第4周

细胞等具有C3片段受体,通过结合抗原或抗 原-抗体复合物上的C3片段捕捉和提呈抗原. 补体成分可与多种免疫细胞相互作用,促进 细胞的增殖和分化,例如,C3b与B细胞表面 CR1结合,促进细胞分化为浆细胞.
第六章:细胞因子及其受体 CYTOKINES AND THEIR RECEPTORS
免疫系统的细胞分泌几百种不同的蛋白,通过 细胞间信息交换来调节免疫应答,这些蛋白叫 细胞因子.细胞因子有许多特点:在某一时间 免疫系统很少分泌单一的细胞因子,比如巨噬 细胞至少分泌六种细胞因子(IL-1, 6, 12,18, TNF-α);不同的细胞因子有相似的生物学活性
信号传导 一旦受体和配体结合,受体将信号传导给靶细 胞,传递途径有NF-κB途径;NF-AT途径等.
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补体激活的调空 补体激活的结果产生一系列炎症介质和细胞攻 膜复合体.因此必须存在一系列精密的调空机 制,使补体的激活控制在适当水平. 最重要的调节经典途径的是C1酯酶抑制剂 (C1NH), C1NH封闭C1r和C1s的活性.
ห้องสมุดไป่ตู้
有些调控C3,C5转化酶,如CD55在红细胞,中 性粒细胞,淋巴细胞和内皮细胞表面表达,它可 以加快转化酶的衰减,来保护自身细胞免受补体 的攻击.还有一些其它蛋白加快转化酶的降解, 如胞质中的H因子,C4结合蛋白和胞膜上的 CD35,CD46,它们抑制C5b678插入细胞和C9 的聚合.
趋化因子在白细胞的循环和迁移中起重要作 用,特别在严重过程中.它们是趋化因子和 白细胞激活剂.其中一个典型的趋化因子例 子是CXCL8(也被名为IL-8).
细胞因子的功能 许多不同的刺激后产生细胞因子,比较重要的 刺激有:抗原作用于T细胞或B细胞抗原受体; 抗原抗体复合物作用于抗体受体(FcRs); LPS作用于TLRs.
比如LI-1,TNFα,IL-6,HMGB-1都可以作用 于脑部引起发烧.
细胞因子的命名 许多细胞因子的命名来自它们的细胞来源和生物 鉴定. 白细胞介素是介导淋巴细胞和其它白细胞之间信 号的一类细胞因子.根据它们的发现在其后加了 数字.到2007年,34种不同的白介素被发现.
干扰素是对病毒感染和免疫刺激的反应产生 的细胞因子.它们的命名来自它们能干扰病 毒RNA和蛋白合成,而阻止病毒复制.其中 最重要的有I型干扰素(IFN-α, IFN-β)和II型干 扰素(IFN-γ).I型干扰素也在维持妊娠时起重 要作用.
的相互结合, I因子活化,C3b被破坏.因此, 在健康的个体中, C3b一生成就被H和I因子 破坏.另一方面,细菌细胞壁缺少唾液酸, 因此H因子不能结合C3b,I因子未活化, C3b持续存在.
当结合于菌体的C3b与B因子结合,结合物被 D因子剪切产生C3bBb(即C3转化酶), C3 转化酶裂解大量C3产生更多C3b , C3转化 酶于P因子结合后形成C3bBbP(即C5转化 酶), C5转化酶裂解大量C5产生更多C5b, C5b与C6,C7结合形成C5b67, C5b67结合
第四章 补体系统 The complement system
机体感染后,需要通过天然免疫系统立即 反应而获得保护.在这反应中很重要的一 项是补体系统.补体系统通过天然免疫和 获得性免疫而激活.补体系统由许多不同 的血清蛋白和相关的膜蛋白组成.这些蛋 白有炎症,保护和免疫调节的功能.
补体蛋白通过酶通路的方式结合在病原微生 物的表面,一旦结合,这些蛋白可以破坏病 原体.在健康的,未感染的动物,这些通路 没有被活化,但它们可以被有机体表面的抗 体活化.因为它有很强的生物活性,因此必 须小心地调节和控制.
TNFs是由巨噬细胞和T细胞分泌的细胞因子, 就像它名字暗示一样,它们可以杀死肿瘤细 胞,虽然这不是它首要的功能.TNF-α是急性 炎症介质. TNFs是相关细胞因子的一个家族, 它们的功能包括免疫调节和炎症.
有些细胞因子作为生长因子(或集落刺激因 子),它调控干细胞活性来调节白细胞产生, 因此保证机体有足够的细胞来防御微生物.
补体系统可以至少通过三种途径活化:替代途 径,凝集素途径,经典途径.替代途径和凝集 素途径可以直接被微生物的糖分子(典型的例 子是病原相关分子激发天然免疫).经典途径 是通过抗体结合在有机体表面而激发的,因此 与获得性免疫有关.
