增加,进而抑制GnRH和GtHs信号传导㊂在这些因素的共同作用下,鱼体内皮质醇水平增加㊂皮质醇通过抑制E2合成所必需的cyp19a1a(cytochrome P450,family19,subfamily A,polypeptide1a)基因转录,来调控E2的合成和雌性相关基因的表达,导致卵巢退变为精巢[42-43]㊂3.2㊀皮质醇和雄激素合成通路间的交互作用与哺乳动物不同的是,硬骨鱼类最主要的雄激素不是睾酮(testosterone),而是11-KT㊂11-KT的合成与皮质醇的合成㊁代谢过程间存在交互关系,两过程均有11β-羟化酶(11β-hydroxylase, Cyp11b)和11β-羟基类固醇脱氢酶(11β-hydroxys-teroid dehydrogenase,Hsd11b)参与催化(图2)㊂睾酮在Cyp11b催化下转化为11β-羟基睾酮(11β-OH-testosterone),11β-羟基睾酮在Hsd11b催化下转化为11-KT[42,51-52]㊂同样,11-脱氧皮质醇(11-deoxycortisol)在Cyp11b催化下转化为皮质醇,后皮质醇在Hsd11b催化下代谢为可的松[32,42]㊂皮质醇也可通过调节编码Hsd11b的hsd11b2 (hydroxysteroid11-beta dehydrogenase2)基因表达,调控鱼类11-KT的生成,进而影响鱼类性别分化与性转变㊂有研究发现,在皮质醇诱导博纳里牙汉鱼雄性化的过程中,hsd11b2表达上调㊂有趣的是,睾酮和11-KT的升高要先于cyp19a1a基因表达量的下降[32]㊂对斜带石斑鱼的研究中也发现了类似的现象,腹腔注射皮质醇(50mg/kg体质量)能够使hsd11b2表达迅速上调,11-KT水平随之升高,编码Cyp11b的cyp11b2(cytochrome P450family11 subfamily B member2)基因表达上调和cyp19a1a基因表达下调均发生在11-KT升高之后[22]㊂由此推测,在一些鱼类性别分化与性别转变过程中,皮质醇可通过直接调控雄激素合成相关基因表达的方式来提高11-KT水平,进而激活雄性化通路㊂在雄性通路被激活后,雌激素合成相关的通路则被抑制㊂㊀DHEA dehydroepiandrosteron;OH hydoxy.图2㊀硬骨鱼类类固醇激素合成[42,52]Fig.2㊀Schematic representation of steroidogenesis in teleost fishes[42,52]3.3㊀皮质醇调控鱼类性别相关基因的转录皮质醇可通过先与糖皮质激素受体结合,再与应答基因启动子区域内的糖皮质激素反应元件(glucocorticoid response elements,GRE)结合,直接控制性别相关靶基因转录进而调控鱼类性别转变㊂一些硬骨鱼类的cyp19a1a㊁fshr(follicle stimu-lating hormone receptor)和dmrt1(double-sex and mab-3-related transcription factor1)基因启动子区域存在GRE[25,53-54],皮质醇-糖皮质激素受体复合物能通过与这些基因上的GRE作用,对鱼类性别开展调控㊂除此之外,皮质醇还能通过其他未知方式调控性别相关基因的转录㊂尽管在鱼类的抗苗勒氏管激素amh(anti-Müllerian hormone)基因上未发现GRE,但皮质醇却可以通过调控amh表达影响鱼类性别㊂3.3.1㊀皮质醇抑制cyp19a1a的转录㊀在鱼类中,睾酮是E2合成的原料[55]㊂睾酮可以在性腺芳香化237大连海洋大学学报㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀第38卷。
妊娠期高血压疾病危险因素的研究进展
妊娠期高血压疾病危险因素的研究进展曹如梅【摘要】妊娠期高血压疾病包括妊娠期高血压、子痫前期、子痫、妊振合并慢性高血压及慢性高血压并发子痫前期.妊娠高血压疾病严重影响母婴的健康,是孕产妇和围产儿病死率升高的主要原因[1].为了研究妊娠期高血压疾病发病的危险因素,国内外进行了一系列的研究,本文就目前妊娠期高血压疾病的危险因素进行简要综述.【期刊名称】《医学理论与实践》【年(卷),期】2018(031)016【总页数】3页(P2400-2401,2388)【关键词】妊娠期高血压疾病;危险因素;进展【作者】曹如梅【作者单位】天津中医药大学,天津市 300193【正文语种】中文【中图分类】R714.25妊娠高血压疾病的药物治疗方面，近30余年来依旧无明显进展，故妊娠期高血压疾病的预防至关重要。
本文论述了孕妇的一般情况[体重(超重或肥胖、孕前体重增加速度过快)、高龄、基础血压偏高、初产妇等]、基因多态性、孕后新发习惯性打鼾等3个方面对妊娠期高血压疾病发生发展的影响，希望对妊娠高血压疾病的预防起到一定作用。
1 孕妇的一般情况1.1 超重或肥胖一项纳入3 656名孕妇的研究表明，体重指数正常孕妇中妊娠期高血压疾病的患病率为4.8%，而超重、肥胖孕妇妊娠期高血压的患病率明显增加，分别为8.3%、17.8%[2]。
