第八章Prok基因表达调控
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经典的锌指蛋白
中部芳香族氨基酸保守， 加上Zn＋＋和Cys和His之 间的配位结构形成疏水核
锌指可以串联重复排列，两指间7-8aa
不同锌指蛋白中锌指数目多少不等 TFⅢA 有9个锌指、通用转录因子SP1有三个
经典锌指的三维结构：一个β－折叠和一个α－螺旋
锌指上的α－螺旋 负责与DNA作用
b、Cys-Cys(C2/C2)锌指
翻译后水平的调控
● 转录水平上的调控是最为经济, 灵活，又是最为重要，复杂的调控
a、在复杂的基因组内，确定需要基因转录的起始位点 b、精细调节基因表达的水平, 以保证生物体对环境的适应 c、 cis factor & trans factor 间严格而又灵活的互作 d、 保证RNA polymerase 的进行式转录（不中断，准确终止）
II类；特定DNA seq. + 特定蛋白质/ 核酸结合
基因表达的指令
gene on / off
I类
• 内在信息
• ORF only • 表达
DNA RNA protein • 遗传信息存在于模版链
的一级结构上 • 三联体密码 • 简并
摇摆 同工受体
II类
内, 外(信号分子) 结合信息
Helix , Nt seq….
5、Prok.中弱化子（衰减子）的普遍性 许多负责氨基酸合成的operon都受弱化子的控制，尤其是 His operon中，弱化子是唯一的调控机制
第四节 基因转录的时序调控
时序调控: Prok.在生长发育的各个阶段，基因的表达是按照 一定的时间顺序而展开的
(3) 此外,Arg饥饿时有相同的后果
☻ 实现弱化子对转录的调控关键是时间和空间上的巧妙安排 空间上：两个Trp的codon位置至关重要 时间上：核糖体停顿在两个Trp codon上时，序列4还没 转录出来，否则…… 这种巧妙安排的一个原因就是RNApol在转录完+90序列 处时产生一次延宕给与核糖体以追赶的机会
类固醇受体
Zn＋＋与4个Cys残基 形成配位键
Cys
Cys
糖皮质激素受体
• ZYJ272 •
3、调控蛋白与蛋白质结合的方式
鉴定的较清楚的 蛋白质与蛋白质相互作用的结构基元有
螺旋-环-螺旋（HLH） Leu拉链 （1） HLH
结构特点：长40～50个AA残基中含有两个既亲水有亲 酯的α 螺旋,被不同长度的连接区隔开(环)
♫ trpO的结构
* 位于trpP内，20bp,有完美的IR序列 * trpP有正常的－35和－10区，－10区完全在trpO内
二、阻遏调控机制
无trp时
无活性
有trp时
※ 弱化作用控制-----基因转录的翻译调控
通过核糖体对前导区的翻译而对转录进行调控 弱化子（attenuator):Trp Operon中trpE前的一段
非结构基因的对应序列（123－150）， 其中 包括不依赖ρ因子的终止子，由于翻译的作用使 转录终止，这段序列称为…(衰减子) 发现－－－ 缺失增加结构基因的表达，且与阻遏蛋白无关 弱化子调控的表现：（与阻遏蛋白的负调控结果类似）
* 无trp时，所有RNApol都能通过弱化子
* 有trp时，部分逃过阻遏蛋白监督的RNApol在弱化子 处大部分被扣留，而只有10％能通过
3、 诱导物
♫ 异乳糖(allolactose) 乳糖进入细胞后，由β-半乳糖苷酶催化产生
♫ β-半乳糖苷酶来源于乳糖操纵元的本底组成型合成 RNApol利用LacO处于游离状态的瞬间进行转录 (阻遏蛋白与LacO有10min～20min的结合半衰期)
一个mRNA／细胞周期
♫ 安慰诱导物（义务诱导物） 可诱导半乳糖苷酶产生但不是其底物 * IPTG，异丙基-β-D硫代半乳糖苷 * TMG ，巯甲基半乳糖苷 * ONPG，O-硝基半乳糖苷