补体蛋白 补体蛋白命名是在数字前加了个C(如C1, C2,C3)或以英文大写字母(如B,D,P等) 来命名.到现在发现的补体蛋白已有30多种. 有的在血清中,有的是细胞结合受体.在血 清中补体蛋白约占总蛋白的10%,分子量从
激活途径 1. 替代途径 替代途径常在无脊椎动物中发现,当微生物进 入并与血液中补体接触时激活,因此是天然免 疫的关键部分. 其中最重要的补体蛋白是C3,它由α和β两条 链构成.由肝细胞和巨噬细胞合成,
并在血清中浓度高.C3是隐藏的硫脂化学基 团,当被活化时,它结合在许多病原菌受体 上,使得免疫细胞能破坏病原菌.但是,有 些类似的受体也在一些正常的组织中发现, 因此,硫脂化学基团必须很小心地调节,保 证补体系统不攻击正常组织.在未活化的
24kDa(D因子)到460kDa(C1q);在人类,从 血浓度20g/ml(C2)到1300g/ml (C3)变化. 大部分补体在肝脏中合成(如C3,C6,C8),有 些在巨噬细胞中合成(C2,C3,C4,C5),中 性粒细胞可以存储大量的C6,C7,因此,当巨噬 细胞和中性粒细胞集聚时,补体参与机体抗微生物 的防御反应.
在病原微生物细胞膜上,吸引C8,C9形成一 个有溶解性的亲水性孔道(攻膜复合体),产 生对靶细胞的杀伤作用.
2. 凝集素途径 甘露聚糖结合凝集素(MBL)正常血清中水 平极低,在急性期反应时,水平明显升高. MBL与细菌的甘露糖残基结合后,活化 MASP, MASP可水解C4和C2,继而形成 C3转化酶,继而象以上形成攻膜复合体.
细胞因子受体也可根据它们的结构来分类: ① 通道受体,受体本身作为离子通道,跟受体 激动剂结合可以打开通道. ② 酪氨酸激酶,许多细胞因子和炎症信号通过 这种受体产生.
最大一类受体是G蛋白, G蛋白作为化学开关 调控许多过程.机制是:受体与G蛋白结合后, 活化磷脂酶C,水解磷脂酸肌醇生成DG和IP3, DG和IP3引起cGMP和Ca2+浓度改变,而激活 cGMP依赖性蛋白激酶和Ca2+依赖性蛋白激酶 (G激酶和C激酶),使多种蛋白质磷酸化产生 各种生物效应.
补体系统的其它功能 活化的补体系统通过攻膜复合体溶解病原微生物. 同时,补体系统还可以通过其它途径保护机体. ① 调理: C3b ,C4b结合在微生物表面进行有 效调理,巨噬细胞表达CR1(CD35,C3b的 受体)进而进行吞噬.
②炎症:C3a和C5a对中性粒细胞,嗜酸性 粒细胞和肥大细胞有趋化作用,细胞脱颗 粒,释放组胺和白细胞三烯,使血管通透 性增加,产生和促进炎症反应.C3a也是 溶菌肽,能破坏细菌的细胞膜. ③免疫调节:如树突状细胞,B细胞,巨噬
细胞因子作用于许多不同的细胞靶点,可以通 过自分泌,旁分泌,内分泌的方式作用.
细胞因子不仅具有生理性作用,还具有病理性 作用.细胞因子具有免疫调节,刺激造血,抗 病毒,抗肿瘤等多方面的作用.在某些情况下, 细胞因子可介导病理性作用,导致促进某些病 理过程的发生发展.
细胞因子的结构
α螺旋束
β片段
细胞因子的调节 细胞因子的信号主要通过三种通路来调节 ① 通过改变受体的表达 如T细胞在静止状态时表达少量的IL-2 受体 在活化 时表达大量的IL-2 受体;同样,活化的IL-1被受体 抗剂IL-1 RA调节,IL-1 RA与IL-1结合但不刺激信 号传导.
②一些细胞因子可以结合体液中的可溶性受体. ③可能最重要的调节是通过不同细胞功能相反 来调节,如IL-4刺激B细胞向产生IgE转换, 而IFN-γ抑制产生IgE. 单一的细胞收到许多细胞因子受体传来的信号, 它将整合这些信号产生一个相一致的反应.
3. 经典途径 经典途径是通过抗体结合在病原微生物表面而 激活.因此,在抗体没产生以前不能被活化, 直到机体被感染7-10天后.无论如何,它一旦 被激活,仍是一种很有效的补体活化途径.
经典途径的激活由C1开始,C1由5个亚单位组 成,其中C1q起识别作用, C1q直接结合于免 疫球蛋白Fc段,依次激活的顺序是:C1q, C1r,C1s,C4,C2,C3,C5~C9.完整过 程包括:识别单位的激活,C3转化酶的形成, C5转化酶的形成,以及攻膜复合体的形成.
C3中,硫脂化学基团以折叠分子的形式藏在 里面.在健康的动物, C3自动地裂解成C3a 和C3b.C3b展开生成有活性的羰基基团,可 以与细胞表面不可逆地结合. C3b同时显示 出H因子的结合位点.当H因子结合在这些位 点时,I因子剪切C3b 产生iC3b和C3c,
iC3b在循环的白细胞中发现,它刺激这些细胞 吞噬细菌.最后iC3b分解成C3dg, C3dg是B 细胞上结合病原体的表面受体,因此促使抗体 产生.C3b在附近表面沉积后很快被破坏,这 种破坏依赖于H因子的活性,当H因子和正常 细胞表面相互作用时,唾液酸加强它们之间
Group1参与免疫调节或干细胞调节;group2参 与细胞生长和死亡,炎症;group3参与炎症; group4的活性依赖于它的亚成分.
细胞因子受体 细胞因子通过靶细胞表面受体起作用.这 些受体至少有两个功能单位,一个是作为 配体,一个是用来信号传导.这两个功能 单位可以在同一蛋白上,也可在不同蛋白 上.