一项[3]回顾性分析1995—2004年美国女性的妊娠基本情况的研究表明，孕前体重指数偏高与妊娠期高血压疾病的发生发展有密切关系。
该研究还表明，尽管亚裔女性孕前体重指数偏高的发生率较黑人女性低，但孕前体重指数偏高对亚裔女性妊娠期高血压疾病发生发展的影响要明显高于黑人女性。
一项研究[4]分析了孕妇孕前体重与孕妇罹患妊娠期高血压、子痫前期疾病发生发展之间的关系。
该研究发现，与孕前体重≤90kg的孕妇相比，孕妇孕前体重过大会使孕妇罹患妊娠期高血压、子痫前期疾病的发生风险分别增加1.24倍、1.61倍。
该研究还认为，与孕前体重≤90kg的孕妇相比，孕妇孕前体重每增加10kg，孕妇患妊娠期高血压疾病的相对风险增加1.8倍，孕妇罹患子痫前期疾病的相对风险增加1.71倍。
柴归颗粒治疗性给药的抗抑郁药效及其调控CYP19A1-E2-ERKs通路作用机制..
目录缩略词中英文对照表 (I)中文摘要 (III)ABSTRACT (VII)第一章引言 (1)1.1立题背景和意义 (1)1.2本课题的研究思路、技术路线图、研究内容及创新点 (2)1.2.1本课题的研究思路、技术路线图和研究内容 (2)1.2.2本课题的主要创新点 (3)第二章文献综述 (5)2.1睾酮和雌二醇与抑郁症的研究进展 (5)2.1.1睾酮和雌二醇的来源 (5)2.1.2睾酮和雌二醇在抑郁症中的作用 (6)2.1.3总结与展望 (7)2.2CYP19A1在抑郁症中的研究进展 (8)2.2.1CYP19A1结构与功能 (8)2.2.2CYP19A1在抑郁症中的作用 (8)2.3基于细胞外调节蛋白激酶（ERKs）信号通路抗抑郁作用机制研究进展82.3.1细胞外调节蛋白激酶（ERKs）结构与功能特点 (8)2.3.2ERKs信号通路 (9)2.3.3ERKs信号通路参与抑郁症的发生 (9)第三章柴归颗粒治疗性给药抗抑郁药效研究 (11)3.1引言 (11)3.2实验材料 (11)3.2.1仪器与器材 (11)3.2.2实验动物 (11)3.2.3药品及试剂 (11)3.3实验方法 (12)3.3.1动物分组及CUMS模型复制 (12)3.3.2行为学检测指标 (12)3.3.3神经递质测定 (15)3.3.4HPA轴相关激素水平测定 (18)3.3.5统计分析 (18)3.4实验结果 (18)3.4.1造模及给药引起的行为学指标的变化 (18)3.4.2柴归颗粒对CUMS大鼠神经递质浓度的影响 (24)3.4.3柴归颗粒对CUMS大鼠血清中HPA轴相关激素水平的影响 (32)3.5讨论与分析 (34)3.5.1行为学指标 (34)3.5.2单胺类神经递质 (35)3.5.3HPA轴 (36)3.6本章小结 (36)第四章柴归颗粒调节CUMS大鼠外周及脑内T、E2和CYP19A1水平 (37)4.1引言 (37)4.2实验材料 (37)4.3实验方法 (37)4.3.1样品采集及预处理 (37)4.3.2外周及海马中睾酮、雌二醇含量测定 (37)4.3.3海马中CYP19A1含量测定 (37)4.3.4统计分析 (38)4.4实验结果 (38)4.4.1血清中睾酮、雌二醇水平 (38)4.4.2海马中睾酮、雌二醇水平 (39)4.4.3海马中CYP19A1水平 (39)4.5分析与讨论 (40)4.5.1柴归颗粒对抑郁大鼠外周和脑内T水平的调控作用 (41)4.5.2柴归颗粒对抑郁大鼠外周和脑内E2水平的调控作用 (41)4.5.3海马E2调控下游ERKs信号通路经典抗抑郁途径 (42)4.6本章小结 (43)第五章柴归颗粒对CUMS大鼠CYP19A1-ER-ERK1/2mRNA和蛋白水平的影响 (44)5.1引言 (44)5.2实验材料 (44)5.3实验方法 (45)5.3.1海马中AR、CYP19A1、ERβ、ERα、ERK1及ERK2mRNA表达量 (45)5.3.2海马中AR、CYP19A1、ERβ、ERα、ERK1/2及p-ERK1/2蛋白表达量 (47)5.3.3统计分析 (49)5.4实验结果 (49)5.4.1海马中CYP19A1-ER-ERK1/2通路mRNA水平的变化 (49)5.4.2海马中CYP19A1-ER-ERK1/2通路蛋白水平的变化 (52)5.5分析与讨论 (55)5.5.1雄激素受体AR的表达 (55)5.5.2雌激素受体ERα、ERβ的表达 (56)5.5.3ERKs通路的激活 (56)5.6本章小结 (57)第六章总结与展望 (58)6.1工作总结 (58)6.2不足与展望 (59)参考文献 (60)攻读硕士期间取得的研究成果 (69)致谢 (70)个人简况及联系方式 (70)承诺书 (71)学位论文使用授权声明 (72)ContentsEnglish and Chinese acronyms (I)Chinese abstract (III)ABSTRACT (VII)Chapter1Introduction (1)1.1Background and significance (1)1.2Research ideas,technology roadmaps,contents and innovations (2)1.2.1Research ideas,technology roadmaps,contents (2)1.2.2Research ideas,technology roadmaps,contents (3)Chapter2Literature review (5)2.1Research progress in testosterone and estradiol and depression (5)2.1.1Sources of testosterone and estradiol (5)2.1.2The role of testosterone and estradiol in depression (6)2.1.3Summary and forecast (7)2.2Research progress of CYP19A1in depression (8)2.2.1Structure and function of CYP19A1 (8)2.2.2The role of CYP19A1in depression (8)2.3Research progress of antidepressant mechanism based on extracellularregulatory protein kinase(ERKs)signaling pathway (8)2.3.1Structural and functional characteristics of extracellular regulatoryprotein kinase(ERKs) (8)2.3.2ERKs signal pathway (9)2.3.3ERKs signaling pathway is involved in the occurrence of depression9 Chapter3Study on Therapeutic Effect of Chaigui Granules on Antidepressants (11)3.1Introduction (11)3.2Experimental Materials (11)3.2.1Instruments and Equipment (11)3.2.2Experimental animal (11)3.2.3Drugs and reagents (11)3.3Experimental method (12)3.3.1Animal grouping and CUMS model replication (12)3.3.2Behavioral indicators (12)3.3.3Neurotransmitter assay (15)3.3.4Determination of HPA axis-related hormone levels (18)3.3.5Statistical Analysis (18)3.4Experimental results (18)3.4.1Changes in behavioral parameters caused by modeling and drugadministration (18)3.4.2Effect of Chaigui Granules on Neurotransmitter Concentration inCUMS Rats (24)3.4.3Effect of Chaigui Granules on HPA Axis Related Hormones in Serumof CUMS Rats (32)3.5Discussion and analysis (34)3.5.1Behavioral indicators (34)3.5.2Monoamine neurotransmitter (35)3.5.3HPA aixs (36)3.6Summary (36)Chapter4Chaigui granules regulate T,E2and CYP19A1levels in the peripheral and brain of CUMS rats (37)4.1Introduction (37)4.2Experimental Materials (37)4.3Experimental method (37)4.3.1Sample collection and pretreatment (37)4.3.2Determination of testosterone and estradiol in peripheral andhippocampus (37)4.3.3Determination of CYP19A1in hippocampus (37)4.3.4Statistical Analysis (38)4.4Experimental results (38)4.4.1Testosterone and estradiol levels in serum (38)4.4.2Testosterone and estradiol levels in the hippocampus (39)4.4.3CYP19A1levels in the hippocampus (39)4.5Analysis and discussion (40)4.5.1Regulating