吲哚甘油磷 酸合成酶
Trp合成酶
♫ 结构基因 ♫ 末端---终止子trpt’(依赖ρ)、trpt(不依赖ρ) ♫ 相距很远的trpR编码阻遏蛋白
其活性形式为四聚体,并且只有结合trp时才有活性
♫ 控制区域 : P、O和前导区及弱化子 ♫ trpO与trpE之间的162bp的前导区可转录到mRNA中
1、Trp Operon mRNA的前导序列结构
♦ 前面有核糖体结合位点（S－D序列） ♦ 下游---14aa的前导肽的ORF，其中两个相连的trp的
codonUGG(60位) 对弱化作用的实现起重要作用 ♦ 下游长28bp的不依赖ρ 因子的终止子为弱化子的核心部分
1234
2、前导序列的二级结构 决定RNApol在弱化子处是终止转录还是继续转录
原因—其启动子与RNApol的亲和性很低 阻遏蛋白有两个结合位点: 操作子位点、
诱导物位点
Байду номын сангаас
二、 Lac Operon的负调控
1、 细胞内无诱导物时,呈阻遏状态 阻遏蛋白和操作子的结合,影响了RNApol在-10序列上 形成开放型的启动子复合物
2、 细胞内有诱导物时, 呈诱导状态 诱导物与阻遏蛋白迅速结合而改变其构象→→→从O上解 离→→→RNApol
aa
base
specifical binding
三维空间结构/ DNA序列 (IR, Box, paracodon…)
空间，调控密码(钥匙与锁)
简并
trans 1
cis 1
cis 1 trans 2
cis 2
trans 3
cis 3
● 遗传信息表达的方式（Euk.） • 组成型表达（constitutive expression）
Leu拉链区的氨基端约30个残基的碱性区与DNA结合 Leu拉链作用形成Y型结构，拉链为茎、碱性区分叉对称 成臂－－拉链蛋白的目标DNA为没有间隔的反向重复
第二节 乳糖操纵元
一、 乳糖操纵元
1961 Jacob & Monod（法国） 1、结构:
2、 调节基因 I 产物为阻遏蛋白,四聚体为活性形式 转录方式为组成型转录 LacI的表达效率很低,
调控蛋白上存在与DNA和其它蛋白质相互作用的位点
主要有：α 螺旋-转角-α 螺旋（HTH）
Cys-Cys锌指
Cys-His锌指
★ α螺旋-转角-α螺旋
β DNA
*
一 个 螺
两 个
α
旋 起 识 别 结 合
螺 旋 被 一 个
转 的角 作隔 用开
*
3个—helix,H1与H2平行 H2与H3形成HTH motif H3位于大沟中，与DNA特异结合
cAMP CAP蛋白
cAMP
Low glucose = high cAMP
总结 lac operon transcription-control region
正控制： CAP protein
负控制： repressor
第三节 Trp Operon及 弱化作用机理
一、结构
邻氨基苯甲 酸合成酶
control):任何影响基因转录过程和翻译过程的开启、
关闭和这两个过程速率的较为直接的因素及其作用
涉及：RNA转录的开/关，数量，选择性加工 蛋白质翻译速率，数量，加工与 降解和分泌…
• Prok.和Euk.的调控极其相似
共同的起源与共同的分子基础 调控机制：核酸分子间的互作
核酸与蛋白质分子间的互作 蛋白分子间的互作 调控层次：DNA水平的调控 转录水平上的调控 转录后水平的调控（ mRNA加工成熟水平上的调控 ） 翻译水平上的调控
4、阻遏蛋白与操作子的相互作用（硝酸纤维素膜结合试验） IPTG LacOC 操作子的结构
+5到+17之间
大部分在左侧 IR序列以+11为对称轴两边为两段各6bp的重复序列
－5
＋11
＋21
