喹诺酮类药物的研究与应用进展

喹诺酮（Ｑｕｉｎｏｌｏｎｅ，图 １）是多种活性药物分子的骨架结构， 由于喹诺酮结 构 与 一 些 生 物 分 子 （如 泛 醌 ）类 似，加 之 容 易 修 饰，自 １９６２年 Ｌｅｓｈｅｒ等在生产抗疟疾药物氯喹产生的杂质中 发现第一个喹诺酮类衍生物以来，至今已有超过 １００００种喹诺 酮类衍生 物 被 报 道，喹 诺 酮 类 衍 生 物 是 药 物 开 发 的 一 大 热 点［１］。喹诺酮最广为人知的应用是作为抗菌药，至今已经有超 过 ４０年的使用历史，在全球抗菌药物市场中仅次于头孢菌素 类和青霉素类药物［２－３］。除了抗菌作用外，喹诺酮类衍生物还 被报道具有抗结核病、抗疟疾、抗病毒、抗癌等活性。
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山 东 化 工 ＳＨＡＮＤＯＮＧＣＨＥＭＩＣＡＬＩＮＤＵＳＴＲＹ ２０１８年第 ４７卷
喹诺酮类药物的研究与应用进展
盛钊君，陈小乐，张 燕，高 敏，刘泽璇，谢芳英，李裕琳， 黄池光，简荣超，徐学涛
（五邑大学 化学与环境工程学院，广东 江门 ５２９０２０）
摘要：喹诺酮是多种活性药物分子的骨架结构，至今已有超过 １００００种喹诺酮类衍生物被报道。喹诺酮类衍生物具有抗菌、抗结核病、抗 疟疾、抗病毒等生理活性，是药物开发的一大热点。本文综述喹诺酮类药物的研究进展，展望其发展前景，为进一步开发喹诺酮类药物 提供参考。 关键词：喹诺酮；抗菌；抗结核病；抗疟疾；进展 中图分类号：ＴＱ４６３ 文献标识码：Ａ 文章编号：１００８－０２１Ｘ（２０１８）１３－００４２－０２
图 １ 喹诺酮结构 Ｆｉｇ．１ Ｓｔｒｕｃｔｕｒ酮类抗菌药举例 Ｆｉｇ．２ Ｅｘａｍｐｌｅｓｏｆｑｕｉｎｏｌｏｎｅｓａｓａｎｔｉｂａｃｔｅｒｉａｌｄｒｕｇｓ
收稿日期：２０１８－０５－０３ 基金 项 目：五 邑 大 学 ２０１７年 度 大 学 生 创 新 创 业 训 练 计 划 项 目 （项 目 编 号 ２０１７１１３４９１０４）；五 邑 大 学 青 年 科 研 基 金 项 目 （２０１６ｔｄ０１） 作者简介：盛钊君（１９８７—），女，湖南常德人，讲师，博士，主要进行药物化学研究。
第 １３期
盛钊君，等：喹诺酮类药物的研究与应用进展
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２ 抗结核病
耐多药结核病（ＭＤＲ－ＴＢ）的出现使一线抗结核药物无法 有效治疗结核病，必须使用二线抗结核药物进行治疗。一些喹 诺酮类药物，特别是氟喹诺酮类被 ＷＨＯ推荐为治疗结核病的 二线药物，尤其是用于治疗耐多药结核病［６］。喹诺酮类抗结核 病药物包括氧氟 沙 星、莫 西 沙 星 和 加 替 沙 星 等，主 要 作 用 于 结 核分枝杆菌 ＤＮＡ旋转酶，从而阻止 ＤＮＡ的复制和转录，达到 杀菌的目的。左氧氟沙星是第一个用于治疗结核病的喹诺酮 类药物，效果较好。莫西沙星对利福平耐药的结核杆菌和 ＭＤＲ －ＴＢ均有效，现处于临床三期阶段。加替沙星的半衰期较长， 对 ＭＤＲ－ＴＢ有效，然而会引起血糖异常，于 ２００６年在美国被 停止使用［７］。
Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ｑｕｉｎｏｌｏｎｅｓａｒｅａｍｏｎｇｔｈｅｍｏｓｔｃｏｍｍｏｎｆｒａｍｅｗｏｒｋｓｐｒｅｓｅｎｔｉｎｔｈｅｂｉｏａｃｔｉｖｅｍｏｌｅｃｕｌｅｓ．Ｍｏｒｅｔｈａｎ１０，０００ｑｕｉｎｏｌｏｎｅ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓｈａｖｅｂｅｅｎｒｅｐｏｒｔｅｄｕｎｔｉｌｎｏｗ．Ｑｕｉｎｏｌｏｎｅｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓｈａｖｅｗｉｄｅｌｙｕｓｅｄｉｎａｎｔｉｂａｃｔｅｒｉａｌ，ａｎｔｉ－ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ，ａｎｔｉ－ ｍａｌａｒｉａｌ，ａｎｔｉｖｉｒｕｓａｎｄｓｏｏｎ．Ｑｕｉｎｏｌｏｎｅｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓａｔｔｒａｃｔｅｘｔｅｎｓｉｖｅｉｎｔｅｒｅｓｔｉｎｔｈｅｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆｍｅｄｉｃｉｎｅｓ．Ｔｈｉｓａｒｔｉｃｌｅｒｅｖｉｅｗｓ ｔｈｅｒｅｓｅａｒｃｈｐｒｏｇｒｅｓｓｏｆｑｕｉｎｏｌｏｎｅｓａｎｄｄｉｓｃｕｓｓｅｓｔｈｅｐｒｏｓｐｅｃｔ，ｗｈｉｃｈｐｒｏｖｉｄｅｓｔｈｅｒｅｆｅｒｅｎｃｅｆｏｒｔｈｅｆｕｒｔｈｅｒｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆ ｑｕｉｎｏｌｏｎｅｓ． Ｋｅｙｗｏｒｄｓ：ｑｕｉｎｏｌｏｎｅ；ａｎｔｉｂａｃｔｅｒｉａｌ；ａｎｔｉ－ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ；ａｎｔｉ－ｍａｌａｒｉａｌ；ｐｒｏｇｒｅｓｓ
１ 抗菌
喹诺酮类抗菌药一般为 ３－羧基 －４（１Ｈ）－喹诺酮的衍生 物，喹诺酮类抗菌药因其抗菌谱广，抗菌作用强，药物动力学性 能好和耐受性好，用于各 种 感 染 的 治 疗［４］。从 第 １代 萘 啶 酸 （Ｎａｌｉｄｉｘｉｃａｃｉｄ，图 ２）问世以来，喹诺酮类抗菌药经历了 ４代的 发展（图 ２）［２－３］。喹诺酮类药物曾由于具有较好的抗菌活性而 被大量应用，也曾因为严重的副作用，于 ２００２年被美国食品药 品监督管理局禁止使用［５］。此外，随着喹诺酮类药物的广泛应 用，其耐药性也在快速增长。目前几乎所有致病菌均已出现耐 药菌株，临床耐药 现 象 非 常 普 遍，成 为 了 此 类 抗 菌 药 面 临 的 主 要问题。
ＲｅｓｅａｒｃｈＰｒｏｇｒｅｓｓｏｆＱｕｉｎｏｌｏｎｅｓ
ＳｈｅｎｇＺｈａｏｊｕｎ，ＣｈｅｎＸｉａｏｌｅ，ＺｈａｎｇＹａｎ，ＧａｏＭｉｎ，ＬｉｕＺｅｘｕａｎ，ＸｉｅＦａｎｇｙｉｎｇ，ＬｉＹｕｌｉｎ， ＨｕａｎｇＣｈｉｇｕａｎｇ，ＪｉａｎＲｏｎｇｃｈａｏ，ＸｕＸｕｅｔａｏ
（ＳｃｈｏｏｌｏｆＣｈｅｍｉｃａｌａｎｄＥｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔａｌＥｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ，ＷｕｙｉＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｊｉａｎｇｍｅｎ ５２９０２０，Ｇｕａｎｇｄｏｎｇ）
目前，关于新型 喹 诺 酮 类 药 物 应 用 于 结 核 病 的 研 究 较 多， 一般着重于 两 个 方 面：一 是 对 现 有 喹 诺 酮 类 药 物 进 行 结 构 修 饰，得到新型喹诺酮类衍生物；另一方面是合成新型 ２－吡啶酮 类化合物。例如，Ｗ．ＤａｖｉｄＨｏｎｇ等 人 ［８］通 过 高 通 量 筛 选 以 及 结构修饰，制备了化合物 ＭＴＣ４２０，该化合物具有良好的抗 ＭＤＲ －ＴＢ活性，ＩＣ５０值可达到纳摩尔级别（ＭｔｂＩＣ５０ ＝ ５２５ｎＭ，Ｍｔｂ ＷａｙｎｅＩＣ５０ ＝７６ｎＭ，ａｎｄＭＤＲＭｔｂＩＣ５０ ＝１４０ｎＭ），且具有较好 的药代动力学和毒理学性质。