Effect of Chaigui Granules on Peripheral and Brain TLevels in Depressed Rats (41)4.5.2Regulating Effect of Chaigui Granules on Peripheral and Brain E2Levels in Depressed Rats (41)4.5.3Classical antidepressant pathway of hippocampal E2regulatingdownstream ERK signaling pathway (42)4.6Summary (43)Chapter5Effect of Chaigui Granules on CYP19A1-ER-ERK1/2mRNA and Protein Levels in CUMS Rats (44)5.1Introduction (44)5.2Experimental Materials (44)5.3Experimental method (45)5.3.1AR,CYP19A1,ERβ,ERα,ERK1and ERK2mRNA expression inhippocampus (45)5.3.2Expression of AR,CYP19A1,ERβ,ERα,ERK1/2and p-ERK1/2proteins in the hippocampus (47)5.3.3Statistical Analysis (49)5.4Experimental results (49)5.4.1Changes of mRNA levels of CYP19A1-ER-ERK1/2pathway inhippocampus (49)5.4.2Changes of CYP19A1-ER-ERK1/2pathway protein levels inhippocampus (52)5.5Analysis and discussion (55)5.5.1Expression of androgen receptor AR (55)5.5.2Expression of estrogen receptor ERα,ERβ (56)5.5.3ERKs pathway activation (56)5.6Summary (57)Chapter6Summary and forecast (58)6.1Work summary (58)6.2Deficiencies and forecast (59)References (60)Published paper (69)Acknowledgements (70)Personal profile (70)Letter of commitment (71)Authorization statement (72)缩略词中英文对照表I 缩略词中英文对照表缩略词英文全称中文全称CUMSChronic unpredictable mild stress 慢性温和不可预知应激TTestosterone 睾酮E 2Estradiol 雌二醇EREstrogen receptor 雌激素受体ARAndrogen receptor 雄激素受体ERαEstrogen receptor alpha 雌激素受体αERβEstrogen receptor beta 雌激素受体βERKExtracellular regulated protein kinases 细胞外调节蛋白激酶CREBcAMP-response element binding protein 环磷腺苷效应元件结合蛋白CYP19A1Cytochrome P45019A1细胞色素P45019家族1亚成员WBWestern blot 蛋白免疫印迹法RT qPCRReal-time quantitative PCR 实时荧光定量PCR HPAThe hypothalamic–pituitary–adrenal axis 下丘脑-垂体-肾上腺轴ELISAEnzyme linked immunosorbent assay 酶联免疫吸附剂测定TyrTyrosine 酪氨酸DADopamine 多巴胺NENorepinephrine 去甲肾上腺素TrpTryptophan 色氨酸5-HT5-hydroxytryptamine 5-羟色胺5-HIAA5-hydroxyindole acetic acid 5-羟吲哚乙酸GluGlutamic acid 谷氨酸GABAAminobutyric acid 氨基丁酸UPLC-MS/MS Ultra-performance liquid chromatography/tandem mass spectrometryTandem超高效液相色谱-串联质谱CYP450Cytochrome P450细胞色素P450HPGHypothalamic-pituitary-gonadal axis 下丘脑-垂体-性腺轴HPTHypothalamus-pituitary-thyroid axis 下丘脑-垂体-甲状腺轴GPER G protein coupled estrogen receptorG 