Lac Repressor = tetramer
三、 Lac Opreon的正调控－－CAP-cAMP复合物
♫ 操纵元中各结构基因按一定比例协调翻译 ♫ 具有极性突变效应：
操纵元中一个近基因的无义突变能够影响远基因表达， 且根据距离远近呈极性梯度效应
♫ P、O紧密连锁或彼此重叠，I基因位点不固定 （顺式作用元件、反式作用因子）
● 正调控系统: 没有调节蛋白存在时，结构基因是关闭
的，而加入有活性的调节蛋白后,结构基 因的表达活性被开启
第8章 Prok 基因表达的调控
第一节 相关概念及操纵元调控花式概述 第二节 乳糖操纵元（Lac Operon） 第三节 Trp Operon及弱化作用机理 第四节 基因转录的时序调控 第五节 Prok.翻译水平的调控 第六节 DNA序列重排对基因转录的调控
第一节 相关概念及 操纵元概述
• 代谢调控过程是自身生存和繁衍所必须 • Prok.和Euk.都有各自准确调节基因表达的机制 • 基因表达(gene expression): • 基因表达调控(gene regulation or gene
无辅基诱导物或激活物
● 负控制系统: 没有调节蛋白存在时，结构基因是开启的，
加入这种有活性的调节蛋白后，结构基因表 达活性被关闭 阻遏蛋白 ● 所谓“关闭”指表达水平很低 本底水平的基因表达(1～2个mRNA分子／细胞周期) “开启”也常有程度的差异
● 操纵元的调控体系
负调控系统
诱 导
阻 遏
正调控系统
● 基因表达调控的分子机制
1、调控蛋白质的对称性与其识别序列的对称性
调控蛋白都是同种分子的多聚体－－二聚体、四聚体
二倍旋转对称 通过单体和多聚体
in major groove
间的平衡迅速作用
于特异识别位点之
间提高调控作用的 特异性（反向重复 序列）
特异和非 特异结合力
2、调控蛋白的DNA结合结构域的主要花式
CⅠ蛋白N端有五 个螺旋,螺旋2和3 与DNA相互作用
C端负责二聚体形成 N端负责与DNA接触
★ 锌指结构 概念:与DNA结合的蛋白质中一小组保守AA与一个Zn2+结 合起来形成蛋白质中一个相对独立的结构域
按结合的AA不同有两种类型 经典的锌指蛋白、 类固醇受体（激素）
a、Cys-His(C2/H2)锌指
Housekeeping gene • 诱导型表达 （inducible expression by signaling molecular）
Luxury gene • 顺、反因子间互作方式的基因表达调控
♫ 顺式作用元件（cis-acting element）: 对基因表达有调节活性的DNA序列， 只影响与其同处一个DNA分子或物理 上相连的DNA上的基因
♫ 反式作用因子（trans-acting factor）: 与顺式作用元件相互作用影响基因表达 的蛋白因子，其编码基因与其识别或结 合的靶核苷酸序列不一定在同一个 DNA分子上
●操纵元(Operon): Prok.中,基因表达调控的一个完整单 元,包括结构基因和控制区(O、P)以及调节基因 的整个核苷酸序列
和 、 和 配 对
★ 序列1和2、3和4配对时，RNApol在3、4区的不依赖ρ 因 子的终止子处终止,其后的trpE等基因表达受到限制 （翻译作用不存在时或顺利进行）
★ 序列2和3配对时，RNApol继
续转录，使前导序列后的结构
基因得以转录
23
3、弱化子弱化控制的机制
和
Prok.无核膜，转录和翻译偶联
● 生物遗传信息的概念
10%; 结构基因的编码序列 triplet codon
Genome DNA
90%; 重复，间隔，调节序列…
基因选择性表达指令
重要的遗传信息
遗传信息的两大类别
I类；DNA seq. RNA seq. (codon) aa seq.
protein
表型 (central dogma)
配
（1）细胞缺少trp，Trp-tRNATrp水
对
平低，核糖体停顿在两个邻
近的Trp密码子处，此时核
糖体占据序列1，此时序列4
还没转录出来，序列2和3有
机会配对，RNApol可通过弱化子
(2) 当细胞有Trp时,Trp-tRNATrp水平很高,核糖体顺利地翻 译出前导肽而在终止密码子处(+70,UGA位于序列1和2之 间)解离,此时,核糖体占据了序列1和部分序列2,使序列2不 能有效地和序列3配对,因而序列3和4产生终止子发夹结 构,转录终止
此类蛋白借助两个螺旋对应面上疏水基团的相互作用形成 二聚体(同种或不同种亚基)
HLH基元附近有个高度碱性的区段为结合DAN所必须 bHLH
（2）Leu拉链 概念：调控蛋白上富含亮氨酸残基的结构域参与形成二聚体
蛋白上含有4或5个精确的 相距7个AA的Leu残基
Leu出现在α-螺旋疏水的 一侧，并直线排列 于是，两个蛋白分子的两 个α－螺旋之间依赖Leu 残基之间的疏水作用形成 一条拉链
中部芳香族氨基酸保守， 加上Zn＋＋和Cys和His之 间的配位结构形成疏水核
锌指可以串联重复排列，两指间7-8aa
不同锌指蛋白中锌指数目多少不等 TFⅢA 有9个锌指、通用转录因子SP1有三个
经典锌指的三维结构：一个β－折叠和一个α－螺旋
锌指上的α－螺旋 负责与DNA作用
b、Cys-Cys(C2/C2)锌指
翻译后水平的调控
● 转录水平上的调控是最为经济, 灵活，又是最为重要，复杂的调控
a、在复杂的基因组内，确定需要基因转录的起始位点 b、精细调节基因表达的水平, 以保证生物体对环境的适应 c、 cis factor & trans factor 间严格而又灵活的互作 d、 保证RNA polymerase 的进行式转录（不中断，准确终止）
II类；特定DNA seq. + 特定蛋白质/ 核酸结合
基因表达的指令
gene on / off
I类
• 内在信息
• ORF only • 表达
DNA RNA protein • 遗传信息存在于模版链
的一级结构上 • 三联体密码 • 简并
摇摆 同工受体
II类
内, 外(信号分子) 结合信息
Helix , Nt seq….
5、Prok.中弱化子（衰减子）的普遍性 许多负责氨基酸合成的operon都受弱化子的控制，尤其是 His operon中，弱化子是唯一的调控机制
第四节 基因转录的时序调控
时序调控: Prok.在生长发育的各个阶段，基因的表达是按照 一定的时间顺序而展开的
(3) 此外,Arg饥饿时有相同的后果
☻ 实现弱化子对转录的调控关键是时间和空间上的巧妙安排 空间上：两个Trp的codon位置至关重要 时间上：核糖体停顿在两个Trp codon上时，序列4还没 转录出来，否则…… 这种巧妙安排的一个原因就是RNApol在转录完+90序列 处时产生一次延宕给与核糖体以追赶的机会
类固醇受体
Zn＋＋与4个Cys残基 形成配位键
Cys
Cys
糖皮质激素受体
• ZYJ272 •
3、调控蛋白与蛋白质结合的方式
鉴定的较清楚的 蛋白质与蛋白质相互作用的结构基元有
螺旋-环-螺旋（HLH） Leu拉链 （1） HLH
结构特点：长40～50个AA残基中含有两个既亲水有亲 酯的α 螺旋,被不同长度的连接区隔开(环)
♫ trpO的结构
* 位于trpP内，20bp,有完美的IR序列 * trpP有正常的－35和－10区，－10区完全在trpO内
二、阻遏调控机制
无trp时
无活性
有trp时
※ 弱化作用控制-----基因转录的翻译调控
通过核糖体对前导区的翻译而对转录进行调控 弱化子（attenuator):Trp Operon中trpE前的一段
非结构基因的对应序列（123－150）， 其中 包括不依赖ρ因子的终止子，由于翻译的作用使 转录终止，这段序列称为…(衰减子) 发现－－－ 缺失增加结构基因的表达，且与阻遏蛋白无关 弱化子调控的表现：（与阻遏蛋白的负调控结果类似）
* 无trp时，所有RNApol都能通过弱化子
* 有trp时，部分逃过阻遏蛋白监督的RNApol在弱化子 处大部分被扣留，而只有10％能通过
3、 诱导物
♫ 异乳糖(allolactose) 乳糖进入细胞后，由β-半乳糖苷酶催化产生
♫ β-半乳糖苷酶来源于乳糖操纵元的本底组成型合成 RNApol利用LacO处于游离状态的瞬间进行转录 (阻遏蛋白与LacO有10min～20min的结合半衰期)