蛋白偶联雌激素受柴归颗粒治疗性给药的抗抑郁药效及其调控CYP19A1-E2-ERKs 通路作用机制研究II5-HT 2A5-hydroxytryptamine 2A 5-羟色胺2A 受体BDNFBrain-derived neurotrophic factor 脑源性神经营养因子MAPKMitogen-activated protein kinase 丝裂原活化蛋白激酶Grb2Growth factor receptor-bound protein 2生长因子受体结合蛋白2ThrThreonine 苏氨酸p-CREB Phospho-cAMP-response element bindingprotein 磷酸化环磷腺苷效应元件结合蛋白p -ERK1/2Phospho-extracellular regulated protein kinases 磷酸化细胞外调节蛋白激酶DHBA 3,4-Dihydroxybenzylamine hydrobromide 3，4-二羟基苯甲酸CRH Corticotropin releasing hormone 促肾上腺皮质激素释放激素ACTH Adreno-cortico-tropic-hormone 促肾上腺皮质激素CORT Corticostatin 皮质酮Tris Tris(hydroxymethyl)methyl aminomethane 三羟甲基氨基甲烷SDS Sodium dodecyl sulfate 十二烷基硫酸钠Gly Glycine 甘氨酸PMSF Phenylmethylsulfonyl fluoride 苯甲基磺酰氟TWEEN-20TWEEN-20吐温205-HTP 5-hydroxytryptophan 五羟色氨酸TPH Tryptophan hydroxylase 色氨酸羟化酶MAO Monoamine oxidase 单胺氧化酶AADC Amino acid decarboxylase 氨基酸脱羧酶TH Tyrosine hydroxylase 酪氨酸羟化酶DDC Dopa decarboxylase 多巴脱羧酶DβH Dopamine beta hydroxylase 多巴胺β羟化酶APS Ammonium persulphate 过硫酸铵TEMED N,N,N',N'-Tetramethylethylenediamine 四甲基乙二胺PVDF Polyvinylidene fluoride 聚偏二氟乙烯中文摘要中文摘要选题依据：柴归颗粒是本课题组通过前期对逍遥散进行物质基础研究，筛选抗抑郁组分，分析化学成分并结合临床观察，对原方逍遥散进行化裁并优化提取工艺而得，目前已获新药临床试验批件（2018L03149）。
组织特异性基因表达调控机制研究
组织特异性基因表达调控机制研究随着生物学领域的迅速发展，越来越多的研究聚焦于生物分子层面的调控机制，其中特异性基因表达调控机制的研究备受瞩目。
本文将着重介绍组织特异性基因表达调控机制的研究进展、意义及其未来研究方向。
一、基于转录调节因子的组织特异性基因表达调控机制转录调节因子（Transcription factor，TF）是细胞内负责直接或间接地影响基因表达水平的一类蛋白质。
在正常细胞转录调控过程中，TF与DNA结合，介导基因表达，从而实现细胞对内外环境的响应。
近年来，研究人员通过大规模分析TF基因的表达及其与基因的互作，逐渐揭示了TF对于组织特异性基因表达调控机制的贡献。
例如，通过建立多组学技术识别TF的压制或激活作用，许多研究者成果证明了 TFs的多种作用机理，例如Cdx2在胚胎发育中调节胃肠道分布；FOXF2调控肺泡循环结构形成； EBF1和E2A对血细胞发育和巨细胞发育的调控等（Sakabe等，2012）。
二、染色质中心修饰与组织特异性基因表达调控研究发现，基因的表达水平有时会直接或间接地受到染色质中心修饰的影响，从而导致细胞内发生特异性基因表达。
例如DNA甲基化在基因沉默方面发挥着重要的作用，表明早期的胚胎发育过程中，甲基化复合物在基因启动子区域结合，阻塞组蛋白与DNA序列的相互作用，从而抑制基因的特异性表达。
三、长链非编码RNA在组织特异性基因表达调控中的作用长链非编码RNA（Long non-coding RNA，lncRNA）是一类基因表达调控中效应性较强的RNA分子，常用于降低或增加基因表达。
与蛋白质编码基因不同，lncRNA通常不被翻译为蛋白质，其满足细胞的某些生物学特殊功能。
研究还发现，lncRNA能够间接或直接调节基因表达与细胞增殖。
四、组织特异性基因表达调控的意义研究组织特异性基因表达调控机制在多个领域都有着重要的意义。
首先，通过肿瘤基因组的分析，可以改善对癌变发展的早期预测和诊断。
cyp19a1基因结构
cyp19a1基因结构（原创实用版）目录1.CYP19A1 基因概述2.CYP19A1 基因结构特点3.CYP19A1 基因的功能与应用正文一、CYP19A1 基因概述CYP19A1 基因，全称为 cytochrome P450 19A1，是一种属于细胞色素 P450 酶家族的基因。
细胞色素 P450 酶家族是一类主要参与生物体内药物代谢、激素合成和分解等过程的酶，广泛存在于肝脏、肺、肠道等组织中。
CYP19A1 基因主要在肝脏和肾脏中表达，其编码的酶 CYP19A1 在人体内发挥着重要的生理功能。
二、CYP19A1 基因结构特点CYP19A1 基因位于人类染色体 19q13.1-q13.2 区域，编码一种具有940 个氨基酸残基的蛋白质。
该基因具有较高的保守性，在哺乳动物中具有相似的结构和功能。
CYP19A1 基因编码的蛋白质包括两个结构域：N-端结构域和 C-端结构域。
其中，N-端结构域主要负责酶的催化活性，而 C-端结构域则参与底物结合和酶的调控。
CYP19A1 基因的启动子区域含有多个功能性元件，包括启动子、增强子和沉默子等，这些元件共同调控基因的表达。
此外，CYP19A1 基因还存在多个剪切变异体，这些变异体具有不同的功能和表达特性。
三、CYP19A1 基因的功能与应用CYP19A1 基因编码的酶在人体内发挥着多种生理功能，主要包括：1.激素代谢：CYP19A1 酶参与多种激素的代谢，如雌激素、雄激素和肾上腺皮质激素等。
通过代谢这些激素，维持体内激素水平的稳定，调节生殖、生长发育等生理过程。
2.药物代谢：CYP19A1 酶也参与许多药物的代谢，如苯妥英、卡马西平等。
因此，CYP19A1 基因多态性可能导致个体对药物的反应差异，影响药物疗效和安全性。
3.疾病关联：CYP19A1 基因与多种疾病相关，如乳腺癌、前列腺癌、心血管疾病等。
这些疾病发生的风险可能与 CYP19A1 基因多态性、表达水平变化等因素有关。
组织特异性基因的表达调控机制
组织特异性基因的表达调控机制细胞是生命的基本单位，每个细胞都可以完成特定的功能，而组成人体的各种器官也是由不同的细胞组成的。
这些细胞完成不同的生理功能，如肝细胞具有解毒、合成和分泌功能，而心肌细胞则具有泵血功能。
这些细胞如何在发育过程中获得特定的功能？这与组织特异性基因的表达调控密切相关。
组织特异性基因是指只在特定细胞或组织中表达的基因。
例如，胰岛素是由胰腺细胞分泌的激素，只有在胰腺中才能表达。
组织特异性基因的表达调控机制是多重、复杂的，本文将从DNA水平、转录水平和转换后的后处理水平三个方面加以概述。
I. DNA水平调控DNA序列决定了一个基因的表达特异性。
在DNA序列中存在许多调控区，包括启动子、转录因子结合位点和增强子等。
启动子位于基因转录起始点上游的一段DNA区域，是转录因子结合和启动转录的重要区域。
转录因子结合位点是一些与特定转录因子结合的DNA区域。
增强子是一些在基因启动子上游的DNA序列，可以加强特定基因的转录。
DNA水平调控通过转录因子和DNA序列的相互作用来实现。
转录因子是一组可结合于启动子与结合位点上的DNA结合蛋白。
转录因子结合到启动子与结合位点后，可以调节RNA聚合酶的结合和启动转录。
II. 转录水平调控除了DNA水平的调控外，转录水平的调控也是组织特异性基因表达的一个重要机制。
在细胞中，mRNA的稳定性与转录后的后处理等因素，都会对基因表达产生影响。
以下是转录水平调控的两个重要机制：1. RNA剪接调控RNA剪接是影响基因表达的一个重要的转录后调控机制。
RNA剪接是指在mRNA转录过程中，通过选择性剪接种类某些外显子或内含子来调节基因表达。
例如，肌球蛋白基因中，不同的外显子会导致肌肉细胞与非肌肉细胞的表达差异。
2. RNA编辑调控RNA编辑指的是RNA分子上的某些碱基被修饰，这种修饰可以导致mRNA中的部分氨基酸发生改变。
例如，在非洲爪蝇的神经系统中，基因编码的格列铂敏感性离子通道可能被RNA编辑，在此过程中，可以改变氨基酸的类型，从而增强了通道的导电性质。
基因调控中的转录因子研究进展
基因调控中的转录因子研究进展基因是生命活动的基石，是构成生命的最基本单元，而基因表达的调控则是维护生命活动的关键。
转录因子是基因表达调控过程中的重要组成部分，能够通过与DNA结合调控目标基因的转录和翻译。
本文将介绍一些基因调控中的转录因子研究进展，探讨它们在生命科学领域的应用前景。
转录因子的分类转录因子是生物体内的一类蛋白质，具有特定的DNA结合序列、DNA结合域和启动子结合域。
根据它们与DNA结合的方式，转录因子可以分为两类：序列特异性转录因子和非序列特异性转录因子。
序列特异性转录因子通过其DNA结合域与特定序列结合，从而起到调控靶基因的作用；而非序列特异性转录因子不具有特定的DNA结合能力，但能够通过与其他转录因子或蛋白质相互作用，影响基因表达。
在序列特异性转录因子中，还可以根据其DNA结合序列的相似性进行分类，包括C2H2-ZnF转录因子、Myb转录因子、Basic转录因子和Helix-Loop-Helix转录因子等。
这些不同的转录因子家族在基因调控中发挥着不同的作用和功能。
转录因子的作用在基因表达调控过程中，转录因子可被视为“开关”，能够调节基因的转录和翻译过程。
该过程中，转录因子通过与DNA结合形成复合物，与RNA聚合酶等复合物相互作用，影响RNA的合成和相应蛋白的合成，从而调节目标基因的表达水平。
在细胞的发育、分化和分裂等生命活动中，转录因子扮演着至关重要的角色。
转录因子的研究进展近年来，越来越多的转录因子被鉴定出来并得到了深入的研究。