一个mRNA／细胞周期
♫ 安慰诱导物（义务诱导物） 可诱导半乳糖苷酶产生但不是其底物 * IPTG，异丙基-β-D硫代半乳糖苷 * TMG ，巯甲基半乳糖苷 * ONPG，O-硝基半乳糖苷
吲哚甘油磷 酸合成酶
Trp合成酶
♫ 结构基因 ♫ 末端---终止子trpt’(依赖ρ)、trpt(不依赖ρ) ♫ 相距很远的trpR编码阻遏蛋白
其活性形式为四聚体,并且只有结合trp时才有活性
♫ 控制区域 : P、O和前导区及弱化子 ♫ trpO与trpE之间的162bp的前导区可转录到mRNA中
1、Trp Operon mRNA的前导序列结构
♦ 前面有核糖体结合位点（S－D序列） ♦ 下游---14aa的前导肽的ORF，其中两个相连的trp的
codonUGG(60位) 对弱化作用的实现起重要作用 ♦ 下游长28bp的不依赖ρ 因子的终止子为弱化子的核心部分
1234
2、前导序列的二级结构 决定RNApol在弱化子处是终止转录还是继续转录
原因—其启动子与RNApol的亲和性很低 阻遏蛋白有两个结合位点: 操作子位点、
诱导物位点
Байду номын сангаас
二、 Lac Operon的负调控
1、 细胞内无诱导物时,呈阻遏状态 阻遏蛋白和操作子的结合,影响了RNApol在-10序列上 形成开放型的启动子复合物
2、 细胞内有诱导物时, 呈诱导状态 诱导物与阻遏蛋白迅速结合而改变其构象→→→从O上解 离→→→RNApol
aa
base
specifical binding
三维空间结构/ DNA序列 (IR, Box, paracodon…)
空间，调控密码(钥匙与锁)
简并
trans 1
cis 1
cis 1 trans 2
cis 2
trans 3
cis 3
● 遗传信息表达的方式（Euk.） • 组成型表达（constitutive expression）
Leu拉链区的氨基端约30个残基的碱性区与DNA结合 Leu拉链作用形成Y型结构，拉链为茎、碱性区分叉对称 成臂－－拉链蛋白的目标DNA为没有间隔的反向重复
第二节 乳糖操纵元
一、 乳糖操纵元
1961 Jacob & Monod（法国） 1、结构:
2、 调节基因 I 产物为阻遏蛋白,四聚体为活性形式 转录方式为组成型转录 LacI的表达效率很低,
调控蛋白上存在与DNA和其它蛋白质相互作用的位点
主要有：α 螺旋-转角-α 螺旋（HTH）
Cys-Cys锌指
Cys-His锌指
★ α螺旋-转角-α螺旋
β DNA
*
一 个 螺
两 个
α
旋 起 识 别 结 合
螺 旋 被 一 个
转 的角 作隔 用开
*
3个—helix,H1与H2平行 H2与H3形成HTH motif H3位于大沟中，与DNA特异结合
cAMP CAP蛋白
cAMP
Low glucose = high cAMP
总结 lac operon transcription-control region
正控制： CAP protein
负控制： repressor
第三节 Trp Operon及 弱化作用机理
一、结构
邻氨基苯甲 酸合成酶
control):任何影响基因转录过程和翻译过程的开启、
关闭和这两个过程速率的较为直接的因素及其作用
涉及：RNA转录的开/关，数量，选择性加工 蛋白质翻译速率，数量，加工与 降解和分泌…
• Prok.和Euk.的调控极其相似
共同的起源与共同的分子基础 调控机制：核酸分子间的互作
核酸与蛋白质分子间的互作 蛋白分子间的互作 调控层次：DNA水平的调控 转录水平上的调控 转录后水平的调控（ mRNA加工成熟水平上的调控 ） 翻译水平上的调控
4、阻遏蛋白与操作子的相互作用（硝酸纤维素膜结合试验） IPTG LacOC 操作子的结构
+5到+17之间
大部分在左侧 IR序列以+11为对称轴两边为两段各6bp的重复序列
－5
＋11
＋21
Lac Repressor = tetramer
三、 Lac Opreon的正调控－－CAP-cAMP复合物
♫ 操纵元中各结构基因按一定比例协调翻译 ♫ 具有极性突变效应：
操纵元中一个近基因的无义突变能够影响远基因表达， 且根据距离远近呈极性梯度效应
♫ P、O紧密连锁或彼此重叠，I基因位点不固定 （顺式作用元件、反式作用因子）