例如，人类中已知的转录因子有超过1,400个，其中包括常见的C2H2-ZnF、Myb、Basic和HLH家族及其各种变种。
此外，一些新的转录因子家族也正在被发掘和研究。
转录因子的研究方法转录因子的研究需要一些特殊的实验技术，包括靶基因DNA序列的克隆、转录因子蛋白的纯化和特定结合位点的鉴定等。
近年来，随着生物技术的迅猛发展，研究者也提出了很多新的分析和鉴定转录因子的方法。
部分遗传性疾病的基因突变机制研究
部分遗传性疾病的基因突变机制研究随着基因研究的不断深入，越来越多的遗传性疾病的基因突变机制被揭示。
这些疾病通常由一个或几个特定基因的突变导致，在遗传过程中以某种方式被传递给了后代。
本文将针对一些常见的遗传性疾病，探讨它们的基因突变机制以及相应的研究进展。
第一部分：囊性纤维化病的基因突变机制囊性纤维化病(Cystic Fibrosis, CF)是一种严重的遗传性疾病，它主要影响呼吸系统、胰腺以及消化系统。
CF的发病率很高，大约每2500个新生儿中就会有一个患者。
CF是由一个名为CFTR(Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator)的基因突变引起的。
CFTR位于基因座7q31.2上，它能够调节细胞膜上的离子通道，这对于身体维持正常的离子浓度极其重要。
目前已经知道，CFTR基因突变分为多种类型，包括错义突变、无意义突变、去除/插入突变、终止突变等。
其中最常见的是ΔF508，这是一种三核苷酸缺失突变，导致蛋白质的第508个氨基酸缺失，使得整个蛋白的结构和功能都受到了影响。
研究表明，ΔF508的突变会导致CFTR蛋白的结构不稳定，从而无法正常进入细胞膜，也无法保持准确的离子通道功能。
目前的研究主要集中在解析CFTR的结构和功能，以及开发治疗CF的新策略。
有研究表明，CFTR蛋白的扭曲构象是由一些非常具体的氨基酸残基(如第508残基)决定的，因此有可能通过针对这些残基的药物干预来治疗CF。
第二部分：地中海贫血的基因突变机制地中海贫血(Thalassemia)是一类常见的遗传性血液病，主要发生于地中海地区。
该病的发病率非常高，特别是在希腊、意大利、北非等地区，携带地中海贫血基因的人群比例可以达到10%以上。
地中海贫血是由α或β全球基因变异引起的一组疾病，其中α地中海贫血是由α全球基因缺失或突变引起的，而β地中海贫血是由β全球基因缺失或突变引起的。
地中海贫血的症状包括贫血、溶血、骨髓增生异常等。
硬骨鱼脑芳香化酶的表达调节、功能推测以及类固醇合成酶的研究进展
硬骨鱼脑芳香化酶的表达调节、功能推测以及类固醇合成酶的研究进展相福生;黄天晴;谷伟;王炳谦;胡朝;徐革锋【摘要】与哺乳动物不同,芳香化酶(aromatase,Cyp19)中的Cyp19a在硬骨鱼类的脑中表达强烈,这是由于该基因主要起源于性腺芳香化酶和脑芳香化酶,并得到了高效表达.转基因(cyp19a1b-GFP)鱼的原位杂交、免疫组化以及绿色荧光蛋白GFP 的表达研究发现,脑芳香化酶仅在鱼的放射性胶质细胞(RGC)中表达,而这些细胞作为发育中的幼鱼和成鱼脑中的祖细胞始终贯穿于鱼类的整个生活史中.尽管脑芳香化酶主要分布于视前区和下丘脑的放射性胶质细胞,但在中枢神经系统和脊髓中也存在.Cyp19a1b的高表达通过雌激素和芳香化的雄激素上调芳香化酶的表达而实现,所以脑芳香化酶活性与性类固醇密切相关.这种表达机制通过雌激素受体与Cyp19a1b启动子上的雌激素反应组件结合实现.而细胞特异性是通过雌激素受体与特殊的神经胶质因子之间的强制协同完成.成鱼脑中芳香化酶除了对脑性别分化和性行为具有经典功能外,在放射性胶质细胞中的表达可能是维持鱼类脑部高增生活性的重要原因.%Unlike mammals,Cyp 19a,one of aromatase (Cyp 19) is most strongly expressed in the brain of teleost fish,which is primarily derived from gonad aromatase and brain aromatase,and highly expressed in gonad and brain.Brain aromatase is found to be only expressed in radial glial cells (RGC),which acts as progenitor cells from first to last in the development of larval and adult brain throughout the life cycle of fishes,using transgenic fish (cyp 19al b-GFP) for in situhybridization,immunohistochemistry and expression of green fluorescent protein (GFP).The aromatase is mainly distributed in the preoptic area andhypothalamus,as well as in the central nervous system and spinal cord.The high expression of Cyp 19a1b is observed by the regulation of aromatase expression by estrogen and aromatic androgen,and the expression mechanism is derived from the combination of estrogen receptors and estrogen responsive components of the Cyp19a1b promoter.The specificity of the cells is conducted through the cooperation between estrogen receptor and specific glial factors.The adult brain aromatase has the classic function of the brain sex differentiation and sexual behavior,and is involved in expression in radial glial cells,which might be an important mechanism to maintain high activity in fish brain.【期刊名称】《水产学杂志》【年(卷),期】2018(031)001【总页数】10页(P42-51)【关键词】脑芳香化酶;性别分化;鱼脑;类固醇生成酶【作者】相福生;黄天晴;谷伟;王炳谦;胡朝;徐革锋【作者单位】中国水产科学研究院黑龙江水产研究所,黑龙江哈尔滨150070;上海海洋大学水产与生命学院,上海201306;中国水产科学研究院黑龙江水产研究所,黑龙江哈尔滨150070;中国水产科学研究院黑龙江水产研究所,黑龙江哈尔滨150070;中国水产科学研究院黑龙江水产研究所,黑龙江哈尔滨150070;四川省都江堰管理局,四川都江堰611830;中国水产科学研究院黑龙江水产研究所,黑龙江哈尔滨150070【正文语种】中文【中图分类】S917芳香化酶（aromatase,Cyp19）是细胞色素P450酶系中一种雌激素生物合成的限速酶。
CYP19增强脱氢表雄酮抑制高脂诱导的兔主动脉及人脐静脉内皮细胞MMP-9的表达
CYP19增强脱氢表雄酮抑制高脂诱导的兔主动脉及人脐静脉内皮细胞MMP-9的表达周颖;赵敏;肖芳;李桃;李晓超【摘要】目的探讨脱氢表雄酮(DHEA)抗动脉粥样硬化(AS)的作用及其机制.方法将人脐静脉内皮细胞(HUVEC)分为对照组、ox-LDL组(30 mg/L ox-LDL)、DHEA(低或高浓度)干预组(30 mg/L ox-LDL+0.1或1μmol/L DHEA)、DHEA+全反式维甲酸(ATRA)干预组(30 mg/L ox-LDL+1μmol/L DHEA+0.01μmol/L ATRA)及DHEA组(1μmol/L).用real-time PCR和ELISA检测基质金属蛋白酶-9(MMP-9)mRNA及蛋白的表达.通过脂质体介导的方法将pcDNA3.1-CYP19-GFP真核表达质粒(细胞色素P450芳香酶基因)及pcDNA3.1-GFP空质粒分别转染至HUVEC,给予ox-LDL诱导及DHEA干预,用real-time PCR和ELISA检测转染细胞MMP-9 mRNA及蛋白的表达.将兔分为对照组、高脂组(口服1％胆固醇和3％猪油)、DHEA干预组(口服0.27％DHEA)、DHEA+ATRA干预组[口服0.6 mg/(kg·d)ATRA]及单DHEA组.用real-time PCR和免疫组织化学法检测兔主动脉MMP-9 mRNA及蛋白的表达.结果 ox-LDL组HUVEC MMP-9的表达较对照组明显升高(P<0.05);DHEA干预组呈浓度依赖性使MMP-9的表达明显回降(P<0.05).高脂组兔主动脉MMP-9的表达较对照组明显升高(P<0.05);DHEA干预组能明显缓解高脂组的变化(P<0.05).CYP19+ox-LDL+DHEA组较空质粒+ox-LDL+DHEA组MMP-9的表达显著降低(P<0.05).结论 DHEA能抑制高脂诱导的兔主动脉及HUVEC MMP-9的表达,过表达细胞色素P450芳香酶基因(CYP19)能增强此作用.【期刊名称】《基础医学与临床》【年(卷),期】2019(039)001【总页数】6页(P53-58)【关键词】动脉粥样硬化;脱氢表雄酮;细胞色素P450芳香酶基因;基质金属蛋白酶-9;人脐静脉内皮细胞【作者】周颖;赵敏;肖芳;李桃;李晓超【作者单位】秦皇岛市第一医院病理科,河北秦皇岛066000;秦皇岛市第一医院病理科,河北秦皇岛066000;秦皇岛市第一医院病理科,河北秦皇岛066000;秦皇岛市第一医院病理科,河北秦皇岛066000;秦皇岛市第一医院病理科,河北秦皇岛066000【正文语种】中文【中图分类】R363脱氢表雄酮(dehydroepiandrosterone，DHEA)是由肾上腺皮质分泌的一种弱雄激素。