● 正调控系统: 没有调节蛋白存在时，结构基因是关闭
的，而加入有活性的调节蛋白后,结构基 因的表达活性被开启
第8章 Prok 基因表达的调控
第一节 相关概念及操纵元调控花式概述 第二节 乳糖操纵元（Lac Operon） 第三节 Trp Operon及弱化作用机理 第四节 基因转录的时序调控 第五节 Prok.翻译水平的调控 第六节 DNA序列重排对基因转录的调控
第一节 相关概念及 操纵元概述
• 代谢调控过程是自身生存和繁衍所必须 • Prok.和Euk.都有各自准确调节基因表达的机制 • 基因表达(gene expression): • 基因表达调控(gene regulation or gene
无辅基诱导物或激活物
● 负控制系统: 没有调节蛋白存在时，结构基因是开启的，
加入这种有活性的调节蛋白后，结构基因表 达活性被关闭 阻遏蛋白 ● 所谓“关闭”指表达水平很低 本底水平的基因表达(1～2个mRNA分子／细胞周期) “开启”也常有程度的差异
● 操纵元的调控体系
负调控系统
诱 导
阻 遏
正调控系统
● 基因表达调控的分子机制
1、调控蛋白质的对称性与其识别序列的对称性
调控蛋白都是同种分子的多聚体－－二聚体、四聚体
二倍旋转对称 通过单体和多聚体
in major groove
间的平衡迅速作用
于特异识别位点之
间提高调控作用的 特异性（反向重复 序列）
特异和非 特异结合力
2、调控蛋白的DNA结合结构域的主要花式
CⅠ蛋白N端有五 个螺旋,螺旋2和3 与DNA相互作用
C端负责二聚体形成 N端负责与DNA接触
★ 锌指结构 概念:与DNA结合的蛋白质中一小组保守AA与一个Zn2+结 合起来形成蛋白质中一个相对独立的结构域
按结合的AA不同有两种类型 经典的锌指蛋白、 类固醇受体（激素）
a、Cys-His(C2/H2)锌指
Housekeeping gene • 诱导型表达 （inducible expression by signaling molecular）
Luxury gene • 顺、反因子间互作方式的基因表达调控
♫ 顺式作用元件（cis-acting element）: 对基因表达有调节活性的DNA序列， 只影响与其同处一个DNA分子或物理 上相连的DNA上的基因
♫ 反式作用因子（trans-acting factor）: 与顺式作用元件相互作用影响基因表达 的蛋白因子，其编码基因与其识别或结 合的靶核苷酸序列不一定在同一个 DNA分子上
●操纵元(Operon): Prok.中,基因表达调控的一个完整单 元,包括结构基因和控制区(O、P)以及调节基因 的整个核苷酸序列
和 、 和 配 对
★ 序列1和2、3和4配对时，RNApol在3、4区的不依赖ρ 因 子的终止子处终止,其后的trpE等基因表达受到限制 （翻译作用不存在时或顺利进行）
★ 序列2和3配对时，RNApol继
续转录，使前导序列后的结构
基因得以转录
23
3、弱化子弱化控制的机制
和
Prok.无核膜，转录和翻译偶联
● 生物遗传信息的概念
10%; 结构基因的编码序列 triplet codon
Genome DNA
90%; 重复，间隔，调节序列…
基因选择性表达指令
重要的遗传信息
遗传信息的两大类别
I类；DNA seq. RNA seq. (codon) aa seq.
protein
表型 (central dogma)
配
（1）细胞缺少trp，Trp-tRNATrp水
对
平低，核糖体停顿在两个邻
近的Trp密码子处，此时核
糖体占据序列1，此时序列4
还没转录出来，序列2和3有
机会配对，RNApol可通过弱化子
(2) 当细胞有Trp时,Trp-tRNATrp水平很高,核糖体顺利地翻 译出前导肽而在终止密码子处(+70,UGA位于序列1和2之 间)解离,此时,核糖体占据了序列1和部分序列2,使序列2不 能有效地和序列3配对,因而序列3和4产生终止子发夹结 构,转录终止
此类蛋白借助两个螺旋对应面上疏水基团的相互作用形成 二聚体(同种或不同种亚基)
HLH基元附近有个高度碱性的区段为结合DAN所必须 bHLH
（2）Leu拉链 概念：调控蛋白上富含亮氨酸残基的结构域参与形成二聚体
蛋白上含有4或5个精确的 相距7个AA的Leu残基
Leu出现在α-螺旋疏水的 一侧，并直线排列 于是，两个蛋白分子的两 个α－螺旋之间依赖Leu 残基之间的疏水作用形成 